一種合成1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸頻哪醇酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種合成1- (N-Boc-4-哌啶）-4-吡唑硼酸頻哪醇酯方法，屬于醫(yī)藥中 間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，癌癥尤其是肺癌的發(fā)病率越來越高，正在威脅著人類的健康。2012年，美 國輝瑞公司適時(shí)推出了治療肺癌的新藥克里唑替尼，成為該領(lǐng)域的重大突破性治療藥物。
[0003] 作為藥物克里唑替尼的重要結(jié)構(gòu)單元：1- (N-Boc-4-哌啶）-4-吡唑硼酸頻哪醇酯 的合成方法，目前已公開的文獻(xiàn)專利資料合成方法如下：采用4-溴/碘吡唑與氫化鈉去質(zhì) 子后，再與N-Boc-4-哌啶甲磺酸酯反應(yīng)生成1- (N-Boc-4-哌啶）-4-碘吡唑中間體，隨后采 用異丙基格氏試劑交換/硼化或超低溫下丁基鋰/硼化反應(yīng)后得到產(chǎn)物。
[0004] 上述合成方法在實(shí)際應(yīng)用中，存在以下缺陷：1)原料的合成需要用到劇毒品甲磺 酰氯；2)取代反應(yīng)時(shí)，N-Boc-4-哌啶甲磺酸酯在堿性條件下生成大量的消除副產(chǎn)物，增加 了后處理的困難；3)吡唑4位上鹵原子受到限制，或是反應(yīng)需要超低溫條件。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明了采用簡單易得的原料N-Boc-4-哌啶酮，首 先合成N-Boc-4-哌啶肼，接著與2-鹵代丙二醛發(fā)生脫水縮合反應(yīng)，高效地得到了所需 1- (N-Boc-4-哌啶）-4-氯/溴吡唑中間體，隨后該中間體在金屬鎳存在下，溫和條件下反應(yīng) 偶聯(lián)反應(yīng)成酯后得到所需要的目標(biāo)化合物。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種合成l-(N-Boc_4-哌 啶）-4-吡唑硼酸頻哪醇酯的方法，其特征在于包括以下步驟：
[0007]
[0008] 第一步、N-Boc-4-哌啶酮與10-15當(dāng)量水合肼在醇中室溫反應(yīng)2小時(shí)，蒸干反 應(yīng)液，加入醇中，攪拌完全溶解后，加入1.2-2. 0當(dāng)量的硼氫化鈉，室溫還原反應(yīng)1-2小 時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加入醋酸淬滅反應(yīng)，蒸餾溶劑后，加入二氯甲烷萃取，水洗，有機(jī)層旋干得到 N-Boc-4-哌啶肼，本步收率85-91%，直接用于下一步反應(yīng)中；
[0009] 第二步、在0. 02-0. 1當(dāng)量催化劑二氣化棚乙釀存在下，N-Boc-4-哌啶餅與1-1. 2 當(dāng)量2-鹵代丙二醛加入甲苯溶劑中加熱至80-120°C縮合脫水反應(yīng)得到l-(N-Boc-4-哌 啶）-4-氯/溴吡唑，旋干溶劑后，直接加入無水乙醇、1. 5-2. 0當(dāng)量四羥基二硼、3. 0當(dāng)量 二異丙基乙基胺、0. 01-0. 05當(dāng)量NiCl2(dppp)和0. 02-0. 10當(dāng)量PPh3，隨后20-80°C反應(yīng) 4-16小時(shí)，降溫過濾掉無機(jī)鹽，濾液蒸干，加入乙酸乙酯后，水洗，有機(jī)層加入1. 2-1. 5當(dāng) 量頻哪醇，檢測反應(yīng)完全后，水洗，有機(jī)層硅藻土過濾旋蒸，混合溶劑打漿，過濾后得到產(chǎn)品 1-(N-Boc-4-哌啶）-4-吡唑硼酸頻哪醇酯，本步收率55-63 %。
[0010] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第一步所用溶劑醇選自甲醇或乙醇。
[0011] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中所用2-鹵代丙二醛選自2-氯代丙二醛、 2_溴代丙二醛或2-碘代丙二醛。
[0012] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中所用混合溶劑為正己烷與二氯甲烷、乙酸 乙酯或丙酮按照重量比例1:2-1:10混合。
[0013] 發(fā)明的有益效果
[0014] 本發(fā)明提供了一種合成該中間體的替代方法，兩步操作都比較簡單實(shí)用，得到的 中間體純度高，最終產(chǎn)品只需打漿即可提純。整個(gè)工藝過程操作簡單，條件溫和，無需超低 溫反應(yīng)，同時(shí)所需原料廉價(jià)易得，重現(xiàn)性好，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 實(shí)施例1
[0016] N-Boc-4-哌啶肼的合成：
[0017] 在配有磁力攪拌的500毫升反應(yīng)瓶內(nèi)，加入10克N-Boc-4-哌啶酮和60毫升甲醇 后，攪拌下溶清，隨后緩慢滴加入32克80 %水合肼。加入完畢后，室溫?cái)嚢杓s30分鐘，檢測 反應(yīng)完畢。蒸干反應(yīng)液除去過量的水合肼和溶劑，加入80毫升甲醇，攪拌完全溶解后，加入 2. 5克硼氫化鈉，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加入5-8毫升醋酸淬滅反應(yīng)，蒸餾溶劑后， 加入二氯甲烷萃取，水洗，有機(jī)層旋干得到N-Boc-4-哌啶肼粗品9. 1克，收率85%，直接用 于下一步反應(yīng)中；
[0018] 1- (N-Boc-4-哌啶）-4-吡唑硼酸頻哪醇酯的合成：
[0019] 在配有磁力攪拌和回流裝置的250毫升反應(yīng)瓶內(nèi)，依次加入N-Boc-4-哌啶肼粗 品、6. 4克2-溴代丙二醛、0. 5克三氟化硼乙醚和120毫升甲苯，加熱至回流脫水縮合，檢測 反應(yīng)不再進(jìn)行時(shí)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)液降溫后旋干溶劑，加入50毫升無水乙醇、5. 8克四羥 基二硼、16. 5克二異丙基乙基胺、0. 23克NiCl2(dppp)和0. 22克PPh3，攪拌均勻后，室溫反 應(yīng)12小時(shí)，過濾掉生成的無機(jī)鹽，濾液蒸干，加入80毫升乙酸乙酯后，水洗，有機(jī)層加入6. 0 克頻哪醇，檢測反應(yīng)完全后，水洗，有機(jī)層硅藻土過濾旋蒸，正己烷/丙酮（1:9)打漿，過濾 得到白色固體產(chǎn)品 8. 8 克，收率 55%，GC:98. 2%，HNMR(400MHz,CDC13) :7. 80(s, 1H), 7. 72 (s, 1H), 4. 28 (m, 3H), 2. 87 (m, 2H), 2. 10 (m, 2H), 1. 88 (m, 2H), 1. 46 (s, 9H), 1. 32 (s, 12H).
[0020] 實(shí)施例2
[0021] N-Boc-4-哌啶肼的合成：
[0022] 在配有磁力攪拌的500毫升反應(yīng)瓶內(nèi)，加入10克N-Boc-4-哌啶酮和80毫升乙醇 后，攪拌下溶清，隨后緩慢滴加入37. 5克80 %水合肼。加入完畢后，室溫?cái)嚢杓s30分鐘，檢 測反應(yīng)完畢。蒸干反應(yīng)液除去過量的水合肼和溶劑，加入80毫升甲醇，攪拌完全溶解后，加 入3. 0克硼氫化鈉，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加入5-8毫升醋酸淬滅反應(yīng)，蒸餾溶劑 后，加入二氣甲燒萃取，水洗，有機(jī)層旋干得到N-Boc-4-哌啶餅粗品9. 5克，收率88%，直接 用于下一步反應(yīng)中；
[0023] 1- (N-Boc-4-哌啶）-4-吡唑硼酸頻哪醇酯的合成：
[0024] 在配有磁力攪拌和回流裝置的250毫升反應(yīng)瓶內(nèi)，依次加入N-Boc-4-哌啶肼粗 品、5. 2克2-氯代丙二醛、0. 4克三氟化硼乙醚和100毫升甲苯，加熱至回流脫水縮合，檢測 反應(yīng)不再進(jìn)行時(shí)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)液降溫后旋干溶劑，加入50毫升無水乙醇、6. 0克四羥 基二硼、17. 1克二異丙基乙基胺、0. 24克NiCl2(dppp)和0. 23克PPh3，攪拌均勻后，80°C反 應(yīng)4小時(shí)，降溫后過濾掉生成的無機(jī)鹽，濾液蒸干，加入80毫升乙酸乙酯后，水洗，有機(jī)層加 入7. 2克頻哪醇，檢測反應(yīng)完全后，水洗，有機(jī)層硅藻土過濾旋蒸，正己烷/乙酸乙酯（1:10) 打漿，過濾后得到白色晶狀固體產(chǎn)品10. 1克，收率61%，GC:98. 5%，HNMR(400MHz，⑶C13) :7. 79 (s, 1H), 7. 73 (s, 1H), 4. 28 (m, 3H), 2. 88 (m, 2H), 2. 10 (m, 2H), 1. 88 (m, 2H), 1. 47 (s, 9H) ,1. 32 (s, 12H).
[0025] 以上僅為本發(fā)明較佳的【具體實(shí)施方式】，但本發(fā)明保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟 悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明披露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思 加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成I- (N-Boc-4-哌啶）-4-吡唑硼酸頻哪醇酯的方法，其特征在于包括以下步 驟：第一步、N-Boc-4-哌啶酮與10-15當(dāng)量水合肼在醇中室溫反應(yīng)2小時(shí)，蒸干反應(yīng) 液，加入醇中，攪拌完全溶解后，加入1.2-2. 0當(dāng)量的硼氫化鈉，室溫還原反應(yīng)1-2小時(shí)， 反應(yīng)結(jié)束，加入醋酸淬滅反應(yīng)，蒸餾溶劑后，加入二氯甲烷萃取，水洗，有機(jī)層旋干得到 N-Boc-4-哌啶肼，本步收率85-91 %，直接用于下一步反應(yīng)中； 第二步、在0. 02-0. 1當(dāng)量催化劑三氟化硼乙醚存在下，N-Boc-4-哌啶肼與1-1. 2當(dāng) 量2-鹵代丙二醛加入甲苯溶劑中加熱至80-120°C縮合脫水反應(yīng)得到l-(N-Boc-4-哌 啶）-4-氯/溴吡唑，旋干溶劑后，直接加入無水乙醇、1. 5-2. 0當(dāng)量四羥基二硼、3. 0當(dāng)量 二異丙基乙基胺、0.01-0. 05 當(dāng)量 NiCl2 (dppp)和 0.02-0. 10 當(dāng)量 PPh3,隨后 20-80 °C 反 應(yīng)4-16小時(shí)，降溫過濾掉無機(jī)鹽，濾液蒸干，加入乙酸乙酯后，水洗，有機(jī)層加入1. 2-1. 5 當(dāng)量頻哪醇，檢測反應(yīng)完全后，水洗，有機(jī)層硅藻土過濾旋蒸，混合溶劑打漿，過濾后得到 I-(N-Boc-4-哌啶）-4-吡唑硼酸頻哪醇酯，本步收率55-63 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法，其特征在于：第一步中，所用溶劑醇選自甲醇或乙 醇。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法，其特征在于：第二步中，所用2-鹵代丙二醛選自 2_氯代丙二醛、2-溴代丙二醛或2-碘代丙二醛。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法，其特征在于：第二步中，所用混合溶劑為正己烷與二 氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮按照重量比例1:2-1:10混合。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸頻哪醇酯方法。以N-Boc-4-哌啶酮為起始原料，與水合肼反應(yīng)后，接著還原生成N-Boc-4-哌啶肼，隨后再與2-鹵代丙二醛發(fā)生脫水縮合反應(yīng)，高效地得到了1-(N-Boc-4-哌啶)-4-氯/溴吡唑中間體。該中間體在金屬鎳存在下，溫和條件下金屬鎳催化偶聯(lián)反應(yīng)成酯后得到1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸頻哪醇酯。整個(gè)工藝過程操作簡單，條件溫和，無需超低溫反應(yīng)，同時(shí)所需原料廉價(jià)易得，重現(xiàn)性好，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07F5/02
【公開號(hào)】CN105153211
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510609082
【發(fā)明人】高峰, 曾賽蘭
【申請(qǐng)人】上海晉魯醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年12月16日
【申請(qǐng)日】2015年9月22日