用作gpr120激動劑的取代的螺哌啶基化合物的制作方法
【專利說明】用作GPR120激動劑的取代的螺脈啶基化合物
[0001] 發(fā)明背景 本發(fā)明涉及在藥物領(lǐng)域中有用的取代的螺哌啶基衍生物。所述化合物充當GPR120受 體功能調(diào)控劑（調(diào)節(jié)劑），其可用作用于治療和/或預防糖尿病、肥胖癥、高脂血癥和炎癥相 關(guān)病癥的藥物。
[0002] GPR120(-種G蛋白偶聯(lián)受體)通過與不飽和長鏈脂肪酸（諸如a-亞油酸）結(jié)合 引起細胞內(nèi)信號傳導以誘導各種生物反應(yīng)。已報道GPR120及其配體的作用促進胰高血糖 素樣肽-1 ("GLP-1"）功能的分泌以降低胃腸細胞系中的血糖水平。參見NatureMedicine, 2005，11(1)，90-94。已發(fā)現(xiàn)作為肽激素的GLP-1根據(jù)血糖水平誘導胰島素分泌。還表明 GLP-1對于延遲II型糖尿病中的0細胞的凋亡是有效的。
[0003] GPR120在脂肪細胞中表達。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GPR120通過脂肪分化誘導漸增地表達。此 外，已經(jīng)報道GPR120及其推定配體之一的作用抑制脂肪分化細胞中的脂肪分解。已知高血 脂水平是胰島素抵抗的原因之一。因此預期GPR120激動劑對脂肪分解的抑制降低血液中 游離脂肪酸的水平以使得血脂水平正?；瑢е乱葝u素抵抗的改善。
[0004] GPR120也在腦垂體中表達，并且報道GPR120配體抑制促腎上腺皮質(zhì)激素分泌。促 腎上腺皮質(zhì)激素促進其下游的糖皮質(zhì)激素分泌以誘導以下作用，諸如肝臟中糖原生成作用 的促進、針對肌肉和外周組織中的葡萄糖攝取的抑制作用、脂肪組織中的脂肪分解或脂肪 酸或甘油的釋放。因此，GPR120被認為經(jīng)由針對促腎上腺皮質(zhì)激素分泌（甚至在中樞神經(jīng) 系統(tǒng)中）的抑制作用表現(xiàn)出降血糖作用或血脂降低作用。
[0005] 最近，已經(jīng)顯示GPR120在小鼠和人兩者中的肥胖中發(fā)揮作用。飼喂高脂肪膳食的 GPR120敲除小鼠發(fā)展出肥胖癥、葡萄糖不耐受和脂肪肝（具有降低的脂肪細胞分化和脂肪 生成和增強的肝臟脂肪生成）。在該研究中，此類小鼠中的胰島素抵抗與脂肪組織中降低 的胰島素信號傳導和增強的炎癥相關(guān)。在人中，脂肪組織中的GPR120表達在肥胖個體中顯 著高于在瘦對照中。參見Ichimura,等人，Nature, 2012，483，350-54;和Cintra,等 人，PlosOne, 2012，7(1)，1-15。
[0006] 也已經(jīng)顯示GPR120在炎癥中發(fā)揮作用。用《-3脂肪酸處理的野生型小鼠抑制 巨噬細胞誘導的組織炎癥且增強全身性胰島素敏感性。然而，在GPR120敲除小鼠中沒有 觀察到該效果。參見Oh,等人，Cell, 2010，142，687;和Talukar,等人，Trendsin PharmacologicalSciences, 2011， 32(9)， 543-550。
[0007] 鑒于以上描述，具有GPR120激動劑活性的化合物被認為可用作用于治療和/或預 防糖尿病、肥胖癥、高脂血癥和炎癥相關(guān)病癥的藥劑。
[0008] 發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式I代表的化合物：
以及其藥學上可接受的鹽，和包含式I的化合物的藥物組合物。
[0009] 本發(fā)明進一步涉及治療糖尿病、肥胖癥、高血脂癥、炎癥相關(guān)病癥和相關(guān)的疾病和 病況的方法，其包括向有需要的患者施用式I的化合物。
[0010] 發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及式I代表的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中： 環(huán)A是苯基、吡啶基或嘧啶基； 環(huán)B是（C5 6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基、或含有一個0環(huán)原子的5-或6-元雜環(huán)烷基，其中環(huán)B與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體系； 每個R1是 (I) 鹵素， ⑵6)烷基， ⑶鹵代6)烷基， (4) (Q6)烷氧基， (5) 鹵代（Q6)烷氧基， (6) 羥基3)烷基， (7) (C12)烷氧基_(C16)烷氧基， (8) (C16)烷基-S(0)q-， (9) 鹵代（C16)烷基-S(0)q-， (10) (C37)環(huán)烷基-S(0)q-， (II) 硝基， (12) (C3 7)環(huán)烷基， (13) (C3 7)環(huán)烷基-〇-， (14) 氰基， (15) 羥基， (16) (C16)烷基C(0)-， (17) 氨基 (18) (C16)烷基N〇l)-， (19) ((C16)烷基）2N-， (20) 苯基； (21) 苯氧基， (22) 4-至7-元雜環(huán)烷基環(huán)，其含有1-3個0、N或S環(huán)原子，或 (23) 5-或6-元雜芳基環(huán)，其含有1-3個0、N或S環(huán)原子， (24) 5-或6-元雜芳基氧基環(huán)，其含有1-3個0、N或S環(huán)原子， 其中苯基、苯氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜環(huán)烷基被1-3個6)烷基、鹵代 6)烷 基或鹵素任選地取代，或者可替代地，兩個R1基團與它們都連接的碳連接在一起以形成含 有1-3個0、N和S環(huán)原子的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被1-3個6)烷基、鹵代 (C16)烷基或鹵素基團任選地取代。
[0011] 每個R2和R3獨立地是 ⑴6)烷基， (2)鹵代6)烷基， ⑶（Q6)烷氧基， ⑷鹵代（Q6)烷氧基， (5) 羥基或 (6) 鹵素； R4和R5獨立地是 ⑴氫， ⑵6)烷基， ⑶鹵代（C16)烷基，或 (4) 鹵素； R6是 ⑴C00H， (2) 四唑基， (3) _(C13)烷基C00H， ⑷4)烷基NH2,或 (5) (Q4)烷基 0H; q是0、1或2; k是0、1、2或3 ;m是0、1、2或3 ;且 n是0、1、2、3或 4。
[0012] 在一個實施方案中，環(huán)A是苯基。在一個實施方案中，環(huán)A是吡啶基或嘧啶基。在 一個實施方案中，環(huán)A是吡啶基。在一個實施方案中，環(huán)A是嘧啶基。
[0013] 在一個實施方案中，環(huán)B是（C56)環(huán)烷基，其中環(huán)B與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體系。 在該實施方案的一個類型中，k是0。在該實施方案的一個類型中，環(huán)B是環(huán)戊基環(huán)，其中環(huán) 戊基環(huán)與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體系。在該類型的一個亞類中，k是0。在該實施方案的一 個類型中，環(huán)B是環(huán)己基環(huán)，其中環(huán)己基環(huán)與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體系。在該類型的一個 亞類中，k是0。
[0014] 在一個實施方案中，環(huán)B是環(huán)己烯基環(huán)，其中環(huán)己烯基環(huán)與鄰接哌啶基環(huán)形成螺 環(huán)體系。在該實施方案的一個類型中，k是0。
[0015] 在一個實施方案中，環(huán)B是含有1個0環(huán)原子的5-或6-元雜環(huán)烷基。在該實施 方案的一個類型中，k是0。在該實施方案的一個類型中，環(huán)B是四氫吡喃基環(huán)，其中四氫吡 喃基環(huán)與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體系。在該類型的一個亞類中，k是0。在該實施方案的一 個類型中，環(huán)B是四氫呋喃基環(huán)，其中四氫呋喃基環(huán)與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體系。在這種 類型的一個亞類中，k是0。
[0016] 在一個實施方案中，
在該實施方案的一個類型 中，k和m是0。在該實施方案的一個類型中，
。在該類型的一個亞類中，k和m是0。在該實施方案的一個類型中，
是
在該類型的一個亞類中，k和m是0。在該實施方案的一個類型中，
在該類型的一個亞類中，k和m是0。在該實施方 案的一個類型中
在該類型的一個亞類中，k和n 是0。在該實施方案的一個類型中，
，在該類型的一 個亞類中，k和m是0。
[0017] 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中
[0018] 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中
是
[0019] 在一個實施方案中，每個R1是鹵素、6)烷基、鹵代6)烷基、羥基 6)烷基、 (Q6)烷氧基、鹵代6)烷氧基、2)烷氧基-(Q6)烷氧基、6)烷基-S-、鹵代6) 烷基-S-、硝基、（C3 7)環(huán)烷基-〇-、氰基、羥基、6)烷基C(0)-、（(Q6)烷基）2N_、苯基、含 有1-3個0、N和S環(huán)原子的5-或6-元雜芳基氧基環(huán)，其中苯基和雜芳基氧基基團被1-3 個 6)烷基、鹵代6)烷基或鹵素基團任選地取代；或者可替代地，兩個R1基團與它們 都連接的碳連接在一起以形成含有1至3個0、N和S環(huán)原子的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，其中 該雜環(huán)被1-3個6)烷基、鹵代6)烷基、鹵素任選地取代。在該實施方案的一個類型 中，兩個R1基團與它們都連接的碳連接在一起以形成
[0020] 在一個實施方案中，每個R1是氯、氟、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟 甲基、氰基、甲氧基、甲基-S-、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基-s-、甲基-〇-乙氧基-、 羥基甲基、異丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)戊基氧基、乙基C(0)-、二甲基胺、羥基、硝基、 3-甲基-吡啶基-0-、6-甲基-吡啶基-0-、5-甲基-吡啶基-0-或苯基，或者兩個R1基團 與它們都連接的碳連接在一起以形成
在該實施方案的一個類型中，環(huán)A是苯基。在該實施方案的一個類型中，環(huán)A是吡啶基。在該實施方案的一個類型中，環(huán)A是嘧啶基。
[0021 ] 在一個實施方案中，每個R2和R3獨立地是甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟或羥基。
[0022] 在一個實施方案中，R6是C00H。在該實施方案的一個類型中，R4是氫且R5是氫。 在該實施方案的一個類型中，R4是氫，且R5是甲基。在一個實施方案中，R6是四唑基。在該 實施方案的一個類型中，R4是氫，且R5是氫。在該實施方案的一個類型中，R4是氫，且R5是 甲基。在一個實施方案中，R6是_(C12)烷基C00H。在該實施方案的一個類型中，R4是氫， 且R5是氫。在該實施方案的一個類型中，R4是氫，且R5是甲基。在一個實施方案中，R6是 CH20H。在該實施方案的一個類型中，R4是氫，且R5是氫。在該實施方案的一個類型中，R4是 氫，且R5是甲基。在一個實施方案中，R6是CH2NH2。在該實施方案的一個類型中，R4是氫， 且R5是氫。在該實施方案的一個類型中，R4是氫，且R5是甲基。
[0023] 在一個實施方案中，R4是氫。在該實施方案的一個類型中，R5是氫、甲基、氟或三 氟甲基。
[0024] 在一個實施方案中，q是0。在一個實施方案中，q是1。在一個實施方案中，q是 2〇
[0025] 在一個實施方案中，k是0。在一個實施方案中，k是1。在一個實施方案中，k是 2。在另一個實施方案中，k是3。
[0026] 在一個實施方案中，m是0。在一個實施方案中，m是1。在一個實施方案中，m是 2。在另一個實施方案中，m是3。
[0027] 在一個實施方案中，n是1、2或3。在一個實施方案中，n是0。在一個實施方案 中，n是1。在一個實施方案中，n是2。在一個實施方案中，n是3。在另一個實施方案中， n是4〇
[0028] 在一個實施方案中，環(huán)A是苯基，且環(huán)B是（C56)環(huán)烷基，其中環(huán)B與鄰接哌啶基環(huán) 形成螺環(huán)體系。在該實施方案的一個類型中，R6是C00H。在一個實施方案中，環(huán)A是苯基， 且環(huán)B是環(huán)戊基環(huán)，其中環(huán)戊基環(huán)與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體系。在該實施方案的一個類 型中，R6是C00H。在一個實施方案中，環(huán)A是苯基，且環(huán)B是環(huán)己基環(huán)，其中環(huán)己基環(huán)與鄰接 哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體系。在該實施方案的一個類型中，R6是COOH。在一個實施方案中，環(huán)A是苯基，且環(huán)B是環(huán)己烯基環(huán)，其中環(huán)己烯基環(huán)與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體系。在該實施方 案的一個類型中，R6是C00H。在一個實施方案中，環(huán)A是苯基，且環(huán)B是四氫吡喃基環(huán)，其 中四氫吡喃基環(huán)與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體系。在該實施方案的一個類型中，R6是C00H。 在一個實施方案中，環(huán)A是苯基，且環(huán)B是四氫呋喃基環(huán)，其中四氫呋喃基環(huán)與鄰接哌啶基 環(huán)形成螺環(huán)體系。在該實施方案的一個類型中，R6是C00H。
[0029] 在一個實施方案中，環(huán)A是吡啶基，且環(huán)B是（C56)環(huán)烷基，其中環(huán)B與鄰接哌啶 基環(huán)形成螺環(huán)體系。在該實施方案的一個類型中，R6是C00H。在一個實施方案中，環(huán)A是 吡啶基，且環(huán)B是環(huán)戊基環(huán)，其中環(huán)戊基環(huán)與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體系。在該實施方案的 一個類型中，R6是C00H。在一個實施方案中，環(huán)A是吡啶基，且環(huán)B是環(huán)己基環(huán)，其中環(huán)己 基環(huán)與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體系。在該實施方案的一個類型中，R6是C00H。在一個實施 方案中，環(huán)A是吡啶基，且環(huán)B是環(huán)己烯基環(huán)，其中環(huán)己烯基環(huán)與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體 系。在該實施方案的一個類型中，R6是C00H。在一個實施方案中，環(huán)A是吡啶基，且環(huán)B是 四氫吡喃基環(huán)，其中四氫吡喃基環(huán)與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體系。在該實施方案的一個類 型中，R6是C00H。在一個實施方案中，環(huán)A是吡啶基，且環(huán)B是四氫呋喃基環(huán)，其中四氫呋 喃基環(huán)與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體系。在該實施方案的一個類型中，R6是C00H。
[0030] 在一個實施方案中，環(huán)A是嘧啶基，且環(huán)B是（C56)環(huán)烷基，其中環(huán)B與鄰接哌啶 基環(huán)形成螺環(huán)體系。在該實施方案的一個類型中，R6是C00H。在一個實施方案中，環(huán)A是 嘧啶基，且環(huán)B是環(huán)戊基環(huán)，其中環(huán)戊基環(huán)與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體系。在該實施方案的 一個類型中，R6是C00H。在一個實施方案中，環(huán)A是嘧啶基，且環(huán)B是環(huán)己基環(huán)，其中環(huán)己 基環(huán)與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體系。在該實施方案的一個類型中，R6是C00H。在一個實施 方案中，環(huán)A是嘧啶基，且環(huán)B是環(huán)己烯基環(huán)，其中環(huán)己烯基環(huán)與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體 系。在該實施方案的一個類型中，R6是C00H。在一個實施方案中，環(huán)A是嘧啶基，且環(huán)B是 四氫吡喃基環(huán)，其中四氫吡喃基環(huán)與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體系。在該實施方案的一個類 型中，R6是C00H。在一個實施方案中，環(huán)A是嘧啶基，且環(huán)B是四氫呋喃基環(huán)，其中四氫呋 喃基環(huán)與鄰接哌啶基環(huán)形成螺環(huán)體系。在該實施方案的一個類型中，R6是C00H。
[0031] 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I-A的化合物：
I-A 或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R5或n如先前所定義。
[0032] 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I-B的化合物： I-B
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R5或n如先前所定義。
[0033] 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I-C的化合物：
I-C 或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R5或n如先前所定義。
[0034] 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I-D的化合物：
I-D 或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R5或n如先前所定義。
[0035] 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I-E的化合物：
I-E 或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R5或n如先前所定義。
[0036] 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I-F的化合物： I-F
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R5或n如先前所定義。
[0037] 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I-G的化合物：
I-G 或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R5或n如先前所定義。
[0038] 本發(fā)明還涉及含有式I代表的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的 GPR120功能調(diào)節(jié)劑。具體地，本發(fā)明涉及含有式I代表的化合物或其藥學上可接受的鹽作 為活性成分的GPR120激動劑。
[0039] 本發(fā)明還涉及用于治療和/或預防糖尿病、肥胖癥、高脂血癥或炎癥相關(guān)病癥的 藥劑，其含有式I代表的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
[0040] 此外，本發(fā)明涉及含有式I代表的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
[0041] 本發(fā)明還涉及式I代表的化合物，其用作藥物。
[0042] 本發(fā)明涉及式I代表的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述 藥物用于治療選自糖尿病、高脂血癥、肥胖癥和炎癥相關(guān)病癥的病況。
[0043] 本發(fā)明涉及選自糖尿病、高脂血癥、肥胖癥和炎癥相關(guān)病癥的病況的治療，其包括 向個體施用包含式I代表的化合物的藥物組合物。
[0044] 根據(jù)本發(fā)明的實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽具有強GPR120功能調(diào)節(jié) 作用，特別是激動劑作用，并且可用于治療和/或預防糖尿病、肥胖癥、高脂血癥或炎癥相 關(guān)病癥。
[0045] 在本文中本發(fā)明使用以下定義的術(shù)語詳細描述，除非另外指明。
[0046] "烷基"以及具有前綴"烷"的其它基團，諸如烷氧基等，是指可以為直鏈或支鏈或 其組合的碳鏈，其含有指定數(shù)目的碳原子。如果沒有指定數(shù)目，則1-6個碳原子意欲用于直 鏈烷基，且3-7個碳原子意欲用于支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基等。
[0047] "烷氧基"是指連接至氧的烷基。
[0048]"鹵素"（鹵代）包括氟、氯、溴和碘。
[0049] "環(huán)烷基"是指具有指定的碳原子數(shù)目（如果沒有指定原子數(shù)目，則意欲3-7個碳 原子），形成稠合的1-3個碳環(huán)的飽和環(huán)狀烴基。"環(huán)烷基"還包括與芳基稠合的單環(huán)，其中 連接點在非芳族部分上。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫 奈基、十氣奈基、印丨兩基等。
[0050] "環(huán)烷氧基"和"環(huán)烷基-0"可互換使用并且是指連接至氧的如上所定義的環(huán)烷基。
[0051] "鹵代烷基"包括單取代的以及多個鹵素取代的烷基(至多為全鹵素取代的烷基)。 例如，包括三氟甲基。
[0052] "鹵代烷氧基"和"鹵代烷基-0"可互換使用并且是指通過氧原子連接的鹵素取代 的烷基。鹵代烷氧基包括單取代的以及多個鹵素取代的烷氧基(至多為全鹵素取代的烷氧 基)。例如，包括三氟甲氧基。
[0053] "雜環(huán)基"、"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"是指非芳族環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)中的一個或多個原 子，雜原子(一個或多個)，是除了碳以外的元素。雜原子通常是〇、S或N原子。雜環(huán)基的實 例包括：哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯烷、四氫呋喃、氮雜環(huán)丁烷、環(huán)氧乙烷或氮丙啶等。
[0054] "雜芳基"是指芳族或部分芳族的環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)中的一個或多個原子，雜原 子(一個或多個)，是除了碳以外的元素。雜原子通常是〇、S或N原子。雜芳基的實例包括： 吡啶、嘧啶基、吡咯、噠嗪、異噁唑、剛噪或咪唑。
[0055] "烷基-S(0)q"是指連接至硫原子的烷基。根據(jù)變量q的定義，硫原子連接0-2個 氧原子。當q是〇時，該基團是硫代-烷氧基（烷基_S_)。當q是1時，該基團是烷基-亞 諷（烷基_S(0)-)。當q是2時，該基團是烷基諷（烷基-S(0) 2-)。
[0056]"鹵代烷基_S(0)q"是指如上文定義的"烷基-S(0)/'，由此烷基上的一個或多個氫 原子被鹵素基團替代。
[0057] "環(huán)烷基-S(0)q"是指連接至硫原子的環(huán)烷基。根據(jù)變量q的定義，硫原子連接至 0-2個氧原子。當q是0時，該基團是硫代-環(huán)烷氧基（環(huán)烷基-S-)。當q是1時，該基團 是環(huán)烷基-亞諷（環(huán)烷基-S(0)-)。當q是2時，該基團是環(huán)烷基-諷（環(huán)烷基-S(0) 2)。
[0058] "烷基C(0)"是指連接至羰基的烷基。
[0059] "烷氧基-烷氧基"是指連接至另一個烷氧基的烷氧基。非限制性實例是2-甲氧 基乙氧基。
[0060] 在本文所述的化合物中，原子可以表現(xiàn)出其天然同位素豐度，或者一個或多個原 子可人工富集特定的同位素，所述特定的同位素具有相同的原子序數(shù)，但原子質(zhì)量或質(zhì)量 數(shù)不同于自然界中主要存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)。本發(fā)明意圖包括本文所述式的化合物的 所有合適的同位素變體。例如，氫（H)的不同同位素形式包括氕（1H)和氘（2H)。氕是自 然界中主要存在的氫同位素。富集氘可提供某些治療益處，諸如增加體內(nèi)半衰期或降低劑 量需求，或可提供可用作生物樣品表征的標準品的化合物。無需過度實驗，通過本領(lǐng)域技術(shù) 人員眾所周知的常規(guī)技術(shù)或通過與本文的方案和實施例中所述的那些類似的方法，使用適 當?shù)耐凰馗患脑噭┖?或中間體，可制備本文所述式內(nèi)的同位素富集的化合物。
[0061] 本文所述式的化合物的個別互變異構(gòu)體以及其混合物包括在本文所述式的化合 物內(nèi)?；プ儺悩?gòu)體被定義為經(jīng)歷從化合物的一個原子至化合物的另一個原子的快速質(zhì)子移 位的化合物。一些本文所述的化合物可以作為具有不同的氫連接點的互變異構(gòu)體存在。此 類實例可以是酮和它的被稱為酮-烯醇互變異構(gòu)體的烯醇形式。
[0062] 本文所述式的化合物可以通過，例如，從合適溶劑分步結(jié)晶，從而分離成對映異構(gòu) 體的非對映異構(gòu)體對。因此獲得的對映異構(gòu)體對可以通過常規(guī)方式，例如，通過使用旋光活 性胺或酸作為拆分試劑或者在手性HPLC柱上，分離成個別立體異構(gòu)體。
[0063] 可替代地，本文所述式的化合物的任何對映異構(gòu)體可以通過立體有擇合成，使用 光學純的起始原料或已知構(gòu)型的試劑來獲得。
[0064] 通常優(yōu)選施用作為對映異構(gòu)體純制劑的本發(fā)明的化合物。外消旋混合物可以通過 多種常規(guī)方法中的任一種分離成它們的個別對映異構(gòu)體。這些包括手性色譜法，用手性助 劑衍生化、隨后通過色譜法或結(jié)晶分離，和非對映異構(gòu)體鹽的分步結(jié)晶。
[0065] 本文所述的化合物可以含有不對稱中心，因此可以作為對映異構(gòu)體存在。當根據(jù) 本發(fā)明的化合物具有兩個或更多個不對稱中心時，它們此外可以作為非對映異構(gòu)體存在。 當與手性碳的鍵被描繪為本發(fā)明式中的直線時，應(yīng)理解，手性碳的（R)和（S)構(gòu)型兩者，以 及由此帶來的其對映異構(gòu)體和混合物兩者，包含在所述式內(nèi)。本發(fā)明包括作為基本上純的 拆分對映異構(gòu)體、其外消旋混合物以及非對映異構(gòu)體的混合物的所有此類可能的立體異構(gòu) 體。除了另外指明的情況，包括本發(fā)明化合物的式在某些位置沒有確定立體化學的情況下 顯示。因此，本發(fā)明可以理解為包括式I的化合物的所有立體異構(gòu)體及其藥學上可接受的 鹽。
[0066] 對映異構(gòu)體的非對映異構(gòu)體對可以通過，例如，從合適溶劑分步結(jié)晶進行分離，并 且因此獲得的對映異構(gòu)體對可以通過常規(guī)方法，例如，通過使用旋光活性酸或堿作為拆分 試劑或者在手性HPLC柱上，分離成個別立體異構(gòu)體。此外，通式I的化合物的任何對映異 構(gòu)體或非對映異構(gòu)體可以通過立體有擇合成使用光學純的起始原料或已知構(gòu)型的試劑來 獲得。
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