一種（s）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥品中間體制備工藝領域，具體涉及一種(s)- ( + )-1- (2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺的制備方法。
【背景技術】
[0002](S) - ( + ) -1- (2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺是非磺脲類促胰島素分泌劑瑞格列奈的關鍵中間體，其結構式如圖1所示，(s)- ( + )-1- (2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺的合成路線主要涉及3種方法:手性輔基控制手性合成，催化不對稱合成，動力學拆分。
[0003]1.手性輔基控制的手性合成法，反應路線如圖2所示，2-氯苯甲醛與手性輔基D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯經(jīng)不對稱烯丙基化反應得到2，鹵代后與疊氮化物反應得到4，經(jīng)催化氫化得到5，5與哌啶偶合得到目標產(chǎn)物(S)_ ( + )-1- (2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺。這種合成方法步驟多，手性試劑價格昂貴，不能回收，總收率較低，使得產(chǎn)品成本較高。
[0004]2.催化不對稱合成，反應路線如圖3所示，該合成方法是1與在乙酸酐存在下反應得到2，2在手性催化劑作用下還原得3，最后一步3水解得到目標產(chǎn)物，催化不對稱合成是近年來的研究熱點，但該方法中起始原料1不易得到，需要有其他化合物合成。
[0005]3.動力學拆分，反應路線如圖4所示，該動力學拆分產(chǎn)品的光學純度高，但是收率低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]
本發(fā)明的目的正是為了解決上述現(xiàn)有技術的不足，而提供一種(s)- ( + )-1- (2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺的制備新方法。
[0007]本發(fā)明實現(xiàn)上述目的所采用的技術方案是一種(S)_ ( + )-1- (2-哌啶苯基)-3_甲基正丁胺的制備方法，所述方法的工藝路線圖如圖5所示，所述方法包括以下步驟:
1)將摩爾比為1:1.1-1.2的3-甲基-1- (2-哌啶苯基)-1- 丁酮和芐胺混合物溶于氯仿，其中，氯仿與3-甲基-1- (2-呢啶苯基)-1-丁酮的體質(zhì)比為4:1 ;加入氯化錢，氯化錢與3-甲基-1- (2-哌啶苯基)-1- 丁酮的質(zhì)量比為1.1-1.2%:1 ;加熱回流反應1.5小時，冷卻至室溫，加水洗滌，有機層用無水Na2S04干燥，過濾，蒸干得黏稠狀化合物1粗產(chǎn)品；
2)將化合物1溶于體積比為3:1的甲醇與二氯甲烷的混合溶劑中，加入RuC13，
(S)-(-)-1, 1’-聯(lián)二萘酚，鈦酸四異丙酯，在8bar的氫氣氣氛下加熱60°C攪拌反應，6小時后反應完畢，將反應液減壓蒸干，殘余物溶于乙酸乙酯，水洗一次，飽和食鹽水洗滌一次，有機相加無水Na2S04干燥，過濾減壓蒸干，殘余物用經(jīng)硅膠柱層析純化得化合物2;
3)將化合物2溶于甲醇，加入20%稀HC1，在5bar的氫氣氣氛下Pd_C催化加熱60°C反應8小時后，將反應液冷卻至室溫，過濾，濾液用甲醇洗滌，洗滌后的濾液加入飽和NaHC03水溶液調(diào)節(jié)溶液PH=8，減壓蒸去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機層，然后用飽和食鹽水洗滌，無水~&2304干燥，過濾減壓蒸干得(S) - ( + ) -1- (2-呢啶苯基)-3-甲基丁胺。
[0008]本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明以3-甲基-1- (2-哌啶苯基)-1_ 丁酮為原料采用催化不對稱合成法合成(s)- ( + )-1- (2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺；該合成方法中原料易于購買，合成路線較短，收率高。
【附圖說明】
[0009]圖1為(S) - ( + ) -1- (2-哌啶苯基)-3-甲基丁胺的結構式。
[0010]圖2為現(xiàn)有手性輔基控制的手性合成法的反應路線圖。
[0011]圖3為現(xiàn)有催化不對稱合成的反應路線圖。
[0012]圖4為現(xiàn)有動力學拆分的反應路線圖。
[0013]圖5為本發(fā)明的反應路線圖。
【具體實施方式】
[0014]下面結合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此:
實施例1:
本發(fā)明的一種(s) - ( + ) -1- (2-哌啶苯基)-3-甲基丁胺的制備方法包括以下步驟:
1)將 3-甲基-1- (2-哌啶苯基)-1- 丁酮(10.0g，40.7mmol)，芐胺(4.8g，44.8mmol)溶于氯仿(40 ml)，加入氯化錢(0.llg，2.0mmol)，加熱回流反應1.5小時。冷卻至室溫，加水(20ml)洗滌，有機層用無水Na2S04干燥，過濾，蒸干得黏稠狀化合物1粗產(chǎn)品(13.0g，96%)。
[0015]2)將化合物1 (12.(^，36.1臟01)溶于甲醇與012(:12的混合溶劑(3:1，301111)中，加入 RuC13 (0.15g，0.72mmol)，(S)-(-)-1, 1’-聯(lián)二萘酚(0.13g，0.72mmol)，鈦酸四異丙酯(0.10g，0.36mmol)，在氫氣氣氛(8bar)下加熱60°C攪拌反應，6小時后反應完畢。將反應液冷至室溫，減壓蒸干，將殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)，水洗一次，飽和食鹽水洗滌一次，有機相加無水Na2S04干燥，過濾減壓蒸干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑:乙酸乙酯:石油醚=1:1)，得化合物 2 (11.3g，93%)。
[0016]3)將化合物 2 (11.3g，33.6mmol)溶于甲醇(20ml)，加入 20% 稀 HC1 (6.7ml，36.9mmol)，Pd-C (1.lg)，在氫氣氣氛(5bar)下加熱60°C反應，8小時后反應完畢。將反應液冷至室溫，過濾，甲醇洗滌，濾液加入飽和NaHOVK溶液調(diào)節(jié)溶液pH=8。減壓蒸去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水Na2S04干燥，過濾減壓蒸干得
(S)- ( + )-1- (2-哌啶苯基)-3-甲基丁胺 4 (7.8g，94%，ee99.0%)。
[0017]實施例2:
本發(fā)明的一種(s) - ( + ) -1- (2-哌啶苯基)-3-甲基丁胺的制備方法包括以下步驟:1)將 3-甲基-1- (2-哌啶苯基)-1- 丁酮(15.0g，61.0mmol)，芐胺(7.2g，67.2mmol)溶于氯仿(60 ml)，加入氯化錢(0.17g, 3.0mmol)，加熱回流反應1.5小時。冷卻至室溫，加水(30ml)洗滌，有機層用無水Na2S04干燥，過濾，蒸干得黏稠狀化合物1粗產(chǎn)品(19.8g，97.5%) ο
[0018]2)將化合物2 (18.(^，54.2臟01)溶于甲醇與012(:12的混合溶劑(3:1，451111)中，加入 RuC13 (0.23g，1.08mmol)，(S)-(-)-1, 1，-聯(lián)二萘酚(0.20g，1.08mmol)，鈦酸四異丙酯(0.15g，0.54mmol)，在氫氣氣氛(8bar)下加熱60°C攪拌反應，6小時后反應完畢。將反應液冷至室溫，減壓蒸干，將殘余物溶于乙酸乙酯(45ml)，水洗一次，飽和食鹽水洗滌一次，有機相加無水Na2S04干燥，過濾減壓蒸干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑:乙酸乙酯:石油醚=1: 1 )，得化合物 2 (16.8g，92.2%)ο
[0019]3)將化合物 2 (16.5g，49.lmmol)溶于甲醇(30ml)，加入 20% 稀 HC1 (9.8ml，54.0mmol), Pd-C (1.6g)，在氫氣氣氛(5bar)下加熱60°C反應，8小時后反應完畢。將反應液冷至室溫，過濾，甲醇洗滌，濾液加入飽和NaHOVK溶液調(diào)節(jié)溶液pH=8。減壓蒸去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水Na2S04干燥，過濾減壓蒸干得
(S)- ( + )-1- (2-哌啶苯基)-3-甲基丁胺 4 (11.5g，94.8%，ee99.0%)。
【主權項】
1.一種(s)- ( + )-1- (2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺的制備方法，其特征在于:所述方法包括以下步驟: 1)將摩爾比為1:1.1-1.2的3-甲基-1- (2-哌啶苯基)-1- 丁酮和芐胺混合物溶于氯仿，其中，氯仿與3-甲基-1- (2-呢啶苯基)-1-丁酮的體質(zhì)比為4:1 ;加入氯化錢，氯化錢與3-甲基-1- (2-哌啶苯基)-1- 丁酮的質(zhì)量比為1.1-1.2%:1 ;加熱回流反應1.5小時，冷卻至室溫，加水洗滌，有機層用無水Na2S04干燥，過濾，蒸干得黏稠狀化合物1粗產(chǎn)品； 2)將化合物1溶于體積比為3:1的甲醇與二氯甲烷的混合溶劑中，加入RuC13，(S)-(-)-1, 1’-聯(lián)二萘酚，鈦酸四異丙酯，在8bar的氫氣氣氛下加熱60°C攪拌反應，6小時后反應完畢，將反應液減壓蒸干，殘余物溶于乙酸乙酯，水洗一次，飽和食鹽水洗滌一次，有機相加無水Na2S04干燥，過濾減壓蒸干，殘余物用經(jīng)硅膠柱層析純化得化合物2; 3)將化合物2溶于甲醇，加入20%稀HC1，在5bar的氫氣氣氛下Pd_C催化加熱60°C反應8小時后，將反應液冷卻至室溫，過濾，濾液用甲醇洗滌，洗滌后的濾液加入飽和NaHC03水溶液調(diào)節(jié)溶液PH=8，減壓蒸去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機層，然后用飽和食鹽水洗滌，無水~&2304干燥，過濾減壓蒸干得(S) - ( + ) -1- (2-呢啶苯基)-3-甲基丁胺。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺的制備方法，所述方法的工藝步驟如下：？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？它以3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮為原料采用催化不對稱合成法合成（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺；該合成方法中原料易于購買，合成路線較短，收率高。
【IPC分類】C07D295/135
【公開號】CN105384708
【申請?zhí)枴緾N201510692991
【發(fā)明人】喬愛紅, 栗金梁, 邵頂楠, 左輝
【申請人】河南普瑞制藥有限公司
【公開日】2016年3月9日
【申請日】2015年10月21日