本發(fā)明涉及抗癌藥物niraparib的合成方法，屬于藥物合成
技術(shù)領(lǐng)域：
：。
背景技術(shù)：
：：niraparib化學(xué)名稱為2-[4-((3s)-3-哌啶基)苯基]-2h-吲唑-7-甲酰胺，是一種口服的聚adp核糖聚合酶(parp)抑制劑，抑制細(xì)胞對dna損傷的修復(fù),對于帶有brca基因突變的癌細(xì)胞來說，倘若parp活性進(jìn)一步受到抑制，這些細(xì)胞分裂時(shí)就會(huì)產(chǎn)生大量dna損傷，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。niraparib適用于brca1/2基因突變的癌癥，如卵巢癌和乳腺癌等，由美國生物技術(shù)公司tesaro研發(fā)?，F(xiàn)已完成一項(xiàng)名為nova的iii期臨床試驗(yàn)，niraparib展現(xiàn)了極為良好的療效。試驗(yàn)中，研究人員招募了500多名經(jīng)鉑類化療后卵巢癌出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，并根據(jù)生殖細(xì)胞是否帶有brca基因突變，將患者分為了兩組。在生殖細(xì)胞帶有brca突變的組里，經(jīng)過niraparib治療的患者無進(jìn)展生存期的中位數(shù)長達(dá)21個(gè)月，比對照組的5.5個(gè)月得到了顯著延長。目前，現(xiàn)有技術(shù)中對于niraparib的合成方法有關(guān)的專利文獻(xiàn)包括preparationofpharmaceuticallyacceptablesaltsof(3s)-3-[4-[7-(aminocarbonyl)-2h-indazol-2-yl]phenyl]piperidinesasinhibitorsofpoly(adp-ribose)polymerase(parp)，preparationofpiperidinylphenylindazolylcarboxamideforuseaspoly(adp-ribose)polymeraseinhibitors等，公開了一條藥物化學(xué)合成路線并對niraparib的發(fā)現(xiàn)過程進(jìn)行了詳細(xì)的論述。該合成路線以3-甲基-2-硝基苯甲酸為起始原料，通過與甲醇在酰氯的條件下酯化得到化合物a，a在過氧苯甲酰與nbs的ccl4溶液中加熱回流12小時(shí)，溴化得化合物b。b與乙腈及n-甲基嗎啉-n-氧化物水溶液氧化得到化合物c。化合物c與叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙醇溶液中攪拌回流得到化合物d?；衔飀與疊氮化鈉與dmf混合物反應(yīng)，環(huán)合形成中間體e..化合物e在甲醇溶液中通入nh360℃加熱?；弥虚g體f.化合物f在乙酸乙酯與二噁烷溶液中加入鹽酸，脫去boc基團(tuán)得到中間體g，經(jīng)chiralpakas-h正相手性色譜柱拆分得到目標(biāo)化合物s型構(gòu)象異構(gòu)體niraparib。該合成路線較長，使用chiralpakas-h正相手性色譜柱拆分得niraparib不易實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，且反應(yīng)中使用了疊氮化鈉等不穩(wěn)定且難后處理的原料，限制了工業(yè)化安全生產(chǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種制備抗癌藥物niraparib的新型合成方法，路線新穎，在合成過程中得到多個(gè)全新的中間體，且中間體的性質(zhì)穩(wěn)定，操作簡便，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。一種制備抗癌藥物niraparib的新型合成方法，合成路線如下：1)制備中間體1的合成方法，其結(jié)構(gòu)如下：合成步驟包括:起始原料以乙酸和乙醇做溶劑，由鐵粉選擇性還原2位硝基而對醛基無影響，生成中間體2，其特征在于鐵粉密度大，易沉淀，易分離除去，對環(huán)境污染小。2)中間體2的結(jié)構(gòu)如下：合成步驟包括：中間體1與濃鹽酸成鹽與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)生成中間體2。3)中間體3的結(jié)構(gòu)如下：合成步驟包括：中間體2由亞硫酸鈉還原后可得到中間體3，反應(yīng)溫度為-10℃—10℃。4)中間體4的結(jié)構(gòu)如下：合成步驟包括：中間體3以甲醇做溶劑，加熱回流3小時(shí)可以環(huán)化為吲唑環(huán)中間體4。5)中間體5的結(jié)構(gòu)如下：合成步驟包括：s型叔丁基-3-(4-溴基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，與中間體4在堿性條件下發(fā)生取代反應(yīng)，然后通過重結(jié)晶得到中間體5。6)中間體6的結(jié)構(gòu)如下：合成步驟包括：中間體5在甲醇鈉、甲酰胺的作用下，甲酯氨解后形成niraparib中間體6的酰胺結(jié)構(gòu)。7)niraparib化合物(i)的結(jié)構(gòu)如下：合成步驟包括：中間體6在dcm(二氯甲烷)中，室溫下與三氟乙酸反應(yīng)脫boc保護(hù)基得到niraparib化合物(i)。進(jìn)一步詳細(xì)步驟如下：1)制備中間體1的制備：將3-甲?；?2-硝基苯甲酸甲酯溶于無水乙醇中，然后加入鐵粉和乙酸，40℃的條件下加熱回流，將2位硝基還原為氨基，而3位醛基不受影響，另外fe粉價(jià)格低廉，密度大，易沉淀，易分離除去，對環(huán)境污染?。?)重氮化反應(yīng)可使用亞硝酸鉀、亞硝酸鈣、亞硝酸銀、亞硝酸鈉、亞硝酸鋇等亞硝酸鹽；亞硝基硫酸或亞硝酸乙酯、亞硝酸異戊酯、亞硝酸異丁酯、亞硝酸異丙酯、亞硝酸叔丁酯、亞硝酸正丁酯、亞硝酸正丙酯等亞硝酸酯等而進(jìn)行。優(yōu)選亞硝酸鈉，中間體1與濃鹽酸成鹽后與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)生成中間體2；3)將上一步生成的重氮鹽滴加到亞硫酸鈉溶液中還原為中間體3；4)中間體3在甲醇中加熱回流3h可以環(huán)合為中間體4；5)將s型叔丁基-3-(4-溴基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于10％的naoh溶液中然后與中間體4反應(yīng)，以甲醇做溶劑重結(jié)晶得到niraparib中間體5；6)中間體5在甲醇鈉、甲酰胺的作用下氨解后形成中間體6中的酰胺結(jié)構(gòu)；7)中間體6脫boc保護(hù)基得到niraparib化合物(i)；以dcm作溶劑，物質(zhì)的摩爾比為中間體：dcm：三氟醋酸＝1:5:1，室溫?cái)嚢杓s3小時(shí)反應(yīng)完全，蒸干即得到為niraparib化合物(i)。本發(fā)明的有益效果是：1)本發(fā)明采用的起始原料3-甲基-2硝基苯甲酸為有機(jī)藥物合成領(lǐng)域普遍采用的原料，價(jià)格便宜而且容易得到；2)本發(fā)明合成步驟簡單，操作條件易控制。3)本發(fā)明在各個(gè)中間環(huán)節(jié)中只采用比如：萃取、干燥、過濾、結(jié)晶和重結(jié)晶等操作方法，后處理簡單方便，比較容易實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。4)本發(fā)明路線新穎，在合成過程中所使用的溶劑和催化劑的性質(zhì)穩(wěn)定，易于與產(chǎn)物分離，操作簡便，效率高，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。5)本發(fā)明避免在最后一步進(jìn)行手性拆分，可以使產(chǎn)物損失減少。附圖說明圖1為niraparibhplc色譜圖。具體實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步敘述，但本發(fā)明不局限于以下實(shí)施例。實(shí)施例中間體1的合成在圓底燒瓶中加入11.2g(0.05mol)3-甲?；?2-硝基苯甲酸甲酯，無水乙醇17ml，攪拌使之溶解后加入鐵粉2g(35.7mmol)，乙酸17ml，蒸餾水8.5ml最后加入一滴濃鹽酸，40℃加熱回流15min(tlc監(jiān)測反應(yīng)完全)停止反應(yīng)，抽濾，用水10ml洗滌濾渣，收集濾液用chcl3分三次萃取(3x15ml)合并有機(jī)相,用nahco3(3x15ml)和蒸餾水(2x10ml)洗滌，靜置分離有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，濃縮得黃色油狀物。柱層析分離[v(乙酸乙酯)：v(石油醚)＝1:9]，濃縮后的黃色油狀物即niraparib中間體1為7.7g(0.043mol)收率為86％.1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.33(1h,s),7.98(1h,d,j＝7.5hz),7.83(1h,d,j＝7.5hz),7.05(1h,t),6.29(2h,s),3.90(3h,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):193.0,168.6,149.3,139.1,136.5,130.3,119.2,110.4,51.7；ms(esi)for(m+h)+:180.1.中間體2的合成將7.17g(0.04mol)niraparib中間體1與16.5ml濃鹽酸混合，降溫至10℃時(shí)，向反應(yīng)瓶中緩慢滴加4.2ml30％亞硝酸鈉溶液(0.04mol)。用淀粉碘化鉀試紙檢驗(yàn)過量的亞硝酸，確定反應(yīng)終點(diǎn)。攪拌3h進(jìn)行重氮化反應(yīng)，保溫靜置分層，下層為重氮鹽溶液，干燥后得到7.55gniraparib中間體2,收率為83.56％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.33(1h,s),8.35(1h,d,j＝7.2hz),8.12(1h,d,j＝7.2hz),7.66(1h,t),3.90(3h,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):188.4,164.6,136.3,134.4,132.2,130.5,129.2,123.5,51.7；ms(esi)for(m+h)+:227.0.中間體3的合成配制8.4ml30％亞硫酸鈉溶液(0.08mol)，向亞硫酸鈉水溶液中滴加上述重氮鹽溶液，同時(shí)用10％naoh溶液調(diào)節(jié)ph6-8.溫度需控制在30℃以下反應(yīng)50min,然后將溫度控制在100℃以下進(jìn)行減壓旋蒸脫水，得到磺酰胺鈉鹽濕粉，將磺酰胺鈉鹽濕粉在小于100℃下烘干，得磺酰胺鈉鹽干粉，將干粉溶于15ml乙酸乙酯中，降溫至10-15℃，向其中滴加數(shù)滴濃硫酸，吸收逸出的酸性氣體，加完后升溫至35℃左右保溫?cái)嚢?h,降溫至5-10℃，滴加10％的naoh溶液至ph達(dá)到10，反應(yīng)結(jié)束后靜置分液，將上層酯相低于50℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除乙酸乙酯，下層水相經(jīng)上層回收的乙酸乙酯多次萃取后進(jìn)入廢水處理池，萃取的酯相再與上層酯相合并；將酯相脫除乙酸乙酯后加水?dāng)嚢柩心?，抽濾，洗滌，所得濕粉烘干即得niraparib中間體3成品5.36g,收率80％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.33(1h,s),8.17(1h,d,j＝7.3hz),8.03(1h,d,j＝7.3hz),7.10(1h,t),5.0(1h,s),3.90(3h,s),3.12(2h,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):193.0,168.7,144.8,138.9,136.3,127.2,119.3,107.8,51.7；ms(esi)for(m+h)+:195.1.中間體4的合成將4.27g(22mmol)niraparib中間體3與30ml甲醇混合后充分溶解，60℃的條件下加熱回流3h可以得到3.17gniraparib中間體4,收率為82％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):13.7(1h,s),7.84-7.78(2h,m),7.56-7.55(2h,m),3.90(3h,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):167.3,133.5,132.3,128.5,125.4,51.7；ms(esi)for(m+h)+:177.1.中間體5的合成取10.2gs型叔丁基-3-(4-溴基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于60ml10％氫氧化鈉溶液，不斷攪拌下滴入3.17gniraparib中間體4中，攪拌30min，靜置結(jié)晶抽濾，40℃真空干燥4h,將干燥后的化合物用甲醇重結(jié)晶，得到7.56gniraparib中間體5.摩爾產(chǎn)率為79％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.51(1h,s),8.13(1h,d,j＝7.1hz),7.95(1h,d,j＝8.3hz),7.91(2h,d,j＝8.4hz),7.39(2h,d,j＝8.4hz),7.18(1h,t,j＝7.2hz),4.30-4.10(2h,m),4.00(3h,s),2.85-2.70(3h,m),2.11-2.03(1h,m),1.83-1.75(1h,m),1.73-1.53(2h,m),1.48(9h,s).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):167.3,153.4,145.3,136.8,128.4,126.7,125.1,124.1,120.8,112.0,80.0,57.0,51.3,49.0,40.3,30.5,28.1,22.8；ms(esi)for(m+h)+:436.2.中間體6的合成在0℃將7.4g(17mmol)niraparib中間體5溶于40ml無水dmf中，向此溶液中加入10ml(252mmol)甲酰胺，3.0g(56mmol)甲醇鈉，升溫至40℃反應(yīng)3.5h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，傾入200ml水中，攪拌1h，抽濾，干燥，得niraparib中間體6粗品6.22g(理論產(chǎn)量為4.97g)，收率為87％。室溫下將niraparib中間體6粗品5.0g加入到40ml二氧六環(huán)-水(體積比8∶1)的混合溶劑中，升溫至101℃，固體全溶后加入0.1g(質(zhì)量分?jǐn)?shù)2％)活性炭，繼續(xù)回流0.5h，趁熱抽濾，濾液冷卻至0℃，靜置2h(析出白色針狀晶體)，抽濾，干燥得niraparib中間體6。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.04(1h,br.s),8.51(1h,s),8.31(1h,d,j＝6.8hz),7.91(1h,d,j＝8.3hz),7.84(2h,d,j＝8.2hz),7.42(2h,d,j＝8.2hz),7.31-7.22(1h,m),5.95(1h,br,s),4.40-4.05(2h,m),2.90-2.70(3h,m),2.15-2.00(1h,m),1.85-1.75(1h,m),1.75-1.50(2h,m),1.48(9h,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):168.2,153.4,143.6,136.8,128.9,126.5,125.1,124.3,120.8,115.1,80.0,57.0,49.3,40.5,30.7,28.4,22.5；ms(esi)for(m+h)+:421.2niraparib化合物(i)的合成把4.0gniraparib中間體6(9.3mmol)加入到40ml二氯甲烷中充分溶解后，滴加10ml三氟乙酸溶液，攪拌24h后，加入20ml氫氧化鈉水溶液，靜置分層收集有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得2.46gniraparib，該步反應(yīng)摩爾收率為82.56％，反應(yīng)總收率為26.75％.經(jīng)hplc測定niraparib純度為97.51％(色譜圖如下圖1所示).1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.28(1h,s),8.57(1h,br,s),8.06(2h,d,j＝7.2hz),8.04(2h,d,j＝8.4hz),7.88(2h,br.s),7.49(2h,d,j＝8.4hz),7.27(1h,dd,j＝8.4,7.2hz),3.08-2.94(2h,m),2.77-2.67(1h,m),2.76-2.73(2h,m),1.75-1.47(4h,m).13c-nmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):168.2,143.4,136.7,128.8,126.4,125.1,123.9,120.9,115.2,52.2,48.8,43.5,30.8,25.1,ms(esi)for(m+h)+:321.2。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12