專利名稱：4－氨甲基苯甲酸甲酯的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種制備4-氨甲基苯甲酸甲酯的方法，其通過將4-氨甲基苯甲酸酯化，然后在特定的pH和溫度控制下獲得4-氨甲基苯甲酸甲酯。
4-氨甲基苯甲酸的酯是用于活性藥物成分合成的中間體。由于甲酯能夠很容易地再水解，當在活性成分的合成順序中尋找用于酸功能釋放的溫和條件時，4-氨甲基苯甲酸甲酯是很重要的。
關于4-氨甲基苯甲酸甲酯的制備，文獻中已經(jīng)公開了多種路線。
4-氨甲基苯甲酸甲酯是通過將4-氰基苯甲酸甲酯(Synlett10，1623(2001))、由4-甲酰苯甲酸甲酯和羥胺獲得的肟(JP1979-85926，JP1973-136140)或者由4-甲酰苯甲酸甲酯和氨形成的(JP1977-104929)酰亞胺進行催化氫化獲得。
除氫之外，使用硼氫化鈉結(jié)合氯化鈷(II)(J.Am.Chem.Soc.104，6801(1982))或三氟乙酸(TetrahedronLett.33，2875(1976))還原苯甲酸甲酯的4-腈基或4-氨基基團也是可能的。
SU 1989-4670483也公開了電化學還原對-氨基來獲得氨基亞甲基。
Chem.Lett.10，1733(1984)描述了4-甲氧基羰基苯甲基疊氮化物作為起始化合物通過將其用碲氫化鈉處理獲得4-氨甲基苯甲酸甲酯。
同樣在無水介質(zhì)中，通過向?qū)β燃谆郊姿峒柞ミM行氯/氨交換來合成4-氨甲基苯甲酸甲酯也是可能的(JP 1972-75050)。
在上述的所有方法中，在特別的初始化合物中，所希望的甲基酯基已經(jīng)存在。由于有些反應條件是粗糙的，然而，甲基酯實際上在反應或處理中(workup)以不希望的方式再水解。
從有效的商品量的4-氨甲基苯甲酸開始并且將其與相應的醇酯化合成4-氨甲基苯甲酸酯也是可能的。
J.Med.Chem.37，(1994)公開了在回流中、在鹽酸存在下和在沸騰甲醇中酯化作用。然而，獲得的產(chǎn)品是氫氯化物，并且由于它的腐蝕性，這極大地限制了用于分離固體的設備選擇。
在US-A-6,172,084中，氯化氫代替了鹽酸被引入到甲醇的反應混合物中，4-氨甲基苯甲酸在回流中通宵加熱酯化。接著，濃縮反應混合物，將它與飽和碳酸鈉水溶液混合，并且用二氯甲烷提取三次。用硫酸鎂干燥結(jié)合的有機相，通過過濾除去干燥劑，然后濃縮。這種方法實行工業(yè)規(guī)模是不可能的，因為產(chǎn)生了大量的硫酸鎂，并且處理它是很昂貴的。況且，根據(jù)US-A-6,172,084所取得的產(chǎn)率僅為約57％。
關于設備選擇和經(jīng)濟的觀點，后兩個制備4-氨甲基苯甲酸甲酯的方法是不滿足實現(xiàn)工業(yè)規(guī)模。而且，根據(jù)J.Med.Chem.37，(1994)獲得的鹽酸在后來的階段中直接使用通常是不可能的，并且在這樣的情況下，前述的釋放在進一步分離步驟中成為必要，它損害了全部過程的經(jīng)濟吸引性。因此，需要一種易于實行、經(jīng)濟可行和生態(tài)上不受批評的方法來制備有效的廣泛應用的4-氨甲基苯甲酸酯。
現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，如果反應混合物逐漸形成并且在特定的反應條件下獲得4-氨甲基苯甲酸甲酯，那么從4-氨甲基苯甲酸開始在鹽酸存在下酯化并且不經(jīng)氫氯化物中間體的分離來制備4-氨甲基苯甲酸甲酯也是可能的。
因此，本發(fā)明提供了一種其通過在鹽酸存在下用甲醇酯化氨甲基苯甲酸而制備4-氨甲基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于和甲醇反應之后所得到的反應混合物1)首先將其溫度調(diào)節(jié)到-15至+10℃，并且通過加入堿調(diào)節(jié)pH到4-9的范圍；2)接著濃縮，并且加入有機溶劑；3)然后通過進一步加入堿，調(diào)節(jié)水相的pH為9-12范圍的值，和4)除去含通式(I)的4-氨甲基苯甲酸甲酯的有機相。
為成功實行本發(fā)明的方法，將4-氨甲基苯甲酸和甲醇反應后所得到的反應混合物冷卻到溫度-15至+10℃，優(yōu)選+5至+10℃的范圍是必需的。
將溫度在-15至+10℃，優(yōu)選+5至+10℃范圍內(nèi)的反應混合物調(diào)節(jié)pH到4-9范圍也是必需的。一般通過加入水溶性堿來改變這一條件。優(yōu)選將混合物調(diào)節(jié)到pH為5-8，更優(yōu)選為6.0至7.0。
用于調(diào)節(jié)pH的水溶性堿原則上是水溶性的叔胺、堿金屬和堿土金屬的氧化物、堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽、堿金屬和堿土金屬的磷酸氫鹽及堿金屬和堿土金屬的磷酸鹽。優(yōu)選使用氫氧化鈉或氫氧化鉀。
堿的濃度是任選的，可以為例如按重量計2-50％。優(yōu)選按重量計4-6％氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液。同樣也可以使用叔胺，即無水叔胺。
調(diào)節(jié)pH之后，在減壓下蒸餾濃縮反應混合物。優(yōu)選壓力應當調(diào)節(jié)到使得在反應混合物內(nèi)部的溫度不超過40℃。例如，在濃縮的開始，選擇200mbar的壓力，在進一步的過程中，降至40mbar。在這些條件下，內(nèi)部溫度為17-33℃。
接著，向殘留的反應混合物，即濃縮物中加入有機溶劑。
使用的有機溶劑可以是極性的、與水不混溶的溶劑。合適的例子是芳族烴如甲苯、鹵代飽和烴如二氯甲烷。當使用甲苯或其他的芳族烴時，最好將水相飽和，優(yōu)選用氯化鈉或其他鹽，目的是向有機相里以高產(chǎn)率提取4-氨甲基苯甲酸甲酯。
有機溶劑優(yōu)選使用二氯甲烷。
在加入溶劑之后，將最后所得的兩相混合物的水相pH調(diào)節(jié)到9-12范圍內(nèi)的值是很重要的。一般通過加入水溶性堿來改變這一條件。優(yōu)選調(diào)節(jié)混合物的pH為9-11，更優(yōu)選10.0-11.0的范圍。
有用的水溶性堿原則上是水溶性堿金屬或堿土金屬的氧化物、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬的磷酸氫鹽和堿金屬或堿土金屬的磷酸鹽。優(yōu)選使用氫氧化鈉或氫氧化鉀。使用與本發(fā)明方法步驟1)中調(diào)節(jié)pH相同的堿是有利的。
堿的濃度是任選的，可以為例如按重量計2-50％。優(yōu)選按重量計4-6％氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液。
加入水溶性堿，例如在反應混合物的溫度為-15至+10℃，優(yōu)選+5至+10℃的范圍。
在前面提到的pH調(diào)節(jié)之后，去除有機相，該有機相含有所期望得到的通式(I)的任意取代的4-氨甲基苯甲酸酯產(chǎn)物?？梢杂妙A先使用的溶劑再一次提取，但不是必須進行的。
在去除有機相之前，氯化鈉或其他鹽的飽和水相能夠促使通式(I)的4-氨甲基苯甲酸酯更為有效地轉(zhuǎn)化為有機相。當使用的有機溶液為甲苯或其他的芳族烴時是特別有效的。
在酯化后的反應混合物處理過程中作為特定的方法控制的結(jié)果，抑制本發(fā)明的方法中不希望的和過早的4-氨甲基苯甲酸甲酯的水解是可能的，并在選擇的提取條件下，確保所期望的產(chǎn)物向有機相的最佳轉(zhuǎn)化也是可能的。因此本發(fā)明基于使用的4-氨甲基苯甲酸可以獲得超過85％的高產(chǎn)率。取得的產(chǎn)率優(yōu)選88％或更高。
在本發(fā)明的方法中，與US-A-6,178,084中所知道的方法相比，在步驟4)之后干燥有機相是有益的但不是必需的。因而就能夠避免大量昂貴的且不便于分散的干燥劑的出現(xiàn)。
本發(fā)明的方法提供通式(I)的4-氨甲基苯甲酸甲酯溶解于有機溶劑中且不需要形成的作為中間體的氫氯化物的分離，并且這種方式避免了裝置選擇的限制。
而且，4-氨甲基苯甲酸甲酯比相應的鹽酸鹽更為廣泛的應用。
將4-氨甲基苯甲酸甲酯的有機溶液直接使用在后來階段是可能的。預先用其承擔溶劑交換也是可能的。當有機溶液的溶劑是二氯甲烷時，例如，高沸點溶劑的交換如甲苯是毫無疑問可行的。
當不立即直接進一步處理時，為抑制低聚反應在0-5℃儲存這種有機溶液是有益的。
本發(fā)明的方法能夠有效的利用，目的是將最后所得的4-氨甲基苯甲酸甲酯和環(huán)己烯基氯苯進行buchwald C-N偶合反應。根據(jù)US-A-6,172,084，4-氨甲基苯甲酸甲酯也能夠有效地應用于基于喹啉和吲哚的抗生素的開發(fā)。
實施例在1200L由鋼和搪瓷制成的攪拌容器中，將60kg的4-氨甲基苯甲酸、480kg的甲醇和89kg的30％鹽酸在回流中加熱到沸騰。在反應7小時之后，將反應混合物的溫度冷卻到10℃。
在甲醇/水混合物在減壓下蒸餾出來之前，開始加入290kg的4％氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)反應混合物的pH到6-7。
接著，加入400kg的二氯甲烷，在5-10℃下，調(diào)節(jié)水相的pH到10-11。
除去較低的有機相。用265kg的二氯甲烷再一次提取水相。
在0-5℃合并和儲存有機相。
溶液的含量通過定量HPLC色譜法來確定。
4-氨甲基苯甲酸甲酯的產(chǎn)率為88-89％。
權(quán)利要求
1.一種通過在鹽酸存在下用甲醇酯化4-氨甲基苯甲酸來制備4-氨甲基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于和甲醇反應之后得到的反應混合物1)首先將其溫度調(diào)節(jié)到-15至+10℃的范圍，并且通過加入堿調(diào)節(jié)pH到4-9的范圍；2)接著濃縮，并且加入有機溶劑；3)然后通過進一步加入堿，調(diào)節(jié)水相的pH為9-12范圍內(nèi)的值，和4)除去含4-氨甲基苯甲酸甲酯的有機相。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于調(diào)節(jié)步驟1)中反應混合物的溫度到5至+10℃的范圍，pH為5-8，優(yōu)選為6.0-7.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于在步驟1)中對pH的調(diào)節(jié)是通過加入水溶性堿，優(yōu)選為水溶性叔胺、或者堿金屬和堿土金屬的氧化物、堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽、堿金屬和堿土金屬的磷酸氫鹽及堿金屬和堿土金屬的磷酸鹽，更優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中一項或多項的方法，其特征在于在步驟2)中使用的有機溶劑是一種極性的、與水不混溶的溶劑，優(yōu)選為芳族烴，更優(yōu)選甲苯或者鹵代飽和烴，更優(yōu)選二氯甲烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項或多項的方法，其特征在于在步驟3)中將所得兩相混合物的水相的pH調(diào)節(jié)為9-11，優(yōu)選為10.0-11.0范圍的值。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中一項或多項的方法，其特征在于在步驟3)中使用的水溶性堿包括水溶性的堿金屬或堿土金屬氧化物、堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬的磷酸氫鹽，或者堿金屬或堿土金屬的磷酸鹽，優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中一項或多項的方法，其特征在于不將含有4-氨甲基苯甲酸甲酯且在步驟4)之后被除去的有機相干燥。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中一項或多項的方法，其特征在于從步驟4)得到的含4-氨甲基苯甲酸甲酯的有機相在溶劑交換后被用作反應物或者直接用于后來的化學反應中的反應物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備4－氨甲基苯甲酸甲酯的有利方法，其通過將4－氨甲基苯甲酸酯化，然后獲得4－氨甲基苯甲酸甲酯，該方法在特定的pH和溫度控制下進行的，并且可避免分離作為中間體形成的4－氨甲基苯甲酸甲酯的氫氯化物。
文檔編號C07C229/38GK1939892SQ20061014474
公開日2007年4月4日 申請日期2006年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月28日
發(fā)明者M·多克納, T·紐格鮑爾 申請人:索爾蒂格有限責任公司