一種2-芳基氟代哌啶衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種2-芳基氟代哌啶衍生物，及高選擇性制備2-芳基氟代哌啶衍生物 的方法，屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 哌啶環(huán)作為重要的藥效團(tuán)存在于許多藥物之中。例如：多羥基的哌啶衍生物米格 列醇(Miglitol)作為α-葡萄糖苷酶的抑制劑，是治療糖尿病的一線藥物。含芳基的哌啶衍 生物帕羅西汀(paroxetine)作為5-羥色胺再吸收選擇性制劑是重要治療抑郁癥的藥物。愛 維莫潘(Alvimopan)作為μ型阿片受體的激活劑，用于治療胃腸功能紊亂，在2012年高居美 國前200個(gè)暢銷零售藥物的第三十七位。
[0004]目前大多數(shù)的具有潛在藥用價(jià)值的該類化合物一般都是官能化氟代哌啶，即在氟 原子的鄰位有羥基或者氨基官能團(tuán)。如東華大學(xué)的卿鳳翎教授合成的系列isofagomine的 類似物，該類多羥基氟代哌啶一般具有優(yōu)異的糖苷酶抑制活性[(a)Li，R.-J. ;Bols，M.; Rousseau，C.;Zhang，X._G.;Wang，R.-W·;Qing，F(xiàn)._L·Tetrahedron，2009，65,3717-37271; (b)Yang,Y.；Zheng,F.；Bols M.；Marinescu,L.G.；Qing,F.-L.J.Fluorine Chem.2011, 838-845.]，對(duì)酶的抑制是一種新穎的治療癌癥的策略JK-0731是該類酶的抑制劑，目前已 經(jīng)作為治療taxanerefractory solid tumors進(jìn)入了臨床一期研究J是高效的血小板衍生 生長因子受體的抑制劑，該類抑制劑可以用于癌癥等重大疾病的治療。而4則作為5-HT1A的 激動(dòng)劑，具有抗抑郁和鎮(zhèn)痛的潛在用途。
[0006]氟代哌啶具有優(yōu)異的生物活性和潛在的藥用價(jià)值，氟代哌啶環(huán)的合成已經(jīng)成為有 機(jī)合成中的熱點(diǎn)之一。根據(jù)氟的來源，氟代哌啶的合成主要有以下兩種方法（1)利用親核氟 化試劑DAST，DeoxyFluor，01ah試劑，NEt3.3HF等制備；[(a)Al-Maharik，N. ;0'Hagan， D.Aldrichimica Acta 2011，44，65-75;(b)Dechamps，I·;Gomez Pardo，DCossy， J.Synlett 2007,263-267；(c)Huang,H.T.；Lacy,T.C.；Blachut,B.；Ortiz,G.X.Org Lett 2013,15,1818-1821；(d)Launay,G.G.；Slawin,A.M.Z.iO'Hagan,D.Beilstein J Org Chem 2010,6；(e)Kishi,Y.；Inagi,S.；Fuchigami,T.Eur J Org Chem 2009,103-109；(f)Kishi, Y.；Nagura,H.；Inagi,S.；Fuchigami,T.Chem Commun 2008,3876-3878；(g)Okoromoba, O.E. !Hammond,G.B. ;Xu，B.0rg.Lett.2015,17,3975-3977]· (2)利用親電氟化試劑，進(jìn)行分 子內(nèi)胺氟化反應(yīng)制備；[(a)Wu，T. ;Yin，G.Y. ;Liu，G.S. J.Am.Chem.Soc.2009，131，16354; (b)Li,Z.D.；Song,L.Y.；Li,C.Z.J Am Chem Soc 2013,135,4640-4643；(c)Kong,ff.Q.； Feige,P.；de Haro,T.；Nevado,C.Angew Chem Int Edit 2013,52,2469-2473.]
[0007] 氟代哌啶在癌癥、抑郁癥和糖尿病等嚴(yán)重威脅人類身心健康疾病治療的新藥創(chuàng)制 中已經(jīng)顯示了重要的應(yīng)用前景，缺乏高效合成方法是制約該類化合物新藥創(chuàng)制的瓶頸。由 于傳統(tǒng)的直接氟化試如:Py · HF、Et2NSF3(DAST)和NEt3.3HF等大都比較活潑，反應(yīng)較劇烈， 存在反應(yīng)選擇性差、原子經(jīng)濟(jì)性一般、產(chǎn)物光學(xué)純度低、官能團(tuán)的兼容性較差等缺陷，因此 亟需發(fā)展一種高效制備方法提供更多含氟哌啶衍生物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供一種具有全新結(jié)構(gòu)的2-芳基氟代哌啶衍生物，構(gòu)建含新型2-芳基氟代哌啶化合物庫，為藥物篩選和新藥合成提供 原料來源。
[0009] 針對(duì)現(xiàn)有的氟代哌啶的合成存在副反應(yīng)高，氟化試劑昂貴、且穩(wěn)定性差，氟化效率 低、反應(yīng)條件苛刻等缺陷，本發(fā)明的另一個(gè)目的是在于提供一種操作簡單、反應(yīng)條件溫和、 成本低、副產(chǎn)物少、收率高制備所述2-芳基氟代哌啶衍生物的方法。
[0010] 為了實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明提供了一種2-芳基氟代哌啶衍生物，其具有式1結(jié) 構(gòu)：
[0012]其中，
[0013]心為氫原子、硝基、氰基、鹵素原子、的烷基、Ci~C4的鹵代烷基或Ci~C4的烷 氧基；
[0014] R2選自芐氧羰基、乙酰基、叔丁氧羰基或氫原子；
[0015] Xi和X2各自獨(dú)立選自氫原子或氟原子。
[0016]優(yōu)選的方案，辦為氫原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
[0017] 本發(fā)明還提供了一種制備所述的2-芳基氟代哌啶衍生物的方法，該方法是
[0018] 以式2結(jié)構(gòu)2-芳基環(huán)氧哌啶化合物為底物，在四烷基氟化銨/氟氫化鉀復(fù)合氟化劑 作用下，進(jìn)行SN2開環(huán)反應(yīng)，即得；
[0019] 或者，以式3結(jié)構(gòu)2-芳基哌啶溴醇化合物為底物，在四烷基氟化銨/氟氫化鉀復(fù)合 氟化劑作用下，進(jìn)行閉環(huán)-SN2開環(huán)反應(yīng)，即得；
[0021] 式3
[0022] 其中，
[0023]心為氫原子、硝基、氰基、鹵素原子、&~C4的烷基、&~C4的鹵代烷基或Ci~C4的烷 氧基；
[0024] R3選自芐氧羰基、乙?；④碳籽豸术；?、叔丁氧羰基或氫原子；
[0025] R4為芴甲氧羰酰基。
[0026] 本發(fā)明采用的式2結(jié)構(gòu)的2-芳基環(huán)氧哌啶化合物具有兩種順反異構(gòu)體:包括式4和 式5兩種結(jié)構(gòu)：
[0028]其中，
[0029]心為氫原子、硝基、氰基、鹵素原子、&~C4的烷基、&~C4的鹵代烷基或Ci~C4的烷 氧基；
[0030] R3選自芐氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰?；?、乙酰基或氫原子。
[0031]優(yōu)選的方案，四烷基氟化銨、氟氫化鉀與式2結(jié)構(gòu)的2-芳基環(huán)氧哌啶化合物或式3 結(jié)構(gòu)的2-芳基哌啶溴醇化合物的摩爾量比為1~4:1:1;最優(yōu)選為2:1:1。
[0032]較優(yōu)選的方案，四烷基氟化銨為四甲基氟化銨、四乙基氟化銨或四丁基氟化銨。 [0033]最優(yōu)選的方案，四烷基氟化銨為四丁基氟化銨。
[0034] 優(yōu)選的方案，SN2開環(huán)反應(yīng)或者閉環(huán)-開環(huán)反應(yīng)是在80~130°C下反應(yīng)2~6h;式4結(jié) 構(gòu)2-芳基環(huán)氧哌啶化合物最佳反應(yīng)溫度為85~95°C，可以獲得較高收率;式5結(jié)構(gòu)2-芳基環(huán) 氧哌啶化合物最佳反應(yīng)溫度為115~125°C，可以獲得較高收率;式3結(jié)構(gòu)2-芳基哌啶溴醇化 合物最佳反應(yīng)溫度為95~105°C，可獲得較高收率。
[0035] 本發(fā)明最優(yōu)選的2-芳基氟代哌啶衍生物包括式1~32化合物中的任意一種：
[0037] 其中，2-芳基氟代哌啶衍生物17~32以鹽酸鹽形式保存。 1 本發(fā)明的2-芳基氟代哌啶衍生物的具體制備方法如下：將式2結(jié)構(gòu)的2-芳基環(huán)氧 哌啶化合物或式3結(jié)構(gòu)的2-芳基哌啶溴醇化合物、四烷基氟化銨、氟氫化鉀，在隔絕空氣條 件下，加入反應(yīng)釜中；然后將反應(yīng)釜放入油浴中在80~130°C下反應(yīng)2~6h;反應(yīng)結(jié)束后，將 反應(yīng)液冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，再用飽和碳酸氫鈉和水洗;有機(jī)層干燥，過濾，濾液減 壓蒸餾后經(jīng)硅膠柱層析分離，即得。
[0039] 本發(fā)明制備2-芳基氟代哌啶化合物合成路線如下：
[0040] (1)、反式2-芳基環(huán)氧哌啶化合物，在120°〇左右溫度下進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，得到2,4_ cis產(chǎn)物為主，與2,5-cis產(chǎn)物的摩爾比為3.6~5:1 (Ar為苯基或者取代苯基，R3選至芐氧羰 基、叔丁氧羰基、乙?；驓湓訒r(shí)）；
[0041] 當(dāng)R3選至芴甲氧羰?；?、氫原子任意一種，進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)時(shí)，主要為2，5_cis單一 產(chǎn)物，與2，4-cis產(chǎn)物的摩爾比為大于20:1。
[0043] (2)、順式2-芳基環(huán)氧哌啶化合物，在90°C左右溫度下進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，得到2，5_ trans產(chǎn)物和2，4-trans產(chǎn)物的摩爾比為1~1.3:1 (Ar為苯或者取代苯基）；
[0045] (3)、2_芳基哌啶溴醇化合物，在100°C左右進(jìn)行閉環(huán)-開環(huán)反應(yīng)，主要得到2，4_ trans單一產(chǎn)物，與2，5-trans產(chǎn)物的摩爾比為大于20:1 (Ar為苯或者取代苯基）；
[0047]相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的技術(shù)方案帶來的有益技術(shù)效果：
[0048] 1、本發(fā)明的技術(shù)方案中采用的復(fù)合氟化試劑相對(duì)穩(wěn)定、價(jià)格便宜，且氟化效果高、 適應(yīng)的反應(yīng)條件溫和。
[0049] 2、本發(fā)明的2-芳基氟代哌啶衍生物的合成通過一鍋法即可實(shí)現(xiàn)，方法簡單，且副 反應(yīng)少，具有較高選擇性，氟化產(chǎn)物收率高，反應(yīng)條件溫和。
[0050] 3、本發(fā)明的2-芳基氟代哌啶衍生物為哌啶類藥物提供了新的原料途徑，具有廣泛 的應(yīng)用價(jià)值。
[0051 ] 說明書附圖
[0052] 【圖1】為化合物1和化合物3的單晶結(jié)構(gòu)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0053] 下列實(shí)施例旨在進(jìn)一步說明本
【發(fā)明內(nèi)容】
，而不是限制本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范 圍。
[0054] 下列實(shí)施案例中所用原料2-芳基環(huán)氧哌啶化合物Uaa-acUba-bcUba-bdMl^/f 示的化合物按照文獻(xiàn)Coombs，T.C· ;Lushington，G.H. ;Douglas，J. ;Aub6， J·Angew·Chem· Int .Edit .2011,50,2734.如下合成路線。

[0060] 實(shí)施例1
[0061 ]將TBAF · 3H2〇( I · 26g，4mmol，2equiv)，KHF2( 156mg, 2mmol，lequiv)，2-芳基環(huán)氧化 合物2ba(618mg，2mmol，lequiv)在密閉環(huán)境下加入反應(yīng)爸中；然后將反應(yīng)爸放入油浴中在 120°C下反應(yīng)3h;用乙酸乙酯(60mL)稀釋，再用飽和碳酸氫鈉（15mL)和水(5mL)洗。有機(jī)層用 無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸餾后經(jīng)硅膠快速柱層析分離，濾液減壓蒸餾后經(jīng)硅膠快 速柱層析分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物化合物1 (451.4mg，1.37mmol)和化合物5(92.6mg，0.28mmol)。
[0063] 化合物1
[0064] 4匪1?(4001抱，。0(：13):37.3卜7.29(111，2!1，!^)，7.20-7.18(111，2!1，!^)，5.31(^ = 5.2Hz，1H，H2)，4.71(dddd，J = 3.2,3.2,6.8,47.0Hz，lH，H4)，4· ll(bd，J = 14.7Hz，lH， H6)，3.90-3.86(m，lH，H5)，3.31(bs，lH，0H)，3.25(ddd，J=2.0,2.0，14.7Hz，lH，H 6)，2.50-2.43(m，lH，H3e)，2.41(dddd，J = 2.9,6.8，15.3,43.8Hz，lH，H3a)，1.43(s，9H);13C 匪R (100MHz，CDC13):S156.4(C7) ,139. l(CAr)，132.5(CAr)，128.5(CAr)，127.4(CA r)，127.4(CAr)， 98.7(d J=174.3Hz,C4),80.9(C8) ,66.4(d,J = 28. IHz1C5) ,51.4(d,J=1.7Hz,C2) ,41.9 (C6) ,28.6(d, J= 19.9Hz，C3) ,28.2(C9，iq，ii) ; 19F NMR(376MHz, CDCl3) :δ-184·3(πι，IF); 19F (1HlNMR(STeMHz1CDCl3)^-IStS(SjF) ;HRMS(ESI) :calcd.for Ci6H2iClFNNa03+[M+Na] + 352.1086,found 352.1092.
12 化合物5 2 1H NMR(400MHz ,CDCl3) :δ7· 36-7.33(m，2H，HAr) ,7.17(d，J = 8.4Hz，2H，HAr) ,5.49 (bs,IH1H2),4.44-4.25(m,2H,Hsand H6e),3.82-3.73(m,1H,IH1H4),2.71-2.58(m,2H,H 3e and H6a),2.50(bs,lH,0H) ,1.91(ddd,J = 5.7,12.8,12.9Hz,lH,H3a),1.49(s,9H)；13C NMR (100MHz ,CDCl3): δ154 · 8(C7)，137 · O(CAr)，133 · I (CAr)，129 .l(CAr)，127.4(CAr) ,92.3(d, J = 178.0Hz,C5) ,81.4(Cs) ,68.7(d, J=18.8Hz,C4) ,51,9(C2) ,41.2(Ce), 33.3(C3), 28.3 (C9，1Q，11);19F NMR(376MHz，CDCl3):S-192.4(m，lF) !19F(1HlNMRUTeMHz1CDCl3) :S-192.4(S， IF) ；HRMS(ESI): calcd. for CieH2IClFNNaO3+[M+Na]+352.1086,found 352.1095.
[0068] 實(shí)施例2
[0069] 將TB