一種3,7-二叔丁基-s-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸鹽的工業(yè)生產(chǎn)方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種有用的三氟甲基化試劑3,7-二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸鹽(式I)的工業(yè)生產(chǎn)方法。此生產(chǎn)方法由一鍋法反應(yīng)工藝和簡單的過濾分離工藝組成。此生產(chǎn)方法也包含有機化合物三氟甲基化反應(yīng)后，回收起始原料工藝。
【專利說明】
一種3,7-二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲橫酸鹽 的工業(yè)生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種有用的親電三氟甲基化試劑3，7_二叔丁基-s-(三氟甲基)二苯并 噻吩三氟甲磺酸鹽的工業(yè)生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 對開發(fā)有效的醫(yī)藥，農(nóng)藥和其它有用的材料，三氟甲基官能團至關(guān)重要(例如，見 J.Fluorine Chem.2006,127,1013-1029；Chem.Soc.Rev.,2008,37,237-432；"Fluorine and the environment"，Vol.2,Chapter 4,pp 121-175(2006)(ISSN 1872-0358))。為此， 3,7-二叔丁基-S-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲磺酸鹽作為有效的三氟甲基化試劑之一， 已經(jīng)被開發(fā)出來了。（見J. Am .Chem. Soc.，1993,115,2156-2164(1993)和 "Efficient Preparation of Fluorine Compounds"，47章，H.W.Roesky,John wiley&Sons，2012(ISBN: 978-1-118-07856-3))。
[0003] 但是，此化合物的生產(chǎn)方法存在明顯的缺點，如式1所示，以4,4'_二叔丁基聯(lián)苯為 起始原料，需要多步反應(yīng)，多種昂貴試劑來制備此試劑。（步驟1)，4,4'_二叔丁基聯(lián)苯與碘 代試劑（I 2/HI04)反應(yīng)，相比于其他的鹵元素，碘元素更昂貴（見J.0rg.Chem.l979,44， pp. 3037-3041);(步驟2)，4，4' -二叔丁基-2-碘聯(lián)苯與CF3SCu反應(yīng)，CF3SCu需由二硫化碳和 昂貴的氟化銀經(jīng)兩步反應(yīng)制備得到（見Journal of Fluorine Chemistry, 1990，V〇1.48， pp. 249-253);(步驟3)，間氯過氧苯甲酸氧化上述硫代物；（步驟4)，用三氟甲基磺酸酐對所 得到的亞磺酰產(chǎn)物進行關(guān)環(huán)即得目標化合物。步驟2所使用的CF 3SCu也可以由CF3SSCF3和銅 制備得到。但是CF3SSCF3價格昂貴，毒性高，沸點低(bp 34~35°C)(見Heteroatom Chem.， 1992，Vol.3，pp.l89-192)。
[0004]式1:已公開的3,7_二叔丁基-S-(全氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸鹽的多步反應(yīng) 方法
[0006]最近，開發(fā)了由一系列聯(lián)苯為原料一鍋法制備相應(yīng)的S-(三氟甲基)二苯并噻吩三 氟甲基磺酸鹽(見Eur.J.Org. Chem. 2009,1390-1397)。利用此方法，制備了不取代和二，三， 和四甲基取代s-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲基磺酸鹽，收率12~46%。二甲基-硝基取代 S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸鹽也被制備出來，收率27 %。最近，2，4-二甲基-7-五 氟化硫-S-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲基磺酸鹽也由一鍋法制備得到（見Journal of Fluorine Chemistry，2014，165，91-95)。但是，此類反應(yīng)收率都很低甚至極低，而且不能制 備叔丁基取代的S-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲磺酸鹽類化合物。叔丁基官能團體積龐 大，親脂性也極強，這完全不同于甲基官能團，體積小，親脂性弱[例如，見，P.Kirsch， "Modern Fluoroorganic Chemi sty-Synthes is , Reactivity , Appl ication，> , Chapter 4.5.2.Lipophi1icity and Substituent Effect,pp 238-239,WILEY-VCH,ffeinheim (2004) (ISBN: 3-527-3061-9)]。這些因素強烈的影響著起始原料和產(chǎn)物的活性和性能。此 外，此方法制備出來的產(chǎn)品均需要過柱分離得到，由于其極低的生產(chǎn)效率，因此不適合工業(yè) 化生產(chǎn)。
[0007] 如式2所示，當使用3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩鹽（r)為三氟甲基化 試劑時，還有另一個重要的缺點，就是除了得到有用的三氟甲基化試劑(CF3-NU)外，還得到 了當量的副產(chǎn)物3,7_二叔丁基苯并噻吩（III)，此副產(chǎn)物只能作為廢棄物處理掉，在工業(yè)生 產(chǎn)中，對環(huán)境是個大問題。
[0008] 式2:以3,7_二叔丁基-s-(三氟甲基)二苯并噻吩鹽（r)三氟甲基化親核有機化合 物
[0010] (其中，為布朗酸對應(yīng)的共輒堿，布朗酸表示為HX，其對應(yīng)的共輒堿表示為)T，優(yōu) 選布朗酸，如三氟甲磺酸(CF3S0 3H)，HBF4，HPF6，H2SO4，HC1，HBr等類似強酸，優(yōu)選實施例中X一 為CF 3S03-，BF4-，PF6-，HS〇4-，Cl-，Br-等，3，7-二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩鹽(I'）中除 CF 3S0f以外的)T可由3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲磺酸鹽（I)與共輒堿 陰離子交換制備得到。）

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的為提供一種全新的，高效的，并且環(huán)境友好的方法生產(chǎn)一種有用的 三氟甲基化試劑3，7-二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸鹽。
[0012] 為了解決上述問題，發(fā)明人全面深入的研究了一個能解決上述問題的新的3,7_二 叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲基磺酸鹽的工業(yè)生產(chǎn)方法的想法。結(jié)果，發(fā)明人成 功的實現(xiàn)了此想法，制備了 3，7-二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲基磺酸鹽，此方 法由環(huán)境友好的一鍋法生產(chǎn)工藝和簡單過濾的分離工藝組成，且該方法能夠克服上述所有 問題。
[0013]當前發(fā)明涉及一種新的如式（I)所示一種有用的親電三氟甲基化試劑的3,7_二叔 丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸鹽的工業(yè)生產(chǎn)方法。
[0015]當前發(fā)明提供了式⑴所示的3，7_二叔丁基-s-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲磺 酸鹽的一鍋反應(yīng)生產(chǎn)方法:式（II)所示的4，4 ' -二叔丁基聯(lián)苯與式CF3S02M*示的三氟甲基 亞磺酸及其鹽和三氟甲磺酸酐，三氟甲磺酸，式(RC0) 20所代表的羧酸酐和/或RCOOH所代表 的羧酸，中的任一或幾個組合進行反應(yīng);其中M代表氫原子，金屬原子，銨片段，R代表Ch 4的 烷基或鹵代烷基，（RCO)2〇中的R與RCOOH中的R可以相同也可以不同。
[0016] 本發(fā)明如式3,工藝1所示：
[0018] 其中M代表氫原子，金屬原子，銨片段，R代表的烷基或鹵代烷基。
[0019] 優(yōu)選地，當前發(fā)明由幾種工藝方法組成（見，式4,工藝la)，式（II)所示的4,4'_二 叔丁基聯(lián)苯與式CF 3S02M所代表的三氟甲基亞磺酸及其鹽和三氟甲磺酸酐反應(yīng)；（見，式4，工 藝lb)，式(II)所示的4,4'_二叔丁基聯(lián)苯與式CF 3S02M*代表的三氟甲基亞磺酸酸及其鹽和 三氟甲磺酸反應(yīng)；（見，式4,工藝lc)，式（II)所示的4,4'_二叔丁基聯(lián)苯與式CF 3S02M所代表 的三氟甲基亞磺酸酸及其鹽和式(R⑶)2〇所代表的羧酸酐反應(yīng)；（見，式4,工藝Id)，式（II) 所示的4,4'_二叔丁基聯(lián)苯與式CF 3S02M所代表的三氟甲基亞磺酸及其鹽，三氟甲磺酸和式 (RC0)20所代表的羧酸酐反應(yīng)；（見，式4,工藝le)，式（II)所示的4,4'_二叔丁基聯(lián)苯與式 CF 3S02M*代表的三氟甲基亞磺酸酸及其鹽與三氟甲磺酸酐，式(RC0)20所代表的羧酸酐和 式RC00H所表示的羧酸反應(yīng)；（見，式4,工藝If)，式（II)所示的4，4 二叔丁基聯(lián)苯與式 CF3S02M所代表的三氟甲基亞磺酸酸及其鹽與三氟甲磺酸，式(R⑶) 20所代表的羧酸酐反應(yīng) 和式RC00H所表示的羧酸反應(yīng)；（見，式4,工藝lg)，式（II)所示的4,4'_二叔丁基聯(lián)苯與式 CF 3S02M*代表的三氟甲基亞磺酸酸及其鹽與三氟甲磺酸酐，三氟甲磺酸，式(RC0)20所代表 的羧酸酐反應(yīng)；（見，式4,工藝lh)，式（II)所示的4，4 ' -二叔丁基聯(lián)苯與式CF3S02M*代表的 三氟甲基亞磺酸酸及其鹽與三氟甲磺酸酐，三氟甲磺酸，式（RC0) 20所代表的羧酸酐和式 RC00H所表示的羧酸反應(yīng)。
[0020] 式 4:工藝 la-lh
[0021] 工藝 la
[0037]式（II)所示的4,4'_二叔丁基聯(lián)苯，三氟甲磺酸酐，三氟甲磺酸可以商業(yè)購買。 [0038] 式CF3S02M(M =金屬原子，銨片段)所代表的三氟甲基亞磺酸鹽可以商業(yè)購買或根 據(jù)報道方法很容易制備得到（見J.Chem.Soc. ,1955,2901-2910 ;J.0rg. Chem. ,1989,54， 2452-2453；Chem,Commun.,2002,1818-1819；J.Fluorine Chem.,1976,7,77-84； J.Fluorine Chem. ,2007,128,851-856)。金屬原子可選堿金屬，堿土金屬，過渡金屬，優(yōu)選 如Li，Na，K和Cs等堿金屬，銨片段優(yōu)選NH4和烷基胺如CH 3NH3，C2H5NH3，（ C2H5) 2NH2，（ C2H5) 3NH， (C2H5)4N，（CH3)4N，（C4H 9)4N等類似結(jié)構(gòu)。其中，優(yōu)選的實例為三氟甲基亞磺酸鋰(CF3S02Li)， 三氟甲基亞磺酸鈉（CF 3S02Na)，三氟甲基亞磺酸鉀（CF3S02K)，三氟甲基亞磺酸銫 (CF 3S02Cs)，由于能夠商業(yè)購買，更優(yōu)選為三氟甲基亞磺酸鈉，三氟甲基亞磺酸鉀。
[0039] 式CF3S02M(M=氫原子)所代表的三氟甲基亞磺酸，即CF 3S02H可以由CF3S02M(M=金 屬原子或銨片段)被酸酸化原位輕松制備得到。上述工藝1，lb，Id, le，If，lg和lh中，當使用 CF3S02M(M =金屬原子，銨片段)時，CF3S02M(M =金屬原子，銨片段)在反應(yīng)液中與三氟甲磺 酸和/或羧酸接觸能原位產(chǎn)生CF3S02H。
[0040] 式(RC0)20所示的羧酸酐可以商業(yè)購買其中R為Ch4的烷烴或鹵代烷烴，烷基有甲 基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基。鹵代烷基有氯甲基，二氯甲基，三氯 甲基，三氟甲基，五氟乙基。優(yōu)選為醋酸酐，氯乙酸酐，二氯乙酸酐，三氯乙酸酐，三氟乙酸 酐，丙酸酐，五氟丙酸酐，丁酸酐和異丁酸酐。其中可以商業(yè)供應(yīng)優(yōu)選醋酸酐和三氟乙酸酐， 從生產(chǎn)效率和產(chǎn)品收率的角度看，更優(yōu)選三氟乙酸酐。
[0041]式RC00H所示的羧酸可以商業(yè)購買其中R為的烷烴或鹵代烷烴，烷基有甲基，乙 基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基。鹵代烷基有氯甲基，二氯甲基，三氯甲基， 三氟甲基，五氟乙基。優(yōu)選為醋酸酐，氯乙酸酐，二氯乙酸酐，三氯乙酸酐，三氟乙酸酐，丙酸 酐，五氟丙酸酐，丁酸酐和異丁酸酐。其中由于可以商業(yè)供應(yīng)優(yōu)選醋酸和三氟乙酸，從生產(chǎn) 效率和產(chǎn)品收率的角度看，更優(yōu)選三氟乙酸。
[0042]工藝la:工藝中所用的三氟甲基亞磺酸及其鹽的合適用量為lmol 4,4'_二叔丁基 聯(lián)苯的〇.5mol到5mol當量，優(yōu)選lmol~4mol當量。相對于lmol三氟甲基亞磺酸及其鹽，合適 的三氟甲磺酸酐的用量范圍為〇.5mol到3mol當量。
[0043]工藝lb:工藝中所用的三氟甲基亞磺酸及其鹽的合適用量為lmol 4,4'_二叔丁基 聯(lián)苯的〇.5mol到5mol當量，優(yōu)選lmol~4mol當量。相對于lmol三氟甲基亞磺酸及其鹽，合適 的三氟甲磺酸的用量范圍為2mol到20mol當量。
[0044]工藝lc:工藝中所用的三氟甲基亞磺酸及其鹽的合適用量為lmol 4,4'_二叔丁基 聯(lián)苯的〇.5mol到4mol當量，優(yōu)選lmol~3mol當量。相對于lmol三氟甲基亞磺酸及其鹽，合適 的三氟甲磺酸酐的用量范圍為〇.5mol到3mol當量。羧酸酐的合適用量為lmol 4,4'_二叔丁 基聯(lián)苯的〇. 5mo 1到3mo 1當量。
[0045]工藝Id:工藝中所用的三氟甲基亞磺酸及其鹽的合適用量為lmol 4,4'_二叔丁基 聯(lián)苯的〇.5mol到4mol當量，優(yōu)選lmol~3mol當量。相對于lmol三氟甲基亞磺酸及其鹽，合適 的三氟甲磺酸的用量范圍為lmol到5mol當量。相對于lmol三氟甲基亞磺酸及其鹽，羧酸酐 的合適用量為〇.5mol到3mol當量。
[0046]工藝le:工藝中所用的三氟甲基亞磺酸及其鹽的合適用量為lmol 4,4'_二叔丁基 聯(lián)苯的〇.5mol到4mol當量，優(yōu)選lmol~3mol當量。相對于lmol三氟甲基亞磺酸及其鹽，合適 的三氟甲磺酸酐的用量范圍為〇. 5mo 1到3mo 1當量，相對于lmo 1 4，4 ' -二叔丁基聯(lián)苯，合適 的羧酸酐的用量范圍為〇. 5mo 1到3mo 1當量。相對于lmo 1三氟甲基亞磺酸及其鹽，合適的羧 酸的用量范圍為催化量(O.Olmol)到3mol當量。
[0047]工藝If:工藝中所用的三氟甲基亞磺酸及其鹽的合適用量為lmol 4,4'_二叔丁基 聯(lián)苯的〇.5mol到4mol當量，優(yōu)選lmol~3mol當量。相對于lmol三氟甲基亞磺酸及其鹽，合適 的三氟甲基亞磺酸的用量范圍為lmo 1到5mo 1當量;合適的羧酸的用量范圍為0 ? 5mo 1至l」3mo 1 當量;合適的羧酸的用量范圍為合適的羧酸的用量范圍為催化量(O.Olmol)到3mol當量。 [0048]工藝lg:工藝中所用的三氟甲基亞磺酸及其鹽的合適用量為lmol 4,4'_二叔丁基 聯(lián)苯的〇.5mol到4mol當量，優(yōu)選lmol~3mol當量。相對于lmol三氟甲基亞磺酸及其鹽，合適 的三氟甲磺酸酐的用量范圍為〇.5mol到3mol當量;合適的三氟甲磺酸的用量范圍為催化量 (約0.0 lmo 1)到3mo 1當量；合適的羧酸酐的用量范圍為為lmo 1 4，4 二叔丁基聯(lián)苯的 0 ? 5mol到 3mol 當量。
[0049]工藝lh:工藝中所用的三氟甲基亞磺酸及其鹽的合適用量為lmol式（II)所示的4， 4'-二叔丁基聯(lián)苯的0.5mol到4mol當量，優(yōu)選lmol~3mol當量。相對于lmol三氟甲基亞磺酸 及其鹽，合適的三氟甲磺酸酐的用量范圍為〇.5mol到3mol當量;合適的總的三氟甲磺酸和 羧酸的用量范圍為催化量(〇.〇lmo 1)到3mo 1當量。合適的羧酸酐的用量范圍為為lmol 4， 4 ' -二叔丁基聯(lián)苯的0.5mo 1到3mo 1當量。
[0050] 工藝1和la-h所述的反應(yīng)可使用也可不使用溶劑，以防反應(yīng)混合物為固體或難于 攪拌，優(yōu)選使用溶劑。當使用溶劑時，極性溶劑如硝基甲烷，硝基乙烷，1-硝基丙烷，2-硝基 丙烷，硝基苯，環(huán)丁砜，2-甲基環(huán)丁砜，甲基乙基環(huán)丁砜等；鹵碳類溶劑有二氯甲烷，氯仿，四 氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷等;羧酸類溶劑有乙酸，丙酸，三氟乙酸，五氟丙酸等，或者優(yōu)選 的溶劑為上述溶劑的混合溶劑。優(yōu)選極性溶劑如硝基甲烷，環(huán)丁砜和羧酸類溶劑如三氟乙 酸，鹵碳類溶劑有二氯甲烷，因為他們做溶劑收率高。工藝le，lf，和lh中所述的羧酸即做試 劑用也做溶劑用。
[0051] 工藝1和la-h的可選擇合適的反應(yīng)溫度為-50 °C到+100 °C。反應(yīng)時間以反應(yīng)完全為 準，可選擇〇. 5小時至幾天，優(yōu)選數(shù)天。
[0052]從產(chǎn)品收率和成本的角度考慮看，工藝la-h中，優(yōu)選工藝la，lc，ld和If。
[0053]同時本發(fā)明涉及式（III)所示的3,7_二叔丁基苯并噻吩的重復使用，此化合物是 由三氟甲基化試劑3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基)苯并噻吩鹽（I'）使用后所得到。式（III)所 示的3,7_二叔丁基苯并噻吩和3，7_二叔丁基-S-(三氟甲基）苯并噻吩鹽（I'）結(jié)構(gòu)如下所 示：
[0055] 如上所解釋，為布朗酸(HX)的共輒堿。
[0056] 如式5所示，式（I)所示的3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基）苯并噻吩鹽（I'）用于有機 物的三氟甲基化時，除得到有機物的三氟甲基化產(chǎn)物外，還得到了當量的副產(chǎn)物式（III)所 示的3，7-二叔丁基苯并噻吩。
[0057]式5:用3，7_二叔丁基-S-(三氟甲基)苯并噻吩鹽（I'）三氟甲基化有機物，形成3， 7-二叔丁基苯并噻吩（III)。
[0059]如式6所示，式(III)所示的3,7_二叔丁基苯并噻吩可以還原得到式(II)所示的4， 4'-二叔丁基聯(lián)苯。
[0060] 如式6所示，式（III)所示的3，7-二叔丁基苯并噻吩可以通過還原反應(yīng)制備式（II) 所示的4,4'_二叔丁基聯(lián)苯。
[0062] 3,7_二叔丁基苯并噻吩的脫硫還原可以通過常規(guī)的有機化合物的脫硫還原反應(yīng) 制備得到(見，例5)。舉例這些還原試劑，但不局限于此，萊茵鎳，金屬有如鋰，鈉，鉀等;在如 蘭尼鎳，鈀及其鹽或其他金屬及其鹽作為催化劑作用下加氫還原。
[0063] 通過脫硫還原得到的4,4'_二叔丁基聯(lián)苯可以用來再次作為起始原料生產(chǎn)本發(fā)明 的產(chǎn)品3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基)苯并噻吩三氟甲磺酸鹽。
[0064] 同時本發(fā)明也涉及使用回收的4，4二叔丁基聯(lián)苯（II)為原料制備3，7-二叔丁 基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩鹽(I'），式II所示的化合物是由式I所示的化合物三氟甲基化 過程中的得到的式III所示的化合物3,7_二-叔丁基苯并噻吩經(jīng)脫硫還原回收得到。
[0065]當3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲磺酸鹽(式I)作為三氟甲基化 試劑使用時，除了得到三氟甲基化的有機化合物和3，7-二-叔丁基苯并噻吩(式III)還產(chǎn)生 了三氟甲磺酸及其鹽。本發(fā)明所使用的三氟甲磺酸能從上述反應(yīng)中產(chǎn)生的三氟甲磺酸及其 鹽中回收得到。本發(fā)明所使用的三氟甲磺酸酐能由回收的三氟甲磺酸及其鹽通過常規(guī)的合 成反應(yīng)制備得到，如經(jīng)P2〇5脫水反應(yīng)：CF 3S03H+P2〇54(CF3S0 2)2〇(見J.Chem.Soc. ,1957， 4069-4079)。
[0066]本發(fā)明也涉及3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲磺酸鹽(式I)的分 離工藝。此方法由水洗和有機溶劑洗滌兩步組成.4，4 二叔丁基聯(lián)苯與上述所述反應(yīng)試劑 的反應(yīng)混合物經(jīng)水洗和不溶或微溶產(chǎn)品3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺 酸鹽的有機溶劑洗。當反應(yīng)體系使用溶劑時，為了回收溶劑或得到更好的收率，反應(yīng)混合物 為可以反應(yīng)后蒸干溶劑后的反應(yīng)殘留物。當不使用溶劑時，反應(yīng)混合物即為反應(yīng)液。有機溶 劑如上述舉例，洗滌反應(yīng)混合物的有機溶劑為不溶或微溶產(chǎn)品的有機溶劑。作為優(yōu)選的洗 滌溶劑，醚類有乙醚，丙醚，異丙醚，丁醚，異丁醚，仲丁醚，叔丁醚，甲基叔丁基醚等;酯類有 乙酸乙酯，乙酸異丙酯，丙酸乙酯等;碳鹵溶劑有二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷等;芳 烴類溶劑有苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，氟苯，三氟甲苯等;烷烴類有正戊烷，正己烷，正 庚烷，正辛烷和他們的異構(gòu)體等;及其它們的混合物。優(yōu)選醚類，酯類和芳香類。反應(yīng)混合物 可由水和有機溶劑的混合體系洗滌。也可由水和有機溶劑分開洗滌;如先用水洗再用有機 溶劑洗，或先有機溶劑洗滌，再水洗滌。由于水和有機溶劑混合體系洗滌效果更好，優(yōu)選水 和有機溶劑的混合體系。反應(yīng)混合物中，水能洗掉副產(chǎn)物三氟甲磺酸及其鹽，烷烴羧酸及其 鹽，起始原料和其他的反應(yīng)物仍然存在，如三氟甲基亞磺酸及其鹽，三氟甲磺酸酐，三氟甲 磺酸，羧酸酐，羧酸及其鹽。水能洗掉溶于水的其他化合物。有機溶劑能除掉殘留原料4,4'_ 二叔丁基聯(lián)苯和溶于有機溶劑的副產(chǎn)物。有機溶劑能除掉其他溶于有機溶劑的化合物。根 據(jù)上述僅通過水和有機溶劑洗滌，能非常容易的得到產(chǎn)物3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基)二 苯并噻吩三氟甲磺酸鹽，而不需要過柱分離過程。
[0067] 3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲磺酸鹽(式I)是已知的且有用的 用于制備三氟甲基有機化合物的親電三氟甲基化試劑。當前發(fā)明適用于工業(yè)化生產(chǎn)有用的 三氟甲基化試劑（I)，因為本發(fā)明的方法由簡短的一鍋反應(yīng)工藝和反應(yīng)混合液的簡單的過 濾分離，濾餅通過水洗和有機溶劑洗滌的分離工藝組成(見如下例1-3 )，這在工業(yè)上經(jīng)濟化 大生產(chǎn)三氟甲基化試劑中非常有用。
[0068]此外，如式7所示，當3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲基磺酸鹽(式 I)三氟甲基化有機化合物時產(chǎn)生的3,7_二叔丁基苯并噻吩可以通過脫硫還原反應(yīng)回收原 料4,4'_二叔丁基聯(lián)苯（II)(見如下例4和5)。另一反應(yīng)物，三氟甲磺酸酐和三氟甲磺酸同樣 能由三氟甲基化反應(yīng)后的副產(chǎn)物三氟甲磺酸及其鹽回收得到。
[0069] 式7:3，7-二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲基磺酸鹽（I)循環(huán)式：
[0071]上述式7環(huán)解釋了經(jīng)濟有效環(huán)境友好(綠色）的制備得到3,7_二叔丁基-S_(三氟甲 基)二苯并噻吩三氟甲磺酸鹽及其經(jīng)濟有效環(huán)境友好(綠色）的制備得到有用的三氟甲基有 機化合物。因此，當前發(fā)明提供了有用的三氟甲基化試劑3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯 并噻吩三氟甲基磺酸鹽（I)的經(jīng)濟有效綠色的工業(yè)生產(chǎn)方法。
【具體實施方式】
[0072]為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實施例來做進一步的說明，但具體 的實施方式并不是對本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。
[0073] 實施例1:
[0075]于圓底燒瓶中加入干燥的三氟甲基亞磺酸鈉(6.44g，41.3mm〇l)，4,4'-二叔丁基 聯(lián)苯（5.0g，18.8mmo 1)，25ml干燥的硝基甲烷。氮氣置換，冰浴冷卻后，滴加三氟甲磺酸酐 (12.7g，45. Ommol)，20分鐘滴畢。移走冰浴，反應(yīng)液逐漸升溫至室溫，并于室溫下攪拌19個 小時。以三氟甲苯為內(nèi)標，19FNMR檢測反應(yīng)液，生成了產(chǎn)物3，7-二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯 并噻吩三氟甲基磺酸鹽，收率87 %。蒸干溶劑，加入25ml甲苯，再次蒸干溶劑。此操作重復三 次，以把硝基甲烷帶盡。加入35ml水和35ml乙醚，攪拌1小時。過濾析出的固體，得到8.3g純 的3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸鹽，分離收率86%。譜圖數(shù)據(jù)和理化 性質(zhì)如下：
[0076] 降解起始溫度為211°C (TGA/DSC檢測）
[0077] XH NMR(400.2MHz,DMS0-d6)88.75(2H,d,J = 1.7Hz,4,6-H),8.41 (2H,d,J = 8.3Hz, l,9-H),8.09(2H,dd,J=1.7,8.3Hz,2,8-H),1.39ppm(18H,s,tert-Bu)；
[0078] 19F NMR(376 ? 5MHz，DMS〇-d6) S-54 ? 13 (3F，s，CF3)，-77 ? 75ppm( 3F，s，SO2CF3)。
[0079] 如上所述，本發(fā)明提供了一鍋反應(yīng)和簡單過濾分離即得到高收率的純產(chǎn)品的生產(chǎn) 方法。這對大規(guī)模有經(jīng)濟效益的生產(chǎn)此化合物有重大意義。
[0080] 實施例2:
[0082]于圓底燒瓶中加入干燥的三氟甲基亞磺酸鈉（7 ? 61 g，48 ? 4mmo 1)，4，4 ' -二叔丁基 聯(lián)苯（10.0g，37.5mmo 1 )，50ml干燥的硝基甲烷。氮氣置換，冰浴冷卻后，滴加三氟甲磺酸酐 (15. lg，53.6mmol)，20分鐘滴畢，再攪拌10分鐘，移走冰浴，一次性加入三氟乙酸酐(8.66g， 41.3mmol)，反應(yīng)液于室溫下攪拌16個小時。以三氟甲苯為內(nèi)標， 19FNMR檢測反應(yīng)液，生成了 產(chǎn)物3，7_二叔丁基-S-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲基磺酸鹽，收率40%。蒸干溶劑，加入 一定量的甲苯，再次蒸干溶劑。加入25ml水，攪拌10分鐘。過濾，得到9.88g固體，固體用25ml 乙酸乙酯打漿，過濾，得到4. lg純的3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸鹽 固體，蒸干濾液，加入1 〇ml乙酸乙酯和20ml乙醚打衆(zhòng)，過濾得到2.0g純產(chǎn)品?？偣驳玫?.1 g 固體，分離收率32 %。譜圖數(shù)據(jù)與標準樣品一致。
[0083] 實施例3:
[0085]于圓底燒瓶中加入干燥的三氟甲基亞磺酸鈉(3.8g，24.4mm〇l)，4,4'-二叔丁基聯(lián) 苯(5.0g，18.8mmo 1)，25ml干燥的硝基甲烷。氮氣置換，冰浴冷卻后，滴加三氟乙酸酐(9.9g， 47. Ommol )，10分鐘滴畢，再攪拌10分鐘，反應(yīng)液攪拌1.5小時，慢慢加入三氟甲磺酸酐，維持 內(nèi)溫不超過25°C，15min加畢，再在冰浴中攪拌30分鐘，移走冰浴，反應(yīng)液于室溫下攪拌22個 小時。以三氟甲苯為內(nèi)標， 19FNMR檢測反應(yīng)液，生成了產(chǎn)物3，7-二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯 并噻吩三氟甲基磺酸鹽，收率51 %。蒸干溶劑，加入25ml甲苯，再次蒸干溶劑，此操作重復3 次。加入35ml水和35ml乙醚，攪拌60分鐘。過濾，得到4.8g純的3，7-二叔丁基-S-(三氟甲基） 二苯并噻吩三氟甲磺酸鹽固體，分離收率50%。譜圖數(shù)據(jù)與標準樣品一致。
[0086] 實施例4:
[0088] 室溫下，3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲基磺酸鹽加入到混合液 1-氧代_2,3-二氫-111-茚-2-甲酸甲酯（1.52區(qū)，8.0_31)，碳酸鉀(3.44區(qū)，24.0_31)，四丁基 碘化胺（〇 . 15g，0.4mmo 1)和40ml的DMF中。加畢，室溫下攪拌4小時。以三氟甲苯為內(nèi)標， 19FNMR檢測反應(yīng)液，生成了產(chǎn)物，收率79 %。加入200ml水，乙酸乙酯(200ml X 3)萃取。合并有 機相，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。過柱分離得到三氟甲基化產(chǎn)物，還得到另一產(chǎn)物2.9g3,7-二 叔丁基苯并噻吩。以3，7-二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲基磺酸鹽為標準計算， 二叔丁基苯并噻吩的收率為82%。
[0089] 3,7-二叔丁基苯并噻吩物理性質(zhì)數(shù)據(jù)和譜圖數(shù)據(jù)如下：
[0090] 熔點：161 ? 1 -164 ? 3 r (己烷重結(jié)晶）；
[0091] XH NMR(400.2MHz,CDCl3)88.03(2H,d,J = 8.4Hz,l,9-H),7.83(2H,d,J=1.6Hz,4, 6-H),7.49(2H,dd,J = 1.6,8.4Hz,2,9-H),1.42ppm(18H,s,tert-Bu)；
[0092] 13C 匪R(376.5MHz，CDC13)8149.8,139.6,133.2,122.4,120.9,119.2,35.1， 31.6ppm；
[0093] IR(KBr)2959,1593,1467,1456,1391,1359,1312,1253,1235,1201,1112,1080, 1058,1020,874,856,812,765,720,671,602,542,448cm _1.
[0094] 1-氧代-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸甲酯譜圖數(shù)據(jù)：19FNMR(376.5MHe AMSO-c^S-GS.SgppnKsJFs) ?
[0095] 實施例5:
[0097] 反應(yīng)液3，7-二叔丁基苯并噻吩(0.5g，1.69mmol)，4ml的乙醇和萊茵鎳(莊信萬豐， 上海，A-5BD0)的混合液和25ml乙醇加熱回流攪拌4.5小時。再補加入3ml的乙醇和萊茵鎳 (莊信萬豐，上海，A-5BD0)的混合液，回流過夜.冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮，柱層析分離 (己烷為洗脫溶劑)得到〇.35g 4,4'_二叔丁基聯(lián)苯，收率78%。產(chǎn)品的譜圖數(shù)據(jù)與標準樣品 一致。
[0098] 盡管已經(jīng)結(jié)合了【具體實施方式】對本發(fā)明進行了充分的描述，應(yīng)當注意的是對于本 領(lǐng)域技術(shù)人員來說其各種變化和修改是顯而易見的。這樣的變化和修改將可以理解為包括 在由所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種具有如下式（I)結(jié)構(gòu)的3,7-二叔下基-s-(s氣甲基)-二苯并嚷吩Ξ氣甲基橫酸 鹽的工藝方法，所述方法包括:4，4 ' -二叔下基聯(lián)苯，式CF3SO2M所示的Ξ氣甲基亞橫酸及其鹽與Ξ氣甲 橫酸酢，Ξ氣甲橫酸，式(RC0)20所代表的簇酸酢，和/或式RCOOH所代表的簇酸中的任一或 幾個的組合進行反應(yīng)； 其中Μ代表氨原子，金屬原子或錠片段，R代表Cl~4的烷基或面代烷基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝方法，包括4,4'-二叔下基聯(lián)苯與式CF3SO2M所示的Ξ氣甲 基亞橫酸及其鹽和Ξ氣甲橫酸酢進行反應(yīng)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝方法，包括4,4'-二叔下基聯(lián)苯與式CF3SO2M所示的Ξ氣甲 基亞橫酸及其鹽和Ξ氣甲橫酸進行反應(yīng)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝方法，包括4,4'-二叔下基聯(lián)苯與式CF3SO2M所示的Ξ氣甲 基亞橫酸及其鹽和式(RC0)20所代表的簇酸酢進行反應(yīng)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝方法，包括4,4'-二叔下基聯(lián)苯與式CF3SO2M所示的Ξ氣甲 基亞橫酸及其鹽和Ξ氣甲橫酸和式(RC0)20所代表的簇酸酢進行反應(yīng)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝方法，包括4,4'-二叔下基聯(lián)苯與式CF3SO2M所示的Ξ氣甲 基亞橫酸及其鹽與Ξ氣甲橫酸酢，式(RC0)20所代表的簇酸酢和式RCOOH所代表的簇酸進行 反應(yīng)。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝方法，包括4,4'-二叔下基聯(lián)苯與式CF3SO2M所示的Ξ氣甲 基亞橫酸及其鹽與Ξ氣甲橫酸，式(RC0)20所代表的簇酸酢和式RCOOH所代表的簇酸進行反 應(yīng)。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝方法，包括4,4'-二叔下基聯(lián)苯與式CF3SO2M所示的Ξ氣甲 基亞橫酸及其鹽與Ξ氣甲橫酸酢，Ξ氣甲橫酸和式(RC0)20所代表的簇酸酢進行反應(yīng)。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝方法，包括4,4'-二叔下基聯(lián)苯與式CF3SO2M所示的Ξ氣甲 基亞橫酸及其鹽與Ξ氣甲橫酸酢，Ξ氣甲橫酸，式(RC0)20所代表的簇酸酢和式RCOOH所代 表的簇酸進行反應(yīng)。10. 根據(jù)權(quán)利要求1~9任一權(quán)利要求所述的工藝方法，其中4,4'-二叔下基聯(lián)苯由3,7- 二-叔下基苯并嚷吩經(jīng)脫硫還原回收得到，所述的3,7-二-叔下基苯并嚷吩由式（Γ)所代表 的3,7-二叔下基-S-(^氣甲基)-二苯并嚷吩Ξ氣甲基橫酸鹽作為甲基化試劑反應(yīng)后得到。(其中F為布朗酸對應(yīng)的共輛堿）。11. 根據(jù)權(quán)利要求1~9任一權(quán)利要求所述的工藝方法，其中Μ為鋼或鐘。12. 根據(jù)權(quán)利要求1~11任一權(quán)利要求所述的工藝方法，進一步包括如下分離步驟，用 水和有機溶劑洗涂反應(yīng)混合物，其中產(chǎn)物3,7-二叔下基-S-(S氣甲基)-二苯并嚷吩Ξ氣甲 基橫酸鹽不溶或微溶于此所述有機溶劑：13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的工藝方法，所述的有機溶劑為乙酸，丙酸，異丙酸，正下酸， 異下酸，仲下酸，叔下酸，甲基叔下基酸，乙酸乙醋，乙酸丙醋，乙酸異丙醋，丙酸乙醋，二氯 甲燒，氯仿，四氯化碳，二氯乙燒，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，氣苯，Ξ氣甲苯，正戊燒及 其異構(gòu)體，正己燒及其異構(gòu)體，正庚燒及其異構(gòu)體和正辛燒及其異構(gòu)體。14. 一種具有如下式（I)結(jié)構(gòu)的3,7-二叔下基-S-(S氣甲基)-二苯并嚷吩Ξ氣甲基橫 酸鹽的工藝方法，所述方法由權(quán)利要求1-11所述的制備工藝和權(quán)利要求12-13所述的分離工藝組成。
【文檔編號】C07D333/76GK105968089SQ201610139341
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年3月11日
【發(fā)明人】梅本照雄, 朱天昊, 張斌, 李原強
【申請人】浙江九洲藥業(yè)股份有限公司