一種哌啶化合物及其制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明設及化合物生產(chǎn)領域，尤其是一種贓晚化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 贓晚化合物是制備激酶抑制劑的重要的中間體，是預防和治療糖尿病藥物的關(guān)鍵 組成部分（Preparationof2-cyanopyrrolesandtheir曰n曰IoguesasDPP-IVinhibi tors。PCTInt.Appl. (2004)，WO2004089362)。贓晚化合物廣泛存在于具有生物活性的藥 物分子中，在治療和預防糖尿病方面具有應用價值。用該化合物做母體能進一步進行合成 更為復雜的衍生物，為更廣泛地研究該類化合物性質(zhì)提供條件。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種贓晚化合物。
[0004] 本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題在于提供上述贓晚化合物的制備方法。 陽0化]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0006] 一種贓晚化合物，N-B0C-4- (1-氨基-3-徑基丙基）贓晚，其結(jié)構(gòu)式為（I)所示，
[0007]
[0008] 優(yōu)選的，上述贓晚化合物，N-BOC-4-a-氨基-3-徑基丙基）贓晚的核磁共振氨譜 數(shù)據(jù)為 1. 145-1. 114 (m，2H)，1. 188-1. 177 (m, 1H)，1.似4(S,9H)，1. 652-1. 569 (q, 3H)，2. 689 -2. 636 (m, 6H)，3. 806 (m, 2H)，4. 151 化，2H)。
[0009] 上述贓晚化合物的制備方法，W4-贓晚甲醇為起始原料，通過6步反應合成目標 化合物，具體步驟如下：
[0010] (1)化合物14-贓晚甲醇進行Boc保護得到化合物2 ; W11] 似化合物2通過氯銘酸化晚鐵（PCC)還原4-贓晚甲醇中的徑基成酬得到化合物 3 ；
[0012] (3)化合物3的贓晚酬與丙二酸和乙酸錠作用生成酸氨贓晚得到化合物4 ;
[0013] (4)化合物4通過棚燒還原贓晚酸成贓晚醇得到化合物5 ;
[0014] (5)化合物5通過甲酸節(jié)醋（Cbz)保護氨基后進行分離提純得到化合物6 ;
[001引 （6)化合物6通過Pd/C除去甲酸節(jié)醋基團得到目標化合物7 ;其中，
[0016]
[0017] 上述贓晚化合物的制備方法中的中間產(chǎn)物化合物5,其結(jié)構(gòu)式為（II)所示，
[0018]
[0019] 上述贓晚化合物的制備方法中的中間產(chǎn)物化合物6,其結(jié)構(gòu)式為（III)所示，
[0020]
[0021]
[0022] 上述贓晚化合物的制備方法的具體反應方程式如下：
[0024] 本發(fā)明的有益效果是： 陽0巧]上述贓晚化合物N-B0C-4- (1-氨基-3-徑基丙基）贓晚是制備激酶抑制劑的重要 中間體，在制備預防和治療糖尿病的藥物中具有廣泛的應用前景；其制備方法原料便宜易 得，合成方法簡單，是一種合成贓晚化合物的全新方法，適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)的需要。
【附圖說明】
[0026] 圖I為N-BOC-4-(I-氨基-3-徑基丙基）贓晚的HNMR譜圖。
【具體實施方式】
[0027] 為了使本領域的技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合【具體實施方式】 對本發(fā)明所述技術(shù)方案作進一步的詳細說明。 陽0測 實施例1
[0029] N-B0C-4- (1-氨基-3-徑基丙基）贓晚的制備方法，具體步驟如下：
[0030] (1)將23g化合物1和20邑的；乙胺溶于DCM(二氯甲燒）中，加入43g的度oc)2〇， 室溫下反應14h;反應完全后，體系用0. 5N的鹽酸溶液IOml洗涂S次，再用20ml水洗一次， 干燥旋干得到化合物2 ;TLC信息：原料Rf= 0. 15,產(chǎn)品Rf= 0. 6。展開劑：PE:EA= 1 :2。 測得產(chǎn)品40g，無色油，收率85 %。 陽03U 似將20. 5g化合物2溶于400ml的DCM中，，室溫下分批次加入32. 4g過氯銘酸 化晚鐵（PCC)，室溫下反應地；反應完全，反應液用甲基叔下基酸（400ml)稀釋，娃藻±抽 濾，濾液旋干。再次用甲叔酸（200ml)稀釋，抽濾，濾液旋干得到化合物3。TLC信息：原料 Rf= 0. 3,產(chǎn)品Rf= 0. 6。展開劑：陽：EA= 3 :1，得到墨綠色油狀物化合物3 (粗品）11. 5 克。 陽03引 做將205g化合物3，1223g丙二酸，185g乙酸錠溶解于500ml乙醇中，加熱100°C 下反應12h;反應完全，體系冷卻，抽濾，濾餅干燥，得到化合物4(白色固體）105g，收率 39%。 陽〇3引 （4)將92g化合物4溶于1354ml四氨巧喃燈HF)中，0-10度滴加1354ml棚燒四 氨巧喃比，室溫下反應化，再逐漸加熱至回流（70°C)反應化；反應完全，體系濃縮至1/2， 0-10度滴加200ml甲醇，然后加熱回流40min，體系旋干，加入500ml7心用二氯甲燒DCM和 異丙醇i-PrOH(3:1)混合溶劑萃取巧巧OOml)，有機相合并后，干燥旋干，得化合物5粗品 43. 5g，綠色油。
[0034] (5)將43. 5g化合物5,35g碳酸鐘加入450g乙臘中，室溫下滴加35g氯甲酸節(jié)醋 (滴加IOmin)，室溫下反應1地；反應完全后，反應液濃縮，倒入IL水中，用EA(乙酸乙醋） (3*500ml)萃取，干燥旋干；過柱：PE:EA= 1:1，得化合物6。TLC信息：產(chǎn)品Rf= 0. 3。展 開劑：PE:EA= 1 :1，測得產(chǎn)品41克，無色油，兩步收率45%。 陽03引 （6)將82g化合物6溶解于800ml甲醇中，加入化高壓蓋中，加入16g鈕碳 (Pd/C),通氨氣于1兆帕，室溫下反應13h。體系娃藻±過濾，濾液旋干得終產(chǎn)品化合 物7N-B0C-4-(l-氨基-3-徑基丙基）贓晚，測得產(chǎn)品33克，無色油，收率83%。如圖 1所示，N-B0C-4- (1-氨基-3-徑基丙基）贓晚的HNMR譜圖（CDCls)，其氨譜數(shù)據(jù)為： 1. 145-1. 114 (m，2H)，1. 188-1. 177 (m, 1H)，1.似4(S,9H)，1. 652-1. 569 (q, 3H)，2. 689-2. 636 (m, 6H)，3. 806 (m, 2H)，4. 151 化，2H)。
[0036] 上述具體反應方程式如下：
[0037]
[0038] 應用試驗例
[0039] 試驗小鼠分為兩組，每組分別被放入提供有飼料的籠中，通過強飼法分別給予第 一組和第二組0. 5 %甲基纖維素溶液，每日1次，持續(xù)15日，在末次給予后的次日開始給藥， 灌胃給予第一組實施例1所得化合物N-B0C-4- (1-氨基-3-徑基丙基）贓晚lOmg/kg，灌胃 給予第二組格列本脈lOmg/kg，均通過強飼法給予；然后從籠中移去飼料，并且研究各組中 血糖水平的變化，結(jié)果見表1。
[0040]表1
[0042] 上述參照【具體實施方式】對該一種贓晚化合物及其制備方法進行的詳細描述，是說 明性的而不是限定性的，可按照所限定范圍列舉出若干個實施例，因此在不脫離本發(fā)明總 體構(gòu)思下的變化和修改，應屬本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種哌啶化合物，其特征在于：為N-BOC-4-(1-氨基-3-羥基丙基）哌啶，其結(jié)構(gòu)式 為（I )所示，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的哌啶化合物，其特征在于：N-B0C-4-(l-氨基-3-羥基丙基） 哌啶的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)為 1. 145-1. 114 (m，2H)，1. 188-1. 177 (m，1H)，1. 434 (s，9H)，1. 652 -1· 569 (q，3H)，2· 689-2. 636 (m，6H)，3· 806 (m，2H)，4· 151 (b，2H)。3. 權(quán)利要求1所述的哌啶化合物的制備方法，其特征在于：以4-哌啶甲醇為起始原 料，通過6步反應合成目標化合物，具體步驟如下： (1) 化合物14-哌啶甲醇進行Boc保護得到化合物2 ; (2) 化合物2通過氯鉻酸吡啶鑰還原4-哌啶甲醇中的羥基成酮得到化合物3 ; (3) 化合物3的哌啶酮與丙二酸和乙酸銨作用生成酸氨哌啶得到化合物4 ; (4) 化合物4通過硼烷還原哌啶酸成哌啶醇得到化合物5 ; (5) 化合物5通過甲酸芐酯保護氨基后進行分離提純得到化合物6 ; (6) 化合物6通過Pd/C除去甲酸芐酯基團得到目標化合物7 ;其中，4. 權(quán)利要求3所述哌啶化合物的制備方法中的中間產(chǎn)物化合物5,其特征在于：其結(jié)構(gòu) 式為（II )所示，5. 權(quán)利要求3所述哌啶化合物的制備方法中的中間產(chǎn)物化合物6,其特征在于：其結(jié)構(gòu) 式為（III)所示，
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種哌啶化合物及其制備方法，該化合物為N-BOC-4-(1-氨基-3-羥基丙基)哌啶，以4-哌啶甲醇為起始原料，通過6步反應合成，是制備激酶抑制劑的重要中間體，在制備預防和治療糖尿病的藥物中具有廣泛的應用前景；其制備方法原料便宜易得，合成方法簡單，是一種合成哌啶化合物的全新方法，適合規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)的需要。
【IPC分類】C07D211/26, A61P3/10
【公開號】CN105272905
【申請?zhí)枴緾N201510719003
【發(fā)明人】姚慶佳, 李長永, 敖軍禮, 俞悅
【申請人】天津市斯芬克司藥物研發(fā)有限公司
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2015年10月29日