一種喹唑啉酮類fpr2甲酰肽受體激動(dòng)劑的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，涉及一種喹唑啉酮類FPR2甲酰肽受體激動(dòng)劑的合成 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 喹唑啉酮類化合物是一種重要的含氮雜環(huán)類化合物，大約有150種從天然產(chǎn)物中 分離的生物堿具有喹唑啉酮環(huán)骨架，其在抗菌抗炎表現(xiàn)出良好的生物活性，在抗高血壓，抗 腫瘤，抗HIV也有良好的藥理活性，綠色高效合成具有藥用價(jià)值的喹唑啉酮類化合物成為 廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)課題。Quin Cl是一種以喹唑啉酮為骨架的非肽類甲酰肽受體激動(dòng)劑，甲酰 肽受體激動(dòng)劑在炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)，傳感細(xì)胞功能障礙的防御等方面起到關(guān)鍵的作用，非肽 類小分子激動(dòng)劑因其合成方法簡單易管理成為臨床應(yīng)用更好的選擇。在2004年，Nanamori 等人從天然產(chǎn)物和合成的小分子中篩選出Quin Cl為一種非肽類甲酰肽激動(dòng)劑。2007年， 周彩紅等人用鄰硝基苯甲磺酰氯和芳香酰肼合成了 Quin Cl類化合物并對(duì)其藥理活性進(jìn)行 研究，但合成步驟復(fù)雜，合成條件比較苛刻。比較常規(guī)的Quin Cl類化合物由鄰氨基苯甲酰 肼類化合物和芳香醛類合成，鄰氨基苯甲酰肼類化合物的制備以乙酸為溶劑，該方法比較 苛刻，和芳香醛反應(yīng)溶劑為乙醇異丙醇或DMF等，不符合綠色化學(xué)的理念。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種喹唑啉酮類FPR2甲酰肽受體激動(dòng)劑的合成方法，解決 了現(xiàn)有制備方法存在的制備步驟復(fù)雜的問題。
[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案是，一種喹唑啉酮類FPR2甲酰肽受體激動(dòng)劑的合成方法，具體 按照以下步驟實(shí)施：
[0005] 步驟1、按照物質(zhì)的量之比1 :1 :1稱取靛紅酸酐、芳香酰肼類化合物和芳香醛類化 合物為原料；
[0006] 步驟2、將步驟1稱取的原料在溶劑中混合后，以納米金屬氧化物為催化劑，進(jìn)行 一鍋法合成反應(yīng)；
[0007] 步驟3、將步驟2反應(yīng)結(jié)束的反應(yīng)物，利用柱層析對(duì)反應(yīng)物分離純化，制得喹唑啉 酮類FPR2甲酰肽受體激動(dòng)劑；
[0008] 芳香酰肼類化合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0010] 芳香醛類化合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0011] R2-CHO ；
[0012] 喹唑啉酮類FPR2甲酰肽受體激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)式為：
[0014] 芳香酰肼類化合物、芳香醛類化合物、喹唑啉酮類FPR2甲酰肽受體激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu) 式中，R 1和R2各自獨(dú)立地選自IC1-C6烷基、帶有不同取代基的芳香基團(tuán)；不同取代基的芳 香基團(tuán)包括未取代芳基、未取代雜芳基、帶有取代基的芳基或帶有取代基的雜芳基，取代基 獨(dú)立地選自C 1-C6烷基、C ^(^烷氧基。
[0015] 本發(fā)明的特點(diǎn)還在于，
[0016] 芳基為苯基、萘基。
[0017] 雜芳基為呋喃基、吡啶基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基或哌嗪基。
[0018] C1-C6烷基，是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中包括C i烷基、C 2烷基、 C3烷基、C 4烷基、C 5烷基、C 6烷基。
[0019] C1-C6烷氧基，是指C ^(^烷基與氧原子相連后的基團(tuán)。
[0020] X為鹵素。
[0021] Y 為 CH 或者 N。
[0022] 步驟2中，溶劑為乙醇，催化劑添加量與靛紅酸酐的物質(zhì)的量之比為1:0. 02-0. 5 ; 一鍋法的反應(yīng)溫度為60-150°C，反應(yīng)時(shí)間6-30h。
[0023] 催化劑為納米氧化銅、納米氧化鋪、納米四氧化三鐵、納米氧化鈦的一種或多種的 組合。
[0024] 本發(fā)明的有益效果是，一種喹唑啉酮類FPR2甲酰肽受體激動(dòng)劑的合成方法，通過 簡化制備工藝，降低了制備復(fù)雜程度，并且，本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，原料廉價(jià)易得，產(chǎn)物的收 率高，制備過程中溶劑無毒，具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0026] 本發(fā)明一種喹唑啉酮類FPR2甲酰肽受體激動(dòng)劑的合成方法，具體按照以下步驟 實(shí)施：具體按照以下步驟實(shí)施：
[0027] 步驟1、按照物質(zhì)的量之比1 :1 :1稱取靛紅酸酐、芳香酰肼類化合物和芳香醛類化 合物為原料；
[0028] 步驟2、將步驟1稱取的原料在乙醇中混合后，以納米氧化銅、納米氧化鈰、納米 四氧化三鐵、納米氧化鈦的其中一種或多種的混合物作為催化劑，催化劑添加量與靛紅酸 酐的物質(zhì)的量之比為1:0. 02-0. 5,進(jìn)行一鍋法合成反應(yīng)，反應(yīng)溫度為60-150°C，反應(yīng)時(shí)間 6-30h ；
[0029] 步驟3、將步驟2反應(yīng)結(jié)束的反應(yīng)物，利用柱層析對(duì)反應(yīng)物分離純化，制得喹唑啉 酮類FPR2甲酰肽受體激動(dòng)劑。
[0030] 其反應(yīng)式如下：
[0032] 其中，芳香酰肼類化合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0034] 芳香醛類化合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0035] R2-CHO ；
[0036] 喹唑啉酮類FPR2甲酰肽受體激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)式為：
[0038] 芳香酰肼類化合物、芳香醛類化合物、喹唑啉酮類FPR2甲酰肽受體激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu) 式中，R 1和R2各自獨(dú)立地選自IC1-C6烷基、帶有不同取代基的芳香基團(tuán)；不同取代基的芳 香基團(tuán)包括未取代芳基、未取代雜芳基、帶有取代基的芳基或帶有取代基的雜芳基，取代基 獨(dú)立地選自C 1-C6烷基、C ^(^烷氧基；芳基為苯基、萘基。雜芳基為呋喃基、吡啶基、哌啶基、 吡咯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基或哌嗪基。C1-C 6烷基，是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈 烷基，其中包括C1烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基、C 6烷基。C「C6烷氧基，是指C「C6 烷基與氧原子相連后的基團(tuán)。X為鹵素。Y為CH或者N。
[0039] 實(shí)施例1
[0040] 按照物質(zhì)的量之比1 :1 :1稱取靛紅酸酐、芳香酰肼類化合物和芳香醛類化合物為 原料；將稱取的原料在乙醇中混合后，以納米氧化銅作為催化劑，催化劑添加量與靛紅酸酐 的物質(zhì)的量之比為1: 〇. 02,進(jìn)行一鍋法合成反應(yīng)，反應(yīng)溫度為60 °C，反應(yīng)時(shí)間6h ;將反應(yīng)結(jié) 束的反應(yīng)物，利用柱層析對(duì)反應(yīng)物分離純化，制得喹唑啉酮類FPR2甲酰肽受體激動(dòng)劑。
[0041] 實(shí)施