具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對稱哌啶酮化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一系列具有抗腫瘤活性的鄰氣苯基取代的不對稱贓晚酬化合物及其 制備方法，屬于抗腫瘤藥物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 3，5-二芳亞甲基-4-贓晚酬衍生物由姜黃素結(jié)構(gòu)優(yōu)化而來，屬于姜黃素類似物，結(jié) 構(gòu)中包含兩個a，e-不飽和酬結(jié)構(gòu)單元，能夠?qū)怂嶂胁淮嬖诘牧鸹憩F(xiàn)出較好的親和力， 而對核酸中的氨基、徑基等活性基團的親和力微弱，體現(xiàn)出顯著的親和選擇性，表現(xiàn)出較好 的抗腫瘤活性，而受到學者們的廣泛關(guān)注W。作為細胞毒類抗腫瘤化合物，與臨床的抗腫瘤 藥物相比，具有兩大優(yōu)勢：一是可避免當前臨床化療藥的基因毒性，機制可能是通過激活 caspase 3誘導核小體間DNA斷裂而誘導細胞調(diào)亡或自體吞隧;二是雙a ,0-不飽和酬能夠?qū)?現(xiàn)與腫瘤位點的連續(xù)結(jié)合，從而對腫瘤細胞表現(xiàn)出更大的毒性?；赪上原因，大量的對稱 的3,5-二芳亞甲基-4-贓晚酬衍生物被合成和篩選活性。比較有代表性的是3,5-二(2-氣苯 亞甲基）-4-贓晚酬化F24)口]，能通過激活caspase-3和增強Bax到Bcl-2、Bcl-xL等來抑制 肥T-116、HT-29、AGS的增殖，從而達到抑制結(jié)腸癌和胃腸癌的效果。隨后，H.0sman [叫尋心脯 氨酸和嗎I噪酬環(huán)化到3,5-二芳亞甲基-4-贓晚酬的氮原子上，開發(fā)出一系列具有較好膽堿 醋酶抑制活性的化合物，ICso值能達到3.36iiM，運種抑制活性與乙酷膽堿醋酶(Ache)相當， 重要的是運種活性已經(jīng)達到下酷膽堿醋酶(Bu化E)的5倍。
[0003] 近年來，本課題組設(shè)計并合成了一系列3,5-二（芳亞甲基)-4-贓晚酬化合物及其 N-取代衍生物，同時評價了它們的細胞毒性和抗腫瘤活性，也篩選出了部分體外抗腫瘤活 性好的化合物，部分化合物的ICso值低于1. 。盡管如此，文獻報道和本課題組前期合 成的3,5-二(芳亞甲基)-4-贓晚酬衍生物均為對稱的衍生物，對于不對稱的3,5-二(芳亞甲 基)-4-贓晚酬衍生物報道較少，關(guān)于構(gòu)效關(guān)系的分析上缺乏系統(tǒng)性，對于不對稱分子的極 性、溶解性W及不同取代基對活性的影響尚不明確。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于尋找抗腫瘤活性好的新型抗腫瘤藥物，提供6個鄰氣苯基取代 的不對稱贓晚酬化合物;同時提供上述6個化合物的制備方法。
[0005] 本發(fā)明是通過W下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0006] 具有抗腫瘤活性的鄰氣苯基取代的不對稱贓晚酬化合物，分別命名為3-(2-氣苯 亞甲基）-5-(2-甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(A)、3-(2-氣苯亞甲基)-5-(4-甲氧基苯亞甲 基)-4-贓晚酬(B)、3-(2-氣苯亞甲基)-5-(3,4-二甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(C)、3-(2-氣 苯亞甲基)-5-(3,5-二甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(0)、3-(2-氣苯亞甲基)-5-(4-^氣甲基 苯亞甲基)-4-贓晚酬化）、3-(2-氣苯亞甲基)-5-(4-叔下基苯亞甲基)-4-贓晚酬(F)，特殊 之處在于，其結(jié)構(gòu)式為：
[0007]
[000引上述具有抗腫瘤活性的鄰氣苯基取代的不對稱贓晚酬化合物的制備方法，其原理 為:首先通過N-甲基-4-贓晚酬與2-氣苯甲醒和另一種芳醒，進行克萊森-施密特縮合反應 得到鄰氣苯基取代的不對稱贓晚酬化合物A~F。
[0009] 具有抗腫瘤活性的鄰氣苯基取代的不對稱贓晚酬化合物的制備方法，特殊之處在 于，它包括如下具體步驟：
[0010] 將N-甲基-4-贓晚酬、2-氣苯甲醒和另一種芳醒按照一定摩爾比混合在醇水溶液 中，加入催化劑，控制反應溫度和反應時間，薄層分析跟蹤反應進程，反應完全后，沉淀抽 濾，硅膠柱層析得到發(fā)明產(chǎn)物A~F。
[0011] 并通過紅外光譜、核磁共振、元素分析和質(zhì)譜驗證其結(jié)構(gòu)的正確性。
[0012] 在發(fā)明產(chǎn)物鄰氣苯基取代的不對稱贓晚酬化合物A~F的制備過程中，另一種芳醒 采用的是2-甲氧基苯甲醒、4-甲氧基苯甲醒、3,4-二甲氧基苯甲醒、3,5-二甲氧基苯甲醒、 4-S氣甲基苯甲醒或4-叔下基苯甲醒；
[0013] 在發(fā)明產(chǎn)物鄰氣苯基取代的不對稱贓晚酬化合物A~F的制備過程中，一定摩爾比 是指2-氣苯甲醒與另一種芳醒的比值0.5:1.5~1.5~0.5,它們的摩爾量之和為N-甲基-4-贓晚酬的1.8~2.5倍；
[0014] 在發(fā)明產(chǎn)物鄰氣苯基取代的不對稱贓晚酬化合物A~F的制備過程中，醇水溶液的 醇為甲醇、乙醇、異丙醇中的任意一種；
[0015] 在發(fā)明產(chǎn)物鄰氣苯基取代的不對稱贓晚酬化合物A~F的制備過程中，催化劑是指 氨氧化鋼溶液、氨氧化鐘溶液、贓晚、化咯中的一種，氨氧化鋼溶液、氨氧化鐘溶液的質(zhì)量濃 度為5%~25%;
[0016] 在發(fā)明產(chǎn)物鄰氣苯基取代的不對稱贓晚酬化合物A~F的制備過程中，反應溫度是 指20~80。。
[0017] 在發(fā)明產(chǎn)物鄰氣苯基取代的不對稱贓晚酬化合物A~F的制備過程中，反應時間是 指3~10小時；
[0018] 在發(fā)明產(chǎn)物鄰氣苯基取代的不對稱贓晚酬化合物A~F的制備過程中，硅膠柱層析 是指選用200~300目硅膠、300-400目硅膠中的一種，洗脫劑選用石油酸/乙酸乙醋= 10:1 ~1:1(體積比），進行柱層析。
[0019] 本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的鄰氣苯基取代的不對稱贓晚酬化合物在制備新 型抗腫瘤藥物中的應用。
[0020] 本發(fā)明的具有抗腫瘤活性的鄰氣苯基取代的不對稱贓晚酬化合物A~F，抗腫瘤活 性好，可避免現(xiàn)在使用的抗腫瘤藥的基因毒性，對正常細胞的毒性小。所述化合物A~F的制 備方法操作簡便，反應條件溫和，合成產(chǎn)率高，利于其在抗腫瘤領(lǐng)域的廣泛推廣。
【具體實施方式】
[0021] W下給出本發(fā)明的【具體實施方式】，用來對本發(fā)明進行進一步說明。
[0022] 實施例1
[0023] 3-(2-氣苯亞甲基)-5-(2-甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(A)的合成
[0024] 將0.0 lmol的N-甲基-4-贓晚酬與0.0 lmol的2-氣苯甲醒和0.01mol2-甲氧基苯甲 醒混合于25mL乙醇和水的溶液中，室溫下滴加10mL20%氨氧化鋼溶液，常溫攬拌反應地，通 過薄層色譜法(TLC)薄層分析確定反應終點。反應完畢后沉淀抽濾，所得沉淀用200~300目 硅膠柱層析(洗脫劑:石油酸/乙酸乙醋= 3:1)得黃色粉末，即發(fā)明產(chǎn)物3-(2-氣苯亞甲基)- 5-(2-甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(A)，1.81g，收率為54%。
[0025] Mp:89~9rC.IR(cm-l):V2943,2773,1742,1675,1617,1459,1243,1174,1108， 1028,922,751.4 NMR(300MHz，CDCl3)S8.11 (s，lH),7.90(s，lH),7.40-6.92(m，8H),3.88 (s,3H),3.70(s,2H),3.65(s,2H),2.41(s,3H). Elemental analysis ( %)calcd. for C21 出oFN〇2(337.38):C 74.76，H 5.97，N 4.15;化und:C 74.81，H 5.95，N 4.12.HRMS calcd for C21 出iFN〇2[M+H+]338.1556;found 338.1561.
[00%] 實施例2
[0027] 3-(2-氣苯亞甲基)-5-(4-甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(B)的合成
[002引將0.Olmol的N-甲基-4-贓晚酬與0.Ollmol的2-氣苯甲醒和0.009mol 4-甲氧基苯 甲醒混合于ISmL甲醇和水的溶液中，室溫下滴加15mL10%氨氧化鐘溶液，常溫攬拌反應化， 通過薄層色譜法(TLC)薄層分析確定反應終點。反應完畢后沉淀抽濾，所得沉淀用200~300 目硅膠柱層析(洗脫劑:石油酸/乙酸乙醋= 5:1)得亮黃色粉末，即發(fā)明產(chǎn)物3-(2-氣苯亞甲 基)-5-(4-甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(B)，1.92g，收率為57%。
[0029] Mp:127~129°C.IR(cm-l):v2940,2779,1669,1603,1573,1507,1454,1302,1259， 1165,1023,922,826,759.Elemental analysis ( %)calcd. for C2iH2〇FN〇2(337.38):C 74.76，H 5.97，N 4.15;化und:C 74.80，H 5.94，N 4.13.HRMS calcd for C21 出iFN〇2[M+H+] 338.1556；found 338.1560.
[0030] 實施例3
[0031] 3-(2-氣苯亞甲基)-5-(3,4-二甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(C)的合成
[0032] 將O.Olmol的N-甲基-4-贓晚酬與0.009mol的2-氣苯甲醒和0.011mol3,4-二甲氧 基苯甲醒混合于20mL乙醇和水的溶液中，室溫下滴加15mL20%氨氧化鋼溶液，45°C攬拌反 應3.化，通過薄層色譜法(TLC)薄層分析確定反應終點。反應完畢后沉淀抽濾，所得沉淀用 300~400目硅膠柱層析(洗脫劑:石油酸/乙酸乙醋= 4:1)得黃色粉末，即發(fā)明產(chǎn)物3-(2-氣 苯亞甲基)-5-(3,4-二甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(C)，1.90g，收率為52%。
[0033] Mp:116~118°C.IR(cm-l):v2934,2782,1668,1608,1508,1446,1255,1146,1021， 922,810,764.Elemen化I analysis(%)calcd.for C22出2FN03(367.41):C 71.92，H 6.04，N 3.81;Found:C 71.87，H 6.07，N 3.83.HRMS calcd for C22出3FN〇3[M+H+]368.1662;found 368.1656.
[0034] 實施例4
[0035] 3-(2-氣苯亞甲基)-5-(3,5-二甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(D)的合成
[0036] 將0.Olmol的N-甲基-4-贓晚酬與0.Olmol的2-氣苯甲醒和0.Olmol 3，5-二甲氧基 苯甲醒混合于ISmL異丙醇和水的溶液中，室溫下滴加16mL20%氨氧化鐘溶液，40°C攬拌反 應化，通過薄層色譜法(TLC)薄層分析確定反應終點。反應完畢后沉淀抽濾，所得沉淀用300 ~400目硅膠柱層析(洗脫劑:石油酸/乙酸乙醋= 3:1)得黃色粉末，即發(fā)明產(chǎn)物3-(2-氣苯 亞甲基)-5-(3,5-二甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(D) ,2.05g，收率為56%。
[0037] Mp:93~95°C. IR(CHfi):v2937,2763,1694,1591,1454,1332,1266,1152,1098， 1059,932,832,751.1h NMR(300MHz，CDCl3)S7.90(s，lH)，7.76(s，lH),7.42-7.28(m，2H), 7.24-7.10(m,2H) ,6.55(d, J = 2. IHz ,2H),6.50(t, J = 2.2Hz , IH),3.84(s ,6H),3.78(s , 2H)，3.65(S，2H)，2.45(S，3H).Elemental analysiS( % )calCd.for C22出2FNO3(367.41):C 71.92，H 6.04，N 3.81;化und:C 71.88，H 6.06，N 3.85.HRMS calcd for。2出3FN03[M+H+] 36