一種1-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種1?Boc?3?哌啶酮的高效率合成方法，該方法以1?芐基?3羥基鹽酸鹽為原料，首先在鉑碳的催化下用硼氫化鈉還原，然后加入活性炭負(fù)載四丁基鈦酸酯作為催化劑，與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，得到1?Boc?3?羥基哌啶，然后在有機(jī)堿的作用下，向反應(yīng)液中滴加氧化劑，室溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后純化產(chǎn)物，得到1?Boc?3?哌啶酮。該方法步驟短，且合成條件溫和，原料價(jià)格低廉，產(chǎn)物收率高，純化較簡(jiǎn)單，大大降低了其生產(chǎn)成本。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種1-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的涉及一種l-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]哌啶酮類(lèi)和哌啶酮類(lèi)衍生物在哌啶類(lèi)化合物中占有舉足輕重的地位，利用它結(jié)構(gòu)中的活性很高的碳基，可以和許多基團(tuán)和原子發(fā)生有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，由此可以得到很多的有用的中間體，可以用于醫(yī)藥，農(nóng)藥和各種化工原料。尤其是哌啶環(huán)上的位有羰基的這一類(lèi)化合物，由于3-位具有較高活性的基團(tuán)可以結(jié)合很多別的具有特殊功能的基團(tuán)和原子，可以直接或者間接的合成一系列的哌啶類(lèi)衍生物，在有機(jī)合成化學(xué)中起到舉足輕重的作用。特別是在它的鄰位有取代基的，更有利于有機(jī)中間體化合物的合成。把哌啶結(jié)構(gòu)的單元引入其它的分子結(jié)構(gòu)中己經(jīng)成為有機(jī)合成化學(xué)中非常重要開(kāi)發(fā)和研究新藥的手段。
[0003]N-Boc-3-哌啶酮是一種非常重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥及其他化學(xué)添加劑的中間體，目前國(guó)內(nèi)的合成方法不僅原料比較貴，且合成工藝較長(zhǎng)，且產(chǎn)率較低，副產(chǎn)品較多，產(chǎn)物的純化工藝也比較復(fù)雜，大大提高了制備的成本，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種l-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法，該方法步驟短，且合成條件溫和，原料價(jià)格低廉，產(chǎn)物收率高，純化較簡(jiǎn)單，大大降低了其生產(chǎn)成本。
[0005]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0006]—種l-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，包括以下步驟:
[0007](I)在四氫呋喃和水混合的混合溶液中，在鉑碳的催化下，將1-芐基-3羥基鹽酸鹽用硼氫化鈉進(jìn)行還原；
[0008](2)在惰性氣體保護(hù)下，用碳酸鈉中和步驟(I)的反應(yīng)液，然后加入催化劑，降溫至0-10°C，加入二碳酸二叔丁酯，升溫至20±5°C，反應(yīng)12-18h，得到l-Boc-3羥基哌啶；
[0009](3)在有機(jī)堿的作用下，向步驟(2)的反應(yīng)液中滴加氧化劑，滴加完畢后，室溫反應(yīng)10-20h，用水洗2-3次，有機(jī)層利用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，加入石油醚冷凍結(jié)晶，過(guò)濾，得到l_Boc_3-呢啶酮。
[0010]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(I)中，鉑碳催化劑的用量為1-芐基-3羥基鹽酸鹽質(zhì)量的10-15%。
[0011]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(I)中，硼氫化鈉與1-芐基-3羥基鹽酸鹽的摩爾比為(3-5):l0
[0012]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(2)中，所述催化劑為活性炭負(fù)載四丁基鈦酸酯，活性炭與四丁基鈦酸酯的質(zhì)量比為(1-3):1。
[0013]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(2)中，所述催化劑的用量為二碳酸二叔丁酯質(zhì)量的 2-5 %。
[0014]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述二碳酸二叔丁酯與1-芐基-3羥基鹽酸鹽的摩爾比為(1-3):I ο
[0015]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(3)中，所述有機(jī)堿為三乙胺。
[0016]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(3)中，所述氧化劑為二甲基亞砜、草酰氯的混合物，兩者摩爾比為1:1。
[0017]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(3)中，所述氧化劑的滴加速度為2.5_5ml/L。
[0018]本發(fā)明具有以下有益效果:
[0019]本發(fā)明采用1-芐基-3-羥基鹽酸鹽作為原料，價(jià)廉易得，反應(yīng)過(guò)程中添加適量的催化劑，并合理控制各反應(yīng)組分的含量，制得的l-Boc-3-哌啶酮收率高，副產(chǎn)品少，產(chǎn)物純化簡(jiǎn)單，且反應(yīng)過(guò)程中有機(jī)溶劑用量少，能耗少，有利于環(huán)境保護(hù)。
【具體實(shí)施方式】
[0020]為了更好的理解本發(fā)明，下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明，實(shí)施例只用于解釋本發(fā)明，不會(huì)對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何的限定。
[0021]實(shí)施例1
[0022]—種l-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，包括以下步驟:
[0023](I)在四氫呋喃和水混合的混合溶液中，在鉑碳的催化下，將1-芐基-3羥基鹽酸鹽用硼氫化鈉進(jìn)行還原，其中，鉑碳催化劑的用量為1-芐基-3羥基鹽酸鹽質(zhì)量的10%，硼氫化鈉與1-芐基-3羥基鹽酸鹽的摩爾比為3:1;
[0024](2)在惰性氣體保護(hù)下，用碳酸鈉中和步驟(I)的反應(yīng)液，然后加入活性炭負(fù)載四丁基鈦酸酯作為催化劑，降溫至O-1OtC，加入二碳酸二叔丁酯，升溫至20±5°C，反應(yīng)12h，得至IJl-Boc-3羥基哌啶，其中，活性炭負(fù)載四丁基鈦酸酯的用量為二碳酸二叔丁酯質(zhì)量的2%，二碳酸二叔丁酯與步驟(I)中的1-芐基-3羥基鹽酸鹽的摩爾比為I: I ；
[0025](3)在三乙胺的作用下，向步驟(2)的反應(yīng)液中以2.5mVL的速度滴加二甲基亞砜、草酰氯的混合物，滴加完畢后，室溫反應(yīng)1h，用水洗2-3次，有機(jī)層利用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，加入石油醚冷凍結(jié)晶，過(guò)濾，得到l-Boc-3哌啶酮，其中，二甲基亞砜、草酰氯的摩爾比為1:1。
[0026]實(shí)施例2
[0027]一種1-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，包括以下步驟:
[0028](I)在四氫呋喃和水混合的混合溶液中，在鉑碳的催化下，將1-芐基-3羥基鹽酸鹽用硼氫化鈉進(jìn)行還原，其中，鉑碳催化劑的用量為1-芐基-3羥基鹽酸鹽質(zhì)量的10-15%，硼氫化鈉與1-芐基-3羥基鹽酸鹽的摩爾比為5:1 ；
[0029](2)在惰性氣體保護(hù)下，用碳酸鈉中和步驟(I)的反應(yīng)液，然后加入活性炭負(fù)載四丁基鈦酸酯作為催化劑，降溫至O-1OtC，加入二碳酸二叔丁酯，升溫至20±5°C，反應(yīng)18h，得至IJl-Boc-3羥基哌啶，其中，活性炭負(fù)載四丁基鈦酸酯的用量為二碳酸二叔丁酯質(zhì)量的5%，二碳酸二叔丁酯與步驟(I)中的1-芐基-3羥基鹽酸鹽的摩爾比為3: I ；
[0030](3)在三乙胺的作用下，向步驟(2)的反應(yīng)液中以5ml/L的速度滴加二甲基亞砜、草酰氯的混合物，滴加完畢后，室溫反應(yīng)20h，用水洗2-3次，有機(jī)層利用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，加入石油醚冷凍結(jié)晶，過(guò)濾，得到l-Boc-3哌啶酮，其中，二甲基亞砜、草酰氯的摩爾比為1:1。
[0031]實(shí)施例3
[0032]—種l-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，包括以下步驟:
[0033](I)在四氫呋喃和水混合的混合溶液中，在鉑碳的催化下，將1-芐基-3羥基鹽酸鹽用硼氫化鈉進(jìn)行還原，其中，鉑碳催化劑的用量為1-芐基-3羥基鹽酸鹽質(zhì)量的11%，硼氫化鈉與1-芐基-3羥基鹽酸鹽的摩爾比為3.5:1;
[0034](2)在惰性氣體保護(hù)下，用碳酸鈉中和步驟(I)的反應(yīng)液，然后加入活性炭負(fù)載四丁基鈦酸酯作為催化劑，降溫至O-1OtC，加入二碳酸二叔丁酯，升溫至20±5°C，反應(yīng)13h，得至IJl-Boc-3羥基哌啶，其中，活性炭負(fù)載四丁基鈦酸酯的用量為二碳酸二叔丁酯質(zhì)量的3%，二碳酸二叔丁酯與步驟(I)中的1-芐基-3羥基鹽酸鹽的摩爾比為1.5:1；
[0035](3)在三乙胺的作用下，向步驟(2)的反應(yīng)液中以3ml/L的速度滴加二甲基亞砜、草酰氯的混合物，滴加完畢后，室溫反應(yīng)12h，用水洗2-3次，有機(jī)層利用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，加入石油醚冷凍結(jié)晶，過(guò)濾，得到l-Boc-3哌啶酮，其中，二甲基亞砜、草酰氯的摩爾比為1:1。
[0036]實(shí)施例4
[0037]一種1-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，包括以下步驟:
[0038](I)在四氫呋喃和水混合的混合溶液中，在鉑碳的催化下，將1-芐基-3羥基鹽酸鹽用硼氫化鈉進(jìn)行還原，其中，鉑碳催化劑的用量為1-芐基-3羥基鹽酸鹽質(zhì)量的12%，硼氫化鈉與1-芐基-3羥基鹽酸鹽的摩爾比為4:1 ；
[0039](2)在惰性氣體保護(hù)下，用碳酸鈉中和步驟(I)的反應(yīng)液，然后加入活性炭負(fù)載四丁基鈦酸酯作為催化劑，降溫至O-1OtC，加入二碳酸二叔丁酯，升溫至20±5°C，反應(yīng)14h，得至IJl-Boc-3羥基哌啶，其中，活性炭負(fù)載四丁基鈦酸酯的用量為二碳酸二叔丁酯質(zhì)量的3.5%, 二碳酸二叔丁酯與步驟(I)中的1-芐基-3羥基鹽酸鹽的摩爾比為2: I;
[0040](3)在三乙胺的作用下，向步驟(2)的反應(yīng)液中以2.5-5m VL的速度滴加二甲基亞砜、草酰氯的混合物，滴加完畢后，室溫反應(yīng)14h，用水洗2-3次，有機(jī)層利用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，加入石油醚冷凍結(jié)晶，過(guò)濾，得到l-Boc-3哌啶酮，其中，二甲基亞砜、草酰氯的摩爾比為1:1。
[0041 ] 實(shí)施例5
[0042 ] 一種1-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，包括以下步驟:
[0043](I)在四氫呋喃和水混合的混合溶液中，在鉑碳的催化下，將1-芐基-3羥基鹽酸鹽用硼氫化鈉進(jìn)行還原，其中，鉑碳催化劑的用量為1-芐基-3羥基鹽酸鹽質(zhì)量的13%，硼氫化鈉與1-芐基-3羥基鹽酸鹽的摩爾比為4:1 ；
[0044](2)在惰性氣體保護(hù)下，用碳酸鈉中和步驟(I)的反應(yīng)液，然后加入活性炭負(fù)載四丁基鈦酸酯作為催化劑，降溫至O-1OtC，加入二碳酸二叔丁酯，升溫至20±5°C，反應(yīng)15h，得至IJl-Boc-3羥基哌啶，其中，活性炭負(fù)載四丁基鈦酸酯的用量為二碳酸二叔丁酯質(zhì)量的4%，二碳酸二叔丁酯與步驟(I)中的1-芐基-3羥基鹽酸鹽的摩爾比為2: I ；
[0045](3)在三乙胺的作用下，向步驟(2)的反應(yīng)液中以4ml/L的速度滴加二甲基亞砜、草酰氯的混合物，滴加完畢后，室溫反應(yīng)16h，用水洗2-3次，有機(jī)層利用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，加入石油醚冷凍結(jié)晶，過(guò)濾，得到l-Boc-3哌啶酮，其中，二甲基亞砜、草酰氯的摩爾比為1:1。
[0046] 實(shí)施例6
[0047 ] 一種1-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，包括以下步驟:
[0048](I)在四氫呋喃和水混合的混合溶液中，在鉑碳的催化下，將1-芐基-3羥基鹽酸鹽用硼氫化鈉進(jìn)行還原，其中，鉑碳催化劑的用量為1-芐基-3羥基鹽酸鹽質(zhì)量的10-15%，硼氫化鈉與1-芐基-3羥基鹽酸鹽的摩爾比為5:1 ；
[0049](2)在惰性氣體保護(hù)下，用碳酸鈉中和步驟(I)的反應(yīng)液，然后加入活性炭負(fù)載四丁基鈦酸酯作為催化劑，降溫至O-1OtC，加入二碳酸二叔丁酯，升溫至20±5°C，反應(yīng)16h，得至IJl-Boc-3羥基哌啶，其中，活性炭負(fù)載四丁基鈦酸酯的用量為二碳酸二叔丁酯質(zhì)量的4.5%, 二碳酸二叔丁酯與步驟(I)中的1-芐基-3羥基鹽酸鹽的摩爾比為3: I;
[0050](3)在三乙胺的作用下，向步驟(2)的反應(yīng)液中以4.5mVL的速度滴加二甲基亞砜、草酰氯的混合物，滴加完畢后，室溫反應(yīng)18h，用水洗2-3次，有機(jī)層利用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，加入石油醚冷凍結(jié)晶，過(guò)濾，得到l-Boc-3哌啶酮，其中，二甲基亞砜、草酰氯的摩爾比為1:1。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種l-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)在四氫呋喃和水混合的混合溶液中，在鉑碳的催化下，將1-芐基-3羥基鹽酸鹽用硼氫化鈉進(jìn)行還原； (2)在惰性氣體保護(hù)下，用碳酸鈉中和步驟(I)的反應(yīng)液，然后加入催化劑，降溫至0-100C，加入二碳酸二叔丁酯，升溫至20±5°C，反應(yīng)12-18h，得到l-Boc-3羥基哌啶； (3)在有機(jī)堿的作用下，向步驟(2)的反應(yīng)液中滴加氧化劑，滴加完畢后，室溫反應(yīng)10-20h，用水洗2-3次，有機(jī)層利用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，加入石油醚冷凍結(jié)晶，過(guò)濾，得至IJl-Boc-3-哌啶酮。2.如權(quán)利要求1所述的一種l-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法，其特征在于，步驟(I)中，鉑碳催化劑的用量為1-芐基-3羥基鹽酸鹽質(zhì)量的10-15%。3.如權(quán)利要求1所述的一種l-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法，其特征在于，步驟(I)中，硼氫化鈉與1-芐基-3羥基鹽酸鹽的摩爾比為(3-5):1。4.如權(quán)利要求1所述的一種1-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述催化劑為活性炭負(fù)載四丁基鈦酸酯，活性炭與四丁基鈦酸酯的質(zhì)量比為(1-3):1。5.如權(quán)利要求1所述的一種1-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述催化劑的用量為二碳酸二叔丁酯質(zhì)量的2-5%。6.如權(quán)利要求1所述的一種l-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法，其特征在于，所述二碳酸二叔丁酯與1-芐基-3羥基鹽酸鹽的摩爾比為(1-3): I。7.如權(quán)利要求1所述的一種l-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述有機(jī)堿為三乙胺。8.如權(quán)利要求1所述的一種l-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述氧化劑為二甲基亞砜、草酰氯的混合物，兩者摩爾比為1:1。9.如權(quán)利要求1所述的一種1-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述氧化劑的滴加速度為2.5-5ml/L。
【文檔編號(hào)】C07D211/74GK105949113SQ201610347178
【公開(kāi)日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年5月24日
【發(fā)明人】胡海威, 丁靚, 閆永平, 鄭輝, 嚴(yán)輝
【申請(qǐng)人】蘇州艾緹克藥物化學(xué)有限公司