Bace抑制劑的合成的制作方法
【專利說明】BACE抑制劑的合成 發(fā)明領(lǐng)域
[0001 ] 本發(fā)明提供了制造BACE抑制劑的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] WO2011/0699341，W020110700292描述 了某些BACE抑制劑。W0 2004/071440 3 涉及用于治療與P38激酶相關(guān)的病癥的噻唑基系化合物，并且它描述了芳基鹵化物的鈀 催化的酯化。US2009/2097554涉及用于治療與BACE相關(guān)的病癥的稠合氨基氫化噻嗪 (aminohydrothiazine)，并且它描述了芳基酯到相應(yīng)的酸的水解。Colquhoun等人5描述 了芳基鹵化物直接在水的存在下到相應(yīng)的羧酸的羰基化。這一反應(yīng)類型通常在無水介質(zhì) 中進(jìn)行（Pri-Bar等6)，或者在作為溶劑的復(fù)合離子液體（complexionicliquid)中進(jìn)行 (Mizushima等 7) 〇
[0004] 發(fā)明詳沐
[0005] 本發(fā)明提供了制造BACE抑制劑以及中間體的方法。
[0006] 本發(fā)明涉及式II的化合物在水的存在下的一步羰基化，以提供式I的化合物，
[0007]
[0008] 出人意料地發(fā)現(xiàn)，式II的化合物在水的存在下到式I的化合物以高的化學(xué)選擇性 進(jìn)行的直接轉(zhuǎn)化（一步反應(yīng)）可以在溫和條件下并且在小量催化劑的存在下進(jìn)行。
[0009] 定義
[0010] 不管被討論的術(shù)語單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合地出現(xiàn)，下列對(duì)本說明書中使用的一般 術(shù)語的定義均適用。
[0011] 術(shù)語"室溫"是指18-30°c，尤其是20-25°C，更特別地是指20°C。
[0012] 術(shù)語"C16-烷基"，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合，表示烴基，所述烴基可以是直鏈的或支 鏈的，帶有單個(gè)或多個(gè)分支，其中所述烷基通常包含1至6個(gè)碳原子，例如，甲基（Me)、乙基 (Et)、丙基、異丙基（i-丙基）、正丁基、i-丁基（異丁基）、2_ 丁基（仲丁基）、t-丁基（叔 丁基）、異戊基、2_乙基-丙基、1，2_二甲基-丙基等。特別的6-烷基"基團(tuán)是 3-燒 基"。具體的基團(tuán)是甲基和乙基。最具體的是甲基。
[0013] 術(shù)語"鹵素6_烷基"，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合，是指如本文定義的Q6-烷基，其 被一個(gè)或多個(gè)鹵素，特別是1-5個(gè)鹵素，更特別是1-3個(gè)鹵素取代。特別的鹵素是氟。特別 的"鹵素-G6-烷基"是氣6-烷基并且特別的"鹵素3-烷基"是氣 3-烷基。實(shí) 例是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。具體的基團(tuán)是-chf2。
[0014] 可以互換使用的術(shù)語"鹵代"、"鹵素"和"鹵化物"是指取代基氟、氯、溴或碘。具 體的"鹵素"是氟。
[0015] 術(shù)語"氰基"是指-CN。
[0016] 術(shù)語"C16_烷氧基"，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，表示可以是直鏈的或具有單個(gè)或 多個(gè)分支的支鏈的-〇_C16-烷基，其中烷基通常包含1至6個(gè)碳原子，例如，甲氧基（OMe、 MeO)、乙氧基（OEt)、丙氧基、異丙氧基（i-丙氧基）、正丁氧基、異丁氧基（i-丁氧基）、2_ 丁 氧基（仲丁氧基）、叔丁氧基（t_ 丁氧基）、異戊氧基（i_戊氧基）等。特別的"C16-烷氧 基"是具有1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)。具體的基團(tuán)是甲氧基。
[0017] 術(shù)語"鹵素6-烷氧基"，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合，是指本文所定義的Q6-烷氧 基，其被一個(gè)或多個(gè)鹵素，尤其是氟取代。特別的"鹵素-Ci6-烷氧基"基團(tuán)是氟-Ci6-烷氧 基。具體的"鹵素-c16-烷氧基"基團(tuán)是三氟甲氧基。
[0018] 術(shù)語"如本文所定義的"和"如本文所描述的"當(dāng)涉及變量時(shí)通過引用結(jié)合變量的 最寬泛定義以及如果有的話，特別的、更特別的和最特別的定義。
[0019] 術(shù)語"化學(xué)選擇性"定性地意指想要的反應(yīng)超過一系列其他可能反應(yīng)的優(yōu)先結(jié)果。
[0020] 術(shù)語"芳族的"是指如文獻(xiàn)中所定義的芳香性的傳統(tǒng)概念，尤其是在 IUPAC-CompendiumofChemicalTerminology8中所定義的芳香性的傳統(tǒng)概念。
[0021] 只要在化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在手性碳，意指的是與該手性碳有關(guān)的全部立體異構(gòu)體都由 該結(jié)構(gòu)所包括，作為純立體異構(gòu)體以及它們的混合物。
[0022] 如本文所使用的"溶液"意指包括這樣的液體：其中試劑或反應(yīng)物以溶解的形式 (作為溶質(zhì)）存在于溶劑中，或者以微粒、未溶解的形式存在，或者兩者兼有。因此，在"溶 液"中，預(yù)期的是溶質(zhì)可以不完全溶解在其中，并且固體溶質(zhì)可以以分散體或漿液的形式存 在。因此，特別的試劑或反應(yīng)物的"溶液"意指包括這些試劑或反應(yīng)物的漿液和分散體，以 及溶液。在本文中，"溶液"和"漿液"可以互換使用。
[0023] 如本文所使用的"溶劑"意指包括完全溶解暴露至該溶劑的試劑或反應(yīng)物的液體， 以及僅僅部分地溶解試劑或反應(yīng)物的液體，或其充當(dāng)試劑或反應(yīng)物的分散劑。因此，當(dāng)在 "溶劑"中進(jìn)行特定的反應(yīng)時(shí)，預(yù)期的是，存在的試劑或反應(yīng)物中的一些或全部可以不處于 溶解了的形式。
[0024] 術(shù)語"藥用鹽"指的是并非在生物上或其他方面不適宜的鹽。藥用鹽包括酸加成 鹽和堿加成鹽兩者。術(shù)語"藥用酸加成鹽"指的是與下列各項(xiàng)形成的那些藥用鹽：無機(jī)酸， 如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，和選自脂族類、環(huán)脂族類、芳族類、芳代脂肪族類、 雜環(huán)類、羧酸類和磺酸類有機(jī)酸的有機(jī)酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮 酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸（maloneicacid)、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天氡 氨酸、抗壞血酸、谷氨酸、氨茴酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、撲酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì) 甲苯磺酸和水楊酸。術(shù)語"藥用堿加成鹽"指的是與有機(jī)堿或無機(jī)堿形成的那些藥用鹽。 可用的無機(jī)堿的實(shí)例包括鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳和鋁鹽。源自藥用的有機(jī)無毒堿 的鹽包括下列各項(xiàng)的鹽：伯、仲和叔胺、包括天然產(chǎn)生的取代胺在內(nèi)的取代胺、環(huán)狀胺以及 堿性離子交換樹脂，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙 醇、三甲胺（trimethamine)、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明 (hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙 基哌啶和聚胺樹脂。
[0025] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及式II的化合物在水的存在下的一步羰基化，以 提供式I的化合物，
[0026]
[0027] 其中
[0028] hal是C1 或Br;
[0029] X是-C-R2或N;
[0030] R1選自由以下各項(xiàng)組成的組
[0031] i)鹵代 _C16烷基，
[0032] ii)C16 烷基，
[0033] iii)鹵代6烷氧基，
[0034] iv)C16 烷氧基，和
[0035] v)氰基，
[0036] R2選自由以下各項(xiàng)組成的組
[0037] i)C16 烷基，和
[0038] ii)氫。
[0039] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及如本文所述的羰基化，其中R1是氰基。
[0040] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及如本文所述的羰基化，其中R1是Ci6烷氧基。
[0041] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及如本文所述的羰基化，其中R1是甲氧基。
[0042] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及如本文所述的羰基化，其中X是-C-R2。
[0043] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及如本文所述的羰基化，其中R2是氫。
[0044] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及如本文所述的羰基化，其中R2是Ci6烷基。
[0045] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及如本文所述的羰基化，其中R2是甲基。
[0046] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及如本文所述的羰基化，其中X是N。
[0047] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及如本文所述的羰基化，其中hal是C1。
[0048] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及如本文所述的羰基化，其中hal是Br。
[0049] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及如本文所述的羰基化，其中hal是Cl;X是-CH且 R1是氰基。
[0050] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及如本文所述的羰基化，其中hal是Br;X是-C_CH3 且R1是氰基。
[0051] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及如本文所述的羰基化，其中hal是Br;X是N且R1 是甲氧基。
[0052] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及如本文所述的羰基化，使用鈀催化劑。
[0053] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及如本文所述的羰基化，使用PdCl2(dppp)作為催 化劑。
[0054] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及如本文所述的羰基化，在1 <pe(]< 200巴的C0 壓力（pj下進(jìn)行。
[0055] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及如本文所述的羰基化，在15 <pe(]< 100巴的C0 壓力（pj下進(jìn)行。
[0056] 本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案涉及如本文所述的羰基化，在15 <