本發(fā)明屬于藥物合成
技術(shù)領(lǐng)域：
：，涉及一種制備parp抑制劑niraparib的合成方法。
背景技術(shù)：
：：niraparib是一種口服的聚adp核糖聚合酶(parp)抑制劑，能抑制細(xì)胞對dna損傷的修復(fù)，適用于brca1/2基因突變的癌癥，如卵巢癌和乳腺癌等，由美國生物技術(shù)公司tesaro研發(fā)。對于帶有brca基因突變的癌細(xì)胞來說，倘若parp活性進(jìn)一步受到抑制，這些細(xì)胞分裂時就會產(chǎn)生大量dna損傷，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。niraparib化學(xué)名稱為2-[4-((3s)-3-哌啶基)苯基]-2h-吲唑-7-甲酰胺，現(xiàn)已完成一項名為nova的iii期臨床試驗，niraparib展現(xiàn)了極為良好的療效。試驗中，研究人員招募了500多名經(jīng)鉑類化療后卵巢癌出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，并根據(jù)生殖細(xì)胞是否帶有brca基因突變，將患者分為了兩組。在生殖細(xì)胞帶有brca突變的組里，經(jīng)過niraparib治療的患者無進(jìn)展生存期的中位數(shù)長達(dá)21個月，比對照組的5.5個月得到了顯著延長。目前，現(xiàn)有技術(shù)中對于niraparib的合成方法有關(guān)的專利文獻(xiàn)包括preparationofpharmaceuticallyacceptablesaltsof(3s)-3-[4-[7-(aminocarbonyl)-2h-indazol-2-yl]phenyl]piperidinesasinhibitorsofpoly(adp-ribose)polymerase(parp)，preparationofpiperidinylphenylindazolylcarboxamideforuseaspoly(adp-ribose)polymeraseinhibitors等，其中公開了一條化學(xué)合成路線，如下，并對niraparib的發(fā)現(xiàn)過程進(jìn)行了詳細(xì)的論述。該合成路線以3-甲基-2-硝基苯甲酸為起始原料，通過與甲醇在酰氯的條件下酯化得到化合物a，a在過氧苯甲酰與nbs的ccl4溶液中加熱回流12小時，溴化得化合物b。b與乙腈及n-甲基嗎啉-n-氧化物水溶液氧化得到化合物c。化合物c與叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙醇溶液中攪拌回流得到化合物d。化合物d與疊氮化鈉與dmf混合物反應(yīng)，環(huán)合形成中間體e..化合物e在甲醇溶液中通入nh360℃加熱?；弥虚g體f.化合物f在乙酸乙酯與二噁烷溶液中加入鹽酸，脫去boc基團(tuán)得到中間體g，經(jīng)chiralpakas-h正相手性色譜柱拆分得到目標(biāo)化合物s型構(gòu)象異構(gòu)體niraparib。該合成路線較長，使用chiralpakas-h正相手性色譜柱拆分得niraparib不易實現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，且反應(yīng)中使用了疊氮化鈉等不穩(wěn)定且難后處理的原料，限制了工業(yè)化安全生產(chǎn)。技術(shù)實現(xiàn)要素：為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提高一種制備parp抑制劑niraparib的合成方法,路線新穎，在合成過程中得到多個全新的中間體，且中間體的性質(zhì)穩(wěn)定，操作簡便，易于實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的實現(xiàn)過程如下：一種制備parp抑制劑niraparib的合成方法，合成路線如下：其中化合物(i)為parp抑制劑niraparib。以下具體描述合成步驟：第一步：將鄰氨基苯甲酸甲酯與硫酸溶液混合，再緩慢滴加亞硝酸鈉，反應(yīng)溫度-10℃至10℃，生成的棕紅色重氮鹽后與叔丁基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯在10％氫氧化鈉溶液環(huán)境中進(jìn)行偶合反應(yīng)得中間體(ii),中間體(ii)結(jié)構(gòu)為第二步:中間體(ii)在十羰基二錸[re2(co)10]和醋酸鈉[naoac]的催化下，催化中間體(ii)的偶氮苯結(jié)構(gòu)環(huán)合，在甲醇的溶劑體系中環(huán)合形成吲唑環(huán)，得到中間體(iii)，實現(xiàn)一步構(gòu)筑中間體(iii)中的吲唑結(jié)構(gòu)，中間體(iii)的結(jié)構(gòu)為第三步：在0℃將中間體(iii)在溶于無水dmf中后加入甲醇鈉、甲酰胺，升溫至40℃反應(yīng)3.5h，甲酯氨解后形成中間體(iv)中的酰胺結(jié)構(gòu)，得到粗品中間體(iv)，再在室溫下將粗品中間體(iv)加入到二氧六環(huán)-水(體積比8：1)的混合溶劑中，升溫至101℃，固體全溶后加入活性炭，回流，趁熱抽濾，濾液，靜置，抽濾，干燥，得中間體(iv)，中間體(iv)的結(jié)構(gòu)為：第四步:中間體(iv)在二氯甲烷中，與三氟乙酸反應(yīng)脫boc保護(hù)基，以二氯甲烷作溶劑，物質(zhì)的摩爾比為中間體(iv)：二氯甲烷：三氟醋酸＝1:5:1，室溫攪拌約3小時反應(yīng)完全，蒸干即得到消旋中間體(v)，中間體(v)的結(jié)構(gòu)為第五步：將消旋中間體(v)溶于有機溶劑中回流溶解，加入l-(+)-酒石酸，降溫析晶，分離固體結(jié)晶，得到niraparib.l-(+)-酒石酸鹽,將其溶解于水中，加氫氧化鈉溶液堿化，然后再加入乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥即得化合物(i)parp抑制劑niraparib，其結(jié)構(gòu)式為所述的有機溶劑與消旋中間體(v)的質(zhì)量比為10～20:1；所述的l-(+)-酒石酸與niraparib中間體4的質(zhì)量比為0.5～5:1，優(yōu)選3～4:1。所述的第五步中消旋中間體(v)化學(xué)拆分過程中使用的有機溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或幾種任意比例混合物，優(yōu)選乙醇、乙酸乙酯，析晶溫度為-10～0℃。所述的第四步中脫boc保護(hù)反應(yīng)制備消旋中間體(v)所用的溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯、乙腈中的一種或幾種任意比例混合物混合物，優(yōu)選二氯甲烷，脫boc所使用溫度為室溫。所述的第一步中由鄰氨基苯甲酸甲酯的制備重氮鹽可使用亞硝酸鉀、亞硝酸鈣、亞硝酸銀、亞硝酸鈉、亞硝酸鋇、亞硝酸乙酯、亞硝酸異戊酯、亞硝酸異丁酯、亞硝酸異丙酯、亞硝酸叔丁酯、亞硝酸正丁酯、亞硝酸正丙酯做為重氮化反應(yīng)的試劑進(jìn)行，優(yōu)選亞硝酸鈉。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有的優(yōu)點是：1)本發(fā)明采用的起始原料鄰氨基苯甲酸甲酯為有機藥物合成領(lǐng)域普遍采用的原料，價格便宜而且容易得到；2)本發(fā)明合成路線短，步驟簡單。3)本發(fā)明在各個中間環(huán)節(jié)中只采用比如：萃取、干燥、過濾、結(jié)晶和重結(jié)晶等操作方法，后處理簡單方便，比較容易實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)；4)本發(fā)明路線新穎，在合成過程中得到多個全新的中間體，且中間體的性質(zhì)穩(wěn)定，操作簡便，易于實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。附圖說明圖1為本發(fā)明的最終物niraparib的hplc色譜圖。具體實施方式以下結(jié)合實施例對本發(fā)明進(jìn)一步敘述，但本發(fā)明不局限于以下實施例。實施例中間體(ii)的合成，中間體(ii)的合成分為兩步進(jìn)行，第一步重氮鹽的制備：將52ml(0.4mol)鄰氨基苯甲酸甲酯與170ml20％硫酸(0.62mol)混合，降溫至10℃時，向反應(yīng)瓶中緩慢滴加42ml30％亞硝酸鈉(0.4mol)溶液。用淀粉碘化鉀試紙檢驗過量的亞硝酸，確定反應(yīng)終點。生成的棕紅色重氮鹽進(jìn)行第二步與叔丁基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯的偶合反應(yīng)：取100g(0.4mol)叔丁基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于500ml10％氫氧化鈉溶液，不斷攪拌下滴入上述重氮鹽中，攪拌5h，靜置結(jié)晶，抽濾，并在乙醇中重結(jié)晶得127g的中間體(ii)，收率：78％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)(ppm)δ:8.52(2h,d,j＝7.6hz),8.25-8.11(3h,m),7.86(1h,t),7.51(2h,d,j＝7.6hz),3.91(3h,s),3.75-3.49(2h,m),3.38-3.32(2h,m),2.77-2.67(1h,m),1.92-1.68(2h,m),1.58-1.43(2h,m),1.38(9h,s)；13c-nmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):164.6,153.5,150.0,141.1,133.5,128.6,127.5,126.9,123.0,117.0,80.1,56.9,51.3,49.2,40.3,30.8,28.2,22.9；ms(esi)for(m+h)+:424.2.中間體(iii)的合成，取82g(0.2mol)niraparib中間體1與68ml(0.64mol)甲苯及16ml(0.4mol)甲醇混合，攪拌溶解，加入6.5g十羰基二錸([re2(co)10]10mmol)和5.4g醋酸鈉(0.04mol)作為催化劑,150℃下加熱回流72小時，趁熱過濾，靜止析晶，40℃真空干燥4h,得到51.2g中間體(iii)，產(chǎn)率為61％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)(ppm)δ:8.51(1h,s),8.13(1h,d,j＝7.1hz),7.95(1h,d,j＝8.3hz),7.91(2h,d,j＝8.4hz),7.39(2h,d,j＝8.4hz),7.18(1h,t,j＝7.2hz),4.30-4.10(2h,m),4.00(3h,s),2.85-2.70(3h,m),2.11-2.03(1h,m),1.83-1.75(1h,m),1.73-1.53(2h,moverlappedtoh2osignal),1.48(9h,s).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):167.3,153.4,145.3,136.8,128.4,126.7,125.1,124.1,120.8,112.0,80.0,57.0,51.3,49.0,40.3,30.5,28.1,22.8；ms(esi)for(m+h)+:436.2.中間體(iv)的合成，在0℃將17.2g(41mmol)中間體(iii)溶于100ml無水dmf中，向此溶液中加入13ml(328mmol)甲酰胺、3.3g(62mmol)甲醇鈉，升溫至40℃反應(yīng)3.5h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，傾入400ml水中，攪拌1h，抽濾，干燥，得中間體(iv)粗品17.23g(理論產(chǎn)量為13.78g)，收率為87％。室溫下將化合物3粗品10.0g加入到80ml二氧六環(huán)-水(體積比8∶1)的混合溶劑中，升溫至101℃，固體全溶后加入0.2g(質(zhì)量分?jǐn)?shù)2％)活性炭，繼續(xù)回流0.5h，趁熱抽濾，濾液冷卻至0℃，靜置2h(析出白色針狀晶體)，抽濾，干燥，得中間體(iv)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)(ppm)δ:9.04(1h,br.s),8.51(1h,s),8.31(1h,d,j＝6.8hz),7.91(1h,d,j＝8.3hz),7.84(2h,d,j＝8.2hz),7.42(2h,d,j＝8.2hz),7.31-7.22(1h,m),5.95(1h,br,s),4.40-4.05(2h,m),2.90-2.70(3h,m),2.15-2.00(1h,m),1.85-1.75(1h,m),1.75-1.50(2h,moverlappedtoh2osignal),1.48(9h,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):168.2,153.4,143.6,136.8,128.9,126.5,125.1,124.3,120.8,115.1,80.0,57.0,49.3,40.5,30.7,28.4,22.5；ms(esi)for(m+h)+:421.2中間體(v)的合成，把18g中間體(iv)(42mmol)加入到180ml二氯甲烷中，充分混合后，逐次滴加50ml三氟乙酸溶液，攪拌24h后，加入80ml氫氧化鈉水溶液,靜置分層，收集有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得11.2g中間體(v)，摩爾收率為83.33％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)(ppm)δ9.28(1h,s),8.57(1h,br,s),8.06(2h,d,j＝7.2hz),8.04(2h,d,j＝8.4hz),7.88(2h,br.s),7.49(2h,d,j＝8.4hz),7.27(1h,dd,j＝8.4,7.2hz),3.08-2.94(2h,m),2.77-2.67(1h,m),2.76-2.73(2h,m),1.75-1.47(4h,m).13c-nmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):168.2,143.4,136.7,128.8,126.4,125.1,123.9,120.9,115.2,52.2,48.8,43.5,30.8,25.1,ms(esi)for(m+h)+:321.2.化合物(i)niraparib合成，將100g中間體(v)加入到1000ml無水乙醇中，加入50gl-(+)-酒石酸加熱至回流反應(yīng)0.5h，然后將體系降溫至-10～0℃析晶，過濾得到固體；將固體用200ml乙醇重結(jié)晶精制，得到niraparib的l-(+)-酒石酸鹽66.89g，摩爾收率45.5％。將niraparib的l-(+)-酒石酸鹽4.5g加至22.5ml純水中，然后常溫水浴條件下加入氫氧化鈉溶液1.3g，充分混合后加入乙酸乙酯45.0ml，室溫攪拌3h至澄清。靜置分層，水相再用45.0ml乙酸乙酯萃取，合并有機相；依次用15ml水和飽和氯化鈉溶液15ml洗滌，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至稀晶，將晶體干燥后得化合物(i)niraparib2.88g，該步反應(yīng)的收率94.2％，反應(yīng)總收率為14.78％，經(jīng)hplc測定化合物(i)niraparib純度為99.85％(色譜圖如下圖1所示)，使用大賽璐公司的ad-3150mm×2.1mm手性柱測得ee值為99.7％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)(ppm)δ9.28(1h,s),8.57(1h,br,s),8.06(2h,d,j＝7.2hz),8.04(2h,d,j＝8.4hz),7.88(2h,br.s),7.49(2h,d,j＝8.4hz),7.27(1h,dd,j＝8.4,7.2hz),3.08-2.94(2h,m),2.77-2.67(1h,m),2.76-2.73(2h,m),1.75-1.47(4h,m).13c-nmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):168.2,143.4,136.7,128.8,126.4,125.1,123.9,120.9,115.2,52.2,48.8,43.5,30.8,25.1,ms(esi)for(m+h)+:321.2.當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12