11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮雜*富馬酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是11-(1-哌嗪基）二苯并[b，f][l，4]硫氮 雜'罩富馬酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 喹硫平（Quetiapine)化學(xué)名為11-[4-[2-(2_羥基乙氧基）乙基]-1-哌嘆基] 二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩，臨床上以喹硫平富馬酸鹽的形式使用，是一種非經(jīng)典抗精神 病藥物，用于治療精神分裂癥，對(duì)多種神經(jīng)遞質(zhì)受體有相互作用。臨床試驗(yàn)顯示，喹硫平片 對(duì)治療精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀均有效，是目前惟一獲準(zhǔn)的用于治療情感相關(guān)性雙相 情感障礙的非典型抗精神病藥物，也是目前歐盟惟一許可用于治療雙相情感障礙的藥物， 喹硫平化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種11-(1-哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸鹽的制備方法，其特征是： 包括以下步驟： (1) 2-(2_硝基-苯硫基）-苯甲酸（I)經(jīng)過(guò)氣化反應(yīng)生成2_(2_硝基-苯硫基）-苯 甲酰氯（II); (2) 化合物II在縛酸劑存在的條件下與過(guò)量的哌嗪反應(yīng)生成哌嗪基-[2-(2_硝基）苯 硫基]苯甲酮（III); (3) 通過(guò)氫化反應(yīng)將化合物III的硝基還原成氨基，得到哌嗪基-[2-(2_氨基）苯硫基] 苯甲酮（IV); (4) 在二甲苯中，以鈦酸四異丙酯為縮合劑，化合物IV發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成11-(1_哌嗪 基）二苯并[b，f][l，4]硫氮雜罩； (5) 11-Q-哌嘆基）二苯并[b,f] [1，4]硫氮雜罩與富馬酸成鹽反應(yīng)得到11-Q-哌嘆 基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸鹽（V)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜'罩富馬酸鹽的 制備方法，其特征是：所述的步驟（1)中氯化試劑為氯化亞砜和草酰氯，優(yōu)選氯化亞砜；氯 化反應(yīng)溶劑為甲苯、二甲苯、二氯甲烷，優(yōu)選甲苯；氯化反應(yīng)催化劑，當(dāng)氯化試劑為氯化亞砜 時(shí)為二甲基甲酰胺，當(dāng)氯化試劑為草酰氯時(shí)為三乙胺；氯化反應(yīng)溫度，當(dāng)氯化試劑為氯化亞 砜時(shí)為60~90°C，優(yōu)選70~80°C;當(dāng)氯化試劑為草酰氯時(shí)為_5°C~10°C，優(yōu)選0~5°C; 氯化反應(yīng)時(shí)間，當(dāng)氯化試劑為氯化亞砜時(shí)為5~7小時(shí)，優(yōu)選6小時(shí)，當(dāng)氯化試劑為草酰氯 時(shí)為0. 5~1. 5小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸 鹽的制備方法，其特征是：所述的步驟（1)中氯化試劑的量，當(dāng)氯化試劑為氯化亞砜時(shí)，與 化合物I的摩爾比為（4~6) :1，優(yōu)選5 :1，當(dāng)氯化試劑為草酰氯時(shí)，與化合物I的摩爾比 為（1. 3~1. 7) :1，優(yōu)選1. 5 :1 ;氯化反應(yīng)催化劑的量，當(dāng)氯化試劑為氯化亞砜時(shí)，二甲基 甲酰胺用量為化合物I重量的〇. 3~0. 5%，當(dāng)氯化試劑為草酰氯時(shí)，三乙胺用量為草酰氯 摩爾量的2倍。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸鹽的制 備方法，其特征是：所述的步驟（2)中縛酸劑為三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)胺， 優(yōu)選三乙胺；反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯，優(yōu)選二氯甲烷；反應(yīng)溫度為15~30°C， 優(yōu)選20~25°C;反應(yīng)時(shí)間為4~6小時(shí)，優(yōu)選5小時(shí)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f][l，4]硫氮雜罩富馬酸 鹽的制備方法，其特征是：所述的步驟（2)中縛酸劑的量為化合物I的摩爾量的1. 5~2. 5 倍，優(yōu)選2倍，哌嗪與化合物I的摩爾比為（3~4) : 1，優(yōu)選3. 5 :1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸鹽的 制備方法，其特征是：所述的步驟（3)中氫化反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃， 優(yōu)選乙酸乙酯；氫化反應(yīng)催化劑為鈀碳、雷尼鎳，優(yōu)選5%的鈀碳；氫化反應(yīng)溫度為20~ 40°C，優(yōu)選 25 ~35°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的11- (1-哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸鹽 的制備方法，其特征是：所述的步驟（3)中氫化反應(yīng)催化劑的量，當(dāng)催化劑為鈀碳時(shí)，用量 為化合物III重量的3~5%，優(yōu)選4%，當(dāng)催化劑為雷尼鎳時(shí)，用量為化合物III重量的30~ 50%，優(yōu)選 40%。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸鹽的 制備方法，其特征是：所述的步驟（4)中環(huán)合反應(yīng)溫度為回流反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程中通過(guò)蒸除溶 劑補(bǔ)加二甲苯的方式移走副產(chǎn)的異丙醇；環(huán)合反應(yīng)時(shí)間為20~28小時(shí)，優(yōu)選24小時(shí)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的11- (1-哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸鹽 的制備方法，其特征是：所述的步驟（4)中用水淬滅反應(yīng)，然后過(guò)濾掉體系中的固體，濾液 分相，有機(jī)相與鹽酸混合，室溫下攪拌1~2小時(shí)，所用鹽酸濃度為1~3%，優(yōu)選2%，攪拌 時(shí)間優(yōu)選1. 5小時(shí)；分出酸水相，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH = 9~10,然后用二氯甲烷提取，提 取液合并，經(jīng)干燥脫水處理，然后濃縮，得11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f][l，4]硫氮雜罩。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜'罩富馬酸鹽的 制備方法，其特征是：所述的步驟（4)中鈦酸四異丙酯與化合物III的摩爾比為（3~5) :1， 優(yōu)選4 :1。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸鹽的 制備方法，其特征是：所述的步驟（5)中成鹽反應(yīng)溶劑為丙酮、丁酮、異丙醇，優(yōu)選丙酮；成 鹽反應(yīng)溫度為所用溶劑的回流溫度；成鹽反應(yīng)時(shí)間為20~40分鐘，優(yōu)選30分鐘；成鹽反應(yīng) 的結(jié)晶溫度為15~30°C，優(yōu)選20~25°C，結(jié)晶時(shí)間1~3小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸鹽的制 備方法，其特征是：所述的步驟（5)中富馬酸的量為化合物III重量的30~50%，優(yōu)選40%。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮雜富馬酸鹽的制備方法，具體為先將2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酸(Ⅰ)經(jīng)過(guò)氯化反應(yīng)生成2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酰氯(Ⅱ)；再將化合物Ⅱ在縛酸劑存在的條件下與哌嗪反應(yīng)生成哌嗪基-[2-(2-硝基)苯硫基]苯甲酮(Ⅲ)；通過(guò)氫化反應(yīng)將化合物Ⅲ的硝基還原成氨基，得到哌嗪基-[2-(2-氨基)苯硫基]苯甲酮(Ⅳ)；在二甲苯中，以鈦酸四異丙酯為縮合劑，化合物Ⅳ發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮雜與富馬酸成鹽反應(yīng)得到11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮雜富馬酸鹽(Ⅴ)。本發(fā)明的有益效果是：不使用含磷試劑，不需要柱層析純化，11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮雜富馬酸鹽純度達(dá)到99.0％以上，經(jīng)過(guò)一步反應(yīng)即可得到喹硫平。
【IPC分類】C07D281-16
【公開號(hào)】CN104803947
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510109955
【發(fā)明人】陳敖, 陳小琴, 沈嘉俊, 陸琴亞, 黃曉玲
【申請(qǐng)人】常州康麗制藥有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2015年3月12日