制備磺酰氯化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及吡咯化合物的制備方法中所使用的磺酰氯化合物的制備方法，所述吡 咯化合物用作藥物，尤其用作酸分泌的抑制劑，等等。
[0002] (發(fā)明背景）
[0003] 在1位帶有取代的磺?；倪量┗衔铮ㄔ谙挛闹?，稱為磺酰基吡咯化合物）用 作酸分泌的抑制劑（質(zhì)子栗抑制劑），以及腫瘤疾病和自身免疫疾病的治療藥物（專利文獻(xiàn) 1 _3) 〇
[0004] 例如，作為具有酸分泌抑制活性的化合物，專利文獻(xiàn)1描述了下式所代表的化合 物，
[0005]
[0006] 其中，r1是任選與苯環(huán)或雜環(huán)稠合的單環(huán)含氮雜環(huán)基，并且任選具有取代基；
[0007] r2是任選取代的C 6 14芳基、任選取代的噻吩基或任選取代的吡啶基；
[0008] r3和r 4各自獨(dú)立地是氫原子，或r 3和r 4中的一個(gè)是氫原子，另一個(gè)是任選取代的 低級(jí)烷基、酰基、鹵素原子、氰基或硝基；
[0009] r5是烷基，或其鹽。
[0010] 作為磺酰基吡咯化合物的制備方法，專利文獻(xiàn)2描述了使用吡咯-3-甲酸酯的下 列方法：
[0011]
[0012] 其中，每個(gè)符號(hào)如專利文獻(xiàn)2所述。
[0013] 專利文獻(xiàn)3描述了磺酰基吡咯化合物的下列制備方法：
[0015] 其中，每個(gè)符號(hào)如專利文獻(xiàn)3所述。
[0016] 作為磺酰氯化合物的制備方法，專利文獻(xiàn)4和5描述了下列方法：在三氯氧磷或甲 苯的溶劑中，吡啶-3-磺酸與五氯化磷反應(yīng)，得到吡啶-3-磺酰氯。專利文獻(xiàn)6描述了下列 方法：不使用溶劑，吡啶-3-磺酸與五氯化磷反應(yīng)，得到吡啶-3-磺酰氯。
[0017][文獻(xiàn)列表]
[0018][專利文獻(xiàn)]
[0019]專利文獻(xiàn)1 : W〇2〇〇6/〇36〇24
[0020] 專利文獻(xiàn) 2 : W02007/026916
[0021] 專利文獻(xiàn) 3 : W02004/103968
[0022] 專利文獻(xiàn) 4 : W02008/003703
[0023] 專利文獻(xiàn) 5 : W095/04531
[0024] 專利文獻(xiàn) 6 : US-B-2003/0069299
[0025] 本發(fā)明概述
[0026]目的是，提供更有效地制備磺酰氯化合物的方法，所述磺酰氯化合物在用作藥物 的磺?；量┗衔锏闹苽浞椒ㄖ惺褂?。
[0027] 本發(fā)明人對(duì)用作酸分泌抑制劑的磺酰基吡咯化合物的制備方法進(jìn)行了深入的研 究，尤其是式（VI)所代表的化合物
[0028]
[0029] 其中，R1是任選取代的吡啶-3-基，R2是任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，R 3 和R4各自獨(dú)立地是氫原子、任選取代的烷基、?；⑷芜x取代的羥基、任選取代的氨基或鹵 素原子，R 5是烷基，或其鹽。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了吡啶-3-磺酰氯化合物的新的制備方法，其特征在 于：在吡啶-3-磺酸化合物與五氯化磷反應(yīng)得到吡啶-3-磺酰氯化合物的反應(yīng)中，所述反應(yīng) 在氯苯或三氟甲苯的溶劑中進(jìn)行，由此完成本發(fā)明。
[0030] 也就是說，本發(fā)明涉及下列發(fā)明。
[0031] [1]吡啶-3-磺酰氯化合物的制備方法，所述制備方法包括：在氯苯或三氟甲苯 (trifluoromethylbenzene)的溶劑中，將吡啶-3-磺酸化合物與五氯化磷反應(yīng)，得到P比 啶-3-磺酰氯化合物；
[0032] [2]式（IV)所代表的化合物或其鹽的制備方法
[0033]
[0034] 其中，R1是任選取代的吡啶-3-基，R2是任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，R 3 和R4各自獨(dú)立地是氫原子、任選取代的烷基、?；⑷芜x取代的羥基、任選取代的氨基或鹵 素原子，
[0035] 所述方法包括：不進(jìn)行分離，將按照上述[1]的制備方法獲得的下式（II)所代表 的吡啶-3-磺酰氯化合物
[0036] R-SO^KII)
[0037] 其中，R1如上所述，
[0038] 與式（III)所代丟的仆,會(huì)物成苴赴講軒6 W
[0039]
[0040] 其中，每個(gè)符號(hào)如上所述；
[0041] [3]式（VI)所代表的化合物或其鹽的制備方法
[0042]
[0043] 其中，R1是任選取代的吡啶-3-基，R 2是任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，R3 和R4各自獨(dú)立地是氫原子、任選取代的烷基、?；?、任選取代的羥基、任選取代的氨基或鹵 素原子，R 5是烷基，
[0044] 所述方法包括：不進(jìn)行分離，將上述[1]的制備方法獲得的下式（II)所代表的吡 啶-3-磺酰氯化合物
[0045] R-SO^KII)
[0046] 其中，R1如上所述，
[0047] 與式（III)所代表的化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)
[0048]
[0049] 其中，每個(gè)符號(hào)如上所述，得到式（IV)所代表的化合物或其鹽，
[0050]
[0051] 其中，每個(gè)符號(hào)如上所述，
[0052] 將該化合物與式（V)所代表的化合物或其鹽在還原劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)
[0053] R5-NH2 (V)
[0054] 其中，R5如上所述；
[0055] [4]上述[2]或[3]的制備方法，其中，R1是未取代的吡啶-3-基；
[0056] [5]上述[2]_[4]的任一項(xiàng)的制備方法，其中，R2是任選取代的苯基；
[0057] [6]上述[2]的制備方法，其中
[0058] R1是未取代的吡啶-3-基，
[0059] R2是2-氟苯基，
[0060] R3和R4各自是氫原子；
[0061] [7]上述[3]的制備方法，其中
[0062] R1是未取代的吡啶-3-基，
[0063]R2是2-氟苯基，
[0064] R3和R4各自是氫原子，
[0065] R5是甲基。
[0066] 本發(fā)明的效果
[0067] 按照本發(fā)明的方法，由于吡啶-3-磺酸化合物與五氯化磷反應(yīng)得到吡啶-3-磺酰 氯化合物的反應(yīng)是在氯苯或三氟甲苯的溶劑中進(jìn)行的，所以與上述常規(guī)方法相比，可以避 免處理（中和與蒸餾操作）三氯氧磷的廢物，這涉及到安全性。另外，可以容易地控制該反 應(yīng)，并且可以抑制反應(yīng)失控。由此，可以方便和安全地獲得吡啶-3-磺酰氯化合物。當(dāng)甲苯 用作上述反應(yīng)的溶劑時(shí)，可以形成副產(chǎn)物。在本發(fā)明的方法中，由于氯苯或三氟甲苯用作 溶劑，不會(huì)形成這種副產(chǎn)物，可以獲得高產(chǎn)率、高純度地獲得吡啶-3-磺酰氯化合物。由于 分配和洗滌反應(yīng)混合物，所以，不用經(jīng)過分離，吡啶-3-磺酰氯化合物就可以直接用于下一 步，并且可以有效和方便地制備磺?；量┗衔铩４送?，由于從吡啶-3-磺酸化合物制備 的吡啶-3-磺酰氯化合物不用分離就可使用，所以，可以低成本地制備磺?；量┗衔?。
[0068]本發(fā)明涉及吡啶-3-磺酰氯化合物的制備方法，所述制備方法包括：在氯苯或三 氟甲苯的溶劑中，吡啶-3-磺酸化合物與五氯化磷反應(yīng)，得到吡啶-3-磺酰氯化合物。
[0069]作為本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，使用本發(fā)明的制備方法所獲得的吡啶-3-磺酰氯 化合物（不用分離），可以有效地制備用作酸分泌抑制劑的磺酰基吡咯化合物，或其鹽以及 其中間體，尤其是式（VI)所代表的化合物，
[0070]
[0071] 其中，R1是任選mtfw疋整，k定整現(xiàn)1士選取代的雜環(huán)基， R3和R4各自獨(dú)立地是氫原子、任選取代的烷基、?；?、任選取代的羥基、任選取代的氨基或 鹵素原子，R 5是烷基（在下文中，有時(shí)稱為化合物（VI))?；衔铮╒I)和其鹽顯示了非常 強(qiáng)的質(zhì)子栗抑制作用。由于化合物（VI)和其鹽可逆地并且以K +拮抗劑的抑制方式來抑制 質(zhì)子栗（H+/K+-ATP酶）活性，結(jié)果，它們抑制酸分泌，有時(shí)將它們稱為鉀競爭性的酸阻斷劑 (P-CAB)或酸栗拮抗劑（APA)。從給藥開始，化合物（VI)和其鹽能夠使作用快速表達(dá)，并且 顯示出最大效果。此外，它們的特征在于：對(duì)代謝多態(tài)性的影響更小、細(xì)胞毒性低、細(xì)胞色素 P450 (CYP)抑制活性和hERG抑制活性弱、作用的持續(xù)時(shí)間長。因此，按照本發(fā)明的制備方法 獲得的化合物（VI)和其鹽臨床上用作預(yù)防或治療下列疾病的藥物：消化性潰瘍（例如，胃 潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合處潰瘍、由非留體消炎劑所引起的潰瘍、由于手術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng) 所造成的潰瘍，等等）、卓-艾氏綜合征、胃炎、糜爛性食管炎、反流性食管炎、癥狀性胃食管 反流病（癥狀性GERD)、Barrett's食道、機(jī)能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤或胃酸過多 癥；還用作復(fù)發(fā)性消化性潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍、出血性胃炎、由于侵入性應(yīng)激反應(yīng)所引起 的上胃腸道出血或由非留體消炎藥所引起的潰瘍的抑制劑，等等。由于化合物（VI)和其鹽 顯示了低毒性、優(yōu)良的水溶性、體內(nèi)動(dòng)力學(xué)和效果表達(dá)，所以，它們還用作藥物。由于化合物 (VI)和其鹽即使在酸性條件下也是穩(wěn)定的，所以，可以以正常片劑等等形式口服給予它們， 不用配制為腸包衣制劑。因此，可以使制劑（例如，片劑，等等）規(guī)?？s小，更易于吞咽能力 弱的患者攝入，尤其是老年人和孕婦。此外，由于它們沒有腸包衣制劑的持續(xù)釋放效果，所 以，快速表達(dá)胃酸分泌的抑制作用，并且快速改善癥狀，例如，疼痛，等等。
[0072](本發(fā)明的詳細(xì)說明）
[0073] 下面詳細(xì)描述化學(xué)式中的每個(gè)符號(hào)的定義。
[0074]R1的"任選取代的吡啶-3-基"的"吡啶-3-基"可以被1至5個(gè)（優(yōu)選1至3個(gè)） 選自下列的取代基取代：（1)鹵素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，等等），（2) 硝基，（3)氰基，（4)羥基，（5)任選具有1至3個(gè)鹵素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、 鵬原子）的G6烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁 氧基、戊氧基、己氧基、氣甲氧基，等等），（6)C6 14芳氧基（例如，苯氧基、奈氧基，等等），（7) G16芳烷氧基（例如，節(jié)氧基、苯乙基氧基、^?苯基甲氧基、1_奈基甲氧基、2-奈基甲氧基、 2,2- 二苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基，等等），（8)疏基，（9) 任選具有1至3個(gè)鹵素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）的C16烷硫基（例如， 甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4, 4, 4-三氟丁硫基、 戊硫基、己硫基，等等），（10)C6 14芳硫基（例如，苯硫基、奈硫基，等等），（11)C716芳烷基硫 基（例如，苯甲硫基、苯乙硫基、^苯基甲硫基、1_奈基甲硫基、2-奈基甲硫基、2, 2- 二苯基 乙硫基、3_苯基丙硫基、4_苯基丁硫基、5_苯基戊硫基，等等），（12)氣基，（13)單Q6烷基 氨基（例如，甲基氨基、乙氨基，等等），（14)單C6 14芳氨基（例如，苯基氨基、1-萘基氨基、 2-萘基氨基，等等），（15)單C7 16芳烷基氨基（例如，芐基氨基，等等），（16)二-Ci6烷基 氨基（例如，二甲基氨基、二乙基氨基，等等），（17)二-C614芳氨基（例如，二苯基氨基，等 等），（18)二-C716芳烷基氨基（例如，二芐基，等等），（19)甲?；?0)C16烷基-羰基 (例如，乙酰基、丙?；?，等等），（21)C6 14芳基-羰基（例如，苯甲酰基、1-萘酰、2-萘酰，等 等），（22)駿基，（23)Q6烷氧基-幾基（例如，甲氧幾基、乙氧幾基、丙氧幾基、叔丁氧幾基， 等等），（24)C6 14芳氧基-幾基（例如，苯氧幾基，等等），（25)氣基甲醜基，（26)硫代氣甲 ?；?7)單C16烷基-氨基甲?；ɡ?，甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?，等等），（28) 二 6烷基-氨基甲?；ɡ纾谆被柞；⒍一被柞；?、乙基甲基氨基甲 ?；?，等等），（29)C614芳基-氨基甲酰基（例如，苯氨基甲酰、1-萘基氨基甲?；?、2-萘基 氨基甲?；?，等等），（30)任選具有1至3個(gè)鹵素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原 子）的C16烷基磺?；ɡ?，甲磺?；?、乙磺?；?、三氟甲磺?；?，等等），（31)C614芳基 磺?；ɡ?，苯磺?；?-萘磺?；?、2-萘磺?；鹊龋?，（32)Q6烷基亞磺?；ɡ纾?甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；鹊龋?，（33)C6 14芳基亞磺酰基（例如，苯亞磺?；?、1-萘基 亞磺酰基、2-萘基亞磺酰基，等等），（34)甲酰氨基，（35)C16烷基-羰基氨基（例如，乙酰 氨基，等等），（36)C614芳基-羰基氨基（例如，苯甲酰氨基、萘酰氨基，等等），（37)C16烷 氧基-羰基氨基（例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基，等 等），（38)Q6烷基磺酰氨基（例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基，等等），（39)C6 14芳基磺 酰氨基（例如，苯磺酰氨基、2-萘磺酰氨基、1-萘磺酰氨基，等等），（40)Q6烷基-羰基氧 基（例如，乙酰氧基、丙酰氧基，等等），（41)C614芳基-羰基氧基（例如，苯甲酰氧基、萘基 幾基氧基，等等），（42)G6烷氧基-幾基氧基（例如，甲氧基幾基氧基、乙氧基幾基氧基、丙 氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基，等等），（43)單Q6烷基-氨甲酰氧基（例如，甲基氨基甲 ?；趸?、乙基氨基甲酰基氧基，等等），（44)二-C16烷基-氨甲酰氧基（例如，二甲基氨 基甲?；趸⒍一被柞；趸鹊龋?，（45)C614芳基-氨甲酰氧基（例如，苯基氨 甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基，等等），（46)5至7元飽和環(huán)氨基，除了氮原子和碳原子以外， 任選含有1至4個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子中的一或兩種雜原子（例如，吡咯 烷-1-基、哌啶基、哌嗪-1-基、嗎啉基、硫代嗎啉基、六氫氮雜卓-1-基，等等），（47) 5至 10元芳香雜環(huán)基，除了碳原子以外，還含有1至4個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子 中的一或兩種雜原子（例如，2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹 啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、 5-異喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并 [b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基，等等），（48) C13亞烷基二氧基（例如， 亞甲基二氧基、亞乙基二氧基，等等），（49) C3 7環(huán)烷基（例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)庚基，等等），（50)任選具有1至3個(gè)鹵素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原 子）或羥基的Q 6烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、 正戊基、仲戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基，等等），（51)任選具有1至3個(gè)鹵素原子 (例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）的C 26烯基（例如，烯丙基、異丙烯基、異丁烯基、 1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基，等等），（52) C26炔基（例如，炔丙基、2-丁炔基、3-丁 炔基、3-戊炔基、3-己炔基，等等），（53)單C 3 7環(huán)烷基-氨基甲?；ɡ?，環(huán)丙基氨甲酰 基、環(huán)丁基氨基甲?；鹊龋?，（54) 5至10元雜環(huán)基-羰基，除了碳原子以外，還含有1至 4個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子中的一或兩種雜原子（例如，4-嗎啉基羰基，等 等），等等。這些取代基可以與"吡啶-3-基"的氮原子鍵合，優(yōu)選，與"吡啶-3-基"的碳原 子鍵合。
[0075] R2的"任選取代的烴基"的"烴基"的例子包括：鏈或環(huán)烴基（例如，烷基、烯基、炔 基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基，等等）。這些當(dāng)中，優(yōu)選，具有1-16個(gè)碳原子的鏈或環(huán)烴基，等等。
[0076] "烷基"的例子包括C16烷基（例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁 基、叔丁基、戊基、己基，等等），等等。
[0077] "烯基"的例子包括C2 6烯基（例如，乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯 基、3_ 丁烯基、2_甲基_2_丙烯基、1_甲基_2_丙烯基、2_甲基-1-丙烯基，等等），等等。
[0078] "炔基"的例子包括C26炔基（例如，乙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔 基、1-己炔基，等等），等等。
[0079] "環(huán)烷基"的例子包括C3 7環(huán)烷基（例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基， 等等），等等。
[0080] "芳基"的例子包括C614芳基（例如，苯基、1-萘基、2-萘基、2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、 4-聯(lián)苯基、2-蒽基，等等），等等。
[0081] "芳烷基"的例子包括：C7 16芳烷基（例如，苯基6烷基，例如，芐基、苯乙基、二苯 甲基、1_蔡甲基、2_蔡甲基、2, 2_二苯基乙基、3_苯丙基、4_苯基丁基、5_苯基戊基，等等， 萘基6烷基、二苯基-C i 4烷基，等等），等等。
[0082] 當(dāng)上述烴基是烷基、烯基或炔基時(shí)，可以任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代： ⑴鹵素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，等等），2)硝基，⑶氰基，⑷羥基， (5)任選具有1至3個(gè)鹵素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）的C 16烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、氟 甲氧基，等等），（6) C6 14芳氧基（例如，苯氧基、蔡氧基，等等），（7) C 7 16芳烷氧基（例如，節(jié) 氧基、苯乙基氧基、二苯基甲氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基、2, 2-二