一種合成2?氟?4?三氟甲基苯甲酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成2?氟?4?三氟甲基苯甲酸的方法。以間氯三氟甲苯原料，與2,2,6,6?四甲基哌啶氯化鎂或2,2,6,6?四甲基哌啶鋰選擇性去質(zhì)子后，通入二氧化碳生成2?氯?4?三氟甲基苯甲酸，接著氟化鉀親核取代后得到2?氟?4?三氟甲基苯甲酸。該方法原料易得，步驟短，反應(yīng)選擇性高，具有潛在的工業(yè)化放大前景。
【專利說明】
一種合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，屬于精細(xì)化工中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]2-氟-4-三氟甲基苯甲酸，作為含氟羧酸化合物，以此為合成結(jié)構(gòu)單元可以用來構(gòu)建復(fù)雜有特定用處的多種藥物。據(jù)Reaxys數(shù)據(jù)檢索結(jié)果顯示，截止2016年8月份，以2-氟-4-三氟甲基苯甲酸為應(yīng)用的公開專利有15個(gè)，涉及BoehringerIngelheim , SumitomoChemical, Bayer Pharma, Merck Sharp&Dohme, Eisai等國際知名制藥公司。
[0003]盡管該化合物的應(yīng)用已經(jīng)日益增多，然而目前為止，還沒有公開有效的合成該化合物的工藝方法，直接限制了其作為潛在候選藥物的關(guān)鍵起始原料進(jìn)行后續(xù)臨床研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為了克服上述缺陷，本發(fā)明公開了一種合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法。以間氯三氟甲苯原料，與2，2，6，6_四甲基哌啶氯化鎂或2，2，6，6_四甲基哌啶鋰選擇性去質(zhì)子后，通入二氧化碳生成2-氯-4-三氟甲基苯甲酸，接著氟化鉀親核取代后得到2-氟-4-三氟甲基苯甲酸。
[0005]—種合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，其特征在于包括以下步驟:
第一步、將有機(jī)溶劑I和1.0-1.3當(dāng)量2，2，6，6-四甲基哌啶混合后，控溫-25°(:至-15°〇加入1.0-1.2當(dāng)量異丙基氯化鎂或正丁基鋰，隨后控溫-78°C至-40°C加入1.0當(dāng)量間氯三氟甲基苯，交換去質(zhì)子完畢，通入二氧化碳?xì)怏w，檢測(cè)反應(yīng)完全后，淬滅處理后，粗品直接用于下一步反應(yīng)；
第二步、將第一步得到的產(chǎn)物加入溶劑Π中，加入2.0-3.0當(dāng)量氟化鉀和0.05當(dāng)量冠醚，加熱至80-220T反應(yīng)，降溫水淬滅，加入乙酸乙酯分層，蒸干得到粗品，混合溶劑重結(jié)晶得到2-氟-4-三氟甲基苯甲酸;兩步總收率55-63%，HPLC和HNMR純度均98%以上。
[0006]進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第一步中有機(jī)溶劑I選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、環(huán)戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。
[0007]進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中有機(jī)溶劑Π選自二氧六環(huán)、乙腈、二甲基亞砜、N，N_ 二甲基甲酰胺或環(huán)丁砜。
[0008]進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中冠醚選自18-冠醚-6或二苯并-18-冠-6。
[0009]進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中粗品重結(jié)晶溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷與正己烷或正庚烷按照不同比例混合。
[0010]發(fā)明的有益效果
本發(fā)明提供了一條合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的簡便有效方法，彌補(bǔ)了該化合物缺少工藝方法的不足。通過大位阻格氏或鋰試劑，高選擇性地進(jìn)行定位，隨后親核取代，反應(yīng)條件溫和，方法創(chuàng)新性強(qiáng)，可以作為具有放大生產(chǎn)前景的工藝路線首選。具體實(shí)施方案
[0011]實(shí)施例1
第一步、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將四氫呋喃55毫升和2，2，6，6_四甲基哌啶(15.5克，0.11摩爾)混合后，冷卻至_20°C，隨后控溫-25°C至-20°C，開始滴加2M異丙基氯化鎂四氫呋喃溶液(53毫升，0.105摩爾)，攪拌反應(yīng)半小時(shí)。將上述反應(yīng)溶液降溫至_78°C，隨后控溫_78°C至-65°C，滴加入間氯三氟甲基苯(18.1克，0.1摩爾)，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)I小時(shí)，隨后向該體系中通入二氧化碳?xì)怏w直至反應(yīng)不再吸收為止，檢測(cè)反應(yīng)完全后，10%鹽酸淬滅反應(yīng)，加入150毫升乙酸乙酯分層，有機(jī)層蒸干后，直接用于下一步反應(yīng)；
第二步、將第一步得到的產(chǎn)物加入二氧六環(huán)110毫升，攪拌下完全溶清后，加入二水合氟化鉀(20.7克，0.22摩爾)和18-冠-6(0.005摩爾)，加熱至回流攪拌。檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，降溫，加入水和350毫升乙酸乙酯分層，有機(jī)層飽和食鹽水洗，蒸干有機(jī)溶劑，加入甲醇和庚烷1:4重結(jié)晶后得到2-氟-4-三氟甲基苯甲酸11.8克，兩步收率57%，HPLC: 98.8%，HNMR結(jié)構(gòu)符合，純度98%以上。
[0012]實(shí)施例2
第一步、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將環(huán)戊基甲基醚65毫升和2，2，6，6_四甲基哌啶(16.9克，0.12摩爾)混合后，冷卻至_20°C，隨后控溫-25°C至-20°C，開始滴加2.5M正丁基鋰己烷溶液(44毫升，0.11摩爾)，攪拌反應(yīng)半小時(shí)。將上述反應(yīng)溶液降溫至-70°(:，隨后控溫-70°(:至-60°(:，滴加入間氯三氟甲基苯(18.1克，0.1摩爾)，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)I小時(shí)，隨后向該體系中通入二氧化碳?xì)怏w直至反應(yīng)不再吸收為止，檢測(cè)反應(yīng)完全后，10%鹽酸淬滅反應(yīng)，加入180毫升乙酸乙酯分層，有機(jī)層蒸干后，直接用于下一步反應(yīng)；
第二步、將第一步得到的產(chǎn)物加入二甲基亞砜140毫升，攪拌下混合均勻后，加入氟化鉀(11.6克，0.20摩爾)和18-冠-6(0.005摩爾)，加熱160°C攪拌5-6小時(shí)。檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，降溫，加入水和450毫升乙酸乙酯分層，有機(jī)層飽和食鹽水洗，蒸干有機(jī)溶劑，加入乙醇和庚烷I: 2重結(jié)晶后得到2-氟-4-三氟甲基苯甲酸11.4克，兩步收率55%，HPLC: 99.5%，HNMR結(jié)構(gòu)符合，純度98%以上。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，其特征在于包括以下步驟: 第一步、將有機(jī)溶劑I和I.0-1.3當(dāng)量2，2，6，6-四甲基哌啶混合后，控溫_25°C至_15°C加Al.0-1.2當(dāng)量異丙基氯化鎂或正丁基鋰，隨后控溫-78°C至-40°C加入1.0當(dāng)量間氯三氟甲基苯，交換去質(zhì)子完畢，通入二氧化碳?xì)怏w，檢測(cè)反應(yīng)完全后，淬滅處理后，粗品直接用于下一步反應(yīng)； 第二步、將第一步得到的產(chǎn)物加入溶劑Π中，加入2.0-3.0當(dāng)量氟化鉀和0.05當(dāng)量冠醚，加熱至80-220°C反應(yīng)，降溫水淬滅，加入乙酸乙酯分層，蒸干得到粗品，混合溶劑重結(jié)晶得到2-氟-4-三氟甲基苯甲酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，其特征在于:第一步中有機(jī)溶劑I選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、環(huán)戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，其特征在于:第二步中有機(jī)溶劑Π選自二氧六環(huán)、乙腈、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或環(huán)丁砜。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，其特征在于:第二步中冠醚選自18-冠醚-6或二苯并-18-冠-6。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，其特征在于:第二步中粗品重結(jié)晶溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷與正己烷或正庚烷按照不同比例混合。
【文檔編號(hào)】C07C63/70GK106083563SQ201610677704
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年8月17日 公開號(hào)201610677704.1, CN 106083563 A, CN 106083563A, CN 201610677704, CN-A-106083563, CN106083563 A, CN106083563A, CN201610677704, CN201610677704.1
【發(fā)明人】冷延國, 王棟召, 劉增仁
【申請(qǐng)人】滄州普瑞東方科技有限公司