專利名稱：2-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)嗎啉及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)嗎啉及其制備方法與作為抗抑郁藥的應用。
背景技術：
中國專利(CN 101653127，CN 101632366)描述了一種包含已唑醇或乙嘧酚和嗎啉類殺菌劑農藥組合物，該農藥組合物在防治農業(yè)病害、子囊菌亞門、擔子菌亞門病原真菌以及各類果樹病害上具有殺菌活性；韓國專利(KR 985669)描述了一種含嗎啉脂肪酸鹽有效成份組成的殺蟲劑；烯酰嗎啉(Dimethomorph)具有殺蟲、殺真菌和抗霜霉病方面的活性[J Agricultural Food Chem，2000，48 (12) :5824 5828];慕長煒等描述了 4_[3_(·吡啶-4-基)-3-取代苯基丙烯酰]嗎啉類化合物對立枯絲核菌和掘氏疫霉菌有良好的抑制作用(高等學?；瘜W學報，2007，28 :1902-1906) ;丁興成等描述了農藥氟嗎啉的合成和殺菌(中國科技博覽，2008，24 :194-195);溫建榮等描述了利用人體抗肝炎病毒靈-鹽酸嗎啉呱和病毒A復配對番茄病毒病具有防治效果好[長江蔬菜，2008，(22) :68-69)];美國專利(US 2009215797)和世界專利(W0 2009025987)描述了一種嗎啉類有游離羧酸或者羧酸酯基團的除草劑；日本專利(JP 2000239276)描述了含有吡咯環(huán)的嗎啉類衍生物在除草方面的良好活性；中國專利(CN 102177898A)描述了 2-芳基嗎啉及其鹽作為殺蟲劑的應用。胡艾希等[2-芳基-2-嗎啉醇的合成，有機化學，2004年第24卷，902-905 ;鹽酸
2-芳基-4-羥乙基-2-嗎啉醇的合成及表征，湖南大學學報(自然科學)，2004年第31卷第4期11-14]描述了鹽酸2-苯基-4-羥乙基-2-嗎啉醇的合成；胡艾希等[鹽酸2-芳基-4-羥乙基嗎啉的合成與表征，湖南大學學報(自然科學)，2005年第32卷第4期72-76]描述了 2-苯基-4-輕乙基嗎啉的合成。曹高等[Asymmetric synthesis crystalstructure and antidpressant activity of 2~Ary1-3-alkyl-5~methy1-2-morpholinoIshydrochloride, Can. J. Chem. 2007，(01) :29-36]描述了 2-苯基-3-烷基 ~5~ 甲基-2-嗎啉醇鹽酸鹽的不對稱合成、晶體結構與抗抑郁活性。肖新榮等[手性3，5-二甲基-2-芳基-2-嗎啉醇鹽酸鹽的合成及其晶體結構，有機化學，2007年第27卷989-993 ；3-甲基-5-苯基-2-芳基-2-嗎啉醇鹽酸鹽的合成，中國現(xiàn)代應用藥學，2006，23 ￠) =461-463 ；
3-甲基-5-苯基-2-芳基嗎啉鹽酸鹽合成及其抗實驗性抑郁活性，應用化學，2007，24(6)648-651 ;3，5- 二甲基-2-(2-氟苯)-2-嗎啉醇鹽酸鹽的合成，應用化工，2010，29 (I):147-149 ;3，5- 二甲基-2-(3’，5’ - 二氟苯基)-2-嗎啉醇鹽酸鹽的合成，中國新藥雜志，2006,15(5) :365-367 ;3-甲基-2-(3-氯基苯基)嗎啉鹽酸鹽的合成及其抗實驗性抑郁活性，南華大學學報，2010，24 (4) 87-90 ;3_甲基-5-芐基-2-芳基-2-嗎啉醇鹽酸鹽的合成及生物活性，中國新藥雜志，2006，15(13) =1089-1091]描述了 2-苯基嗎啉衍生物的合成與生物活性。羅先福等[4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2_芳氨基噻唑的合成、晶體結構與殺蟲活性，高等學?；瘜W學報，2011,32 (12) =2800-2805 ；4~ (苯并呋喃-5-基)-2-芳氨基噻唑及其制備方法與應用，CN 102010406A，2011-04-13公開]描述了 4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-芳氨基噻唑的合成與殺蟲活性；沈芳等{4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-芐亞氨基噻唑的合成與生物活性，有機化學，2012，32 =388-392 ;5_[2_(芐亞氨基)噻唑-4-基]呋喃酚醚作為制備殺菌劑的應用，CN 102177897A，2011-9-14公開；5-[2-(芐亞氨基)噻唑-4-基]呋喃酚醚及其作為制備殺蟲劑的應用，CN102250079A，2011-11-23公開；4_(苯并呋喃-5-基)-2-芐亞氨基噻唑作為制備除草劑的應用，CN 102250078A, 2011-11-23公開；4_(苯并呋喃-5-基)-2-芐亞氨基噻唑及其作為抗腫瘤藥物的應用，CN 102010405A,2011-4-13公開}描述了 4-(7-甲氧基_2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)_2_芐亞氨基噻唑的合成與農用殺菌活性、殺蟲活性、除草活性和抗腫瘤藥物。5-HT轉運體(SERT)是5_HT重攝取相關的重要靶點，現(xiàn)有的一線抗抑郁藥物幾乎均為SERT抑制劑；在快速抗抑郁的藥物研究中，有學者認為睡眠剝奪以及腺苷受體對于 5-HT重攝取的調節(jié)作用可能具有重要意義，并且可能從中找到具有快速抗抑郁作用的新化合物，本發(fā)明的實驗通過建立熒光物質ASP的高通量篩選手段尋找直接作用于SERT或者通過腺苷受體產生5-HT重攝取抑制效果的化合物。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供的2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)嗎啉或其鹽
權利要求
1.化學結構式I所示的2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)嗎啉或其鹽
2.權利要求I所述的2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)嗎啉及其鹽的制備方法，其特征在于它的制備過程如下 1)2-溴-I- (2，2- 二甲基-2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)烷基酮與二乙醇胺或N-取代乙醇胺反應，制得2- (2，2- 二甲基-2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)-2-羥基嗎啉；在2- (2，2- 二甲基-2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)-2-羥基嗎啉乙醚液中通入干燥HCl氣體或加酸(HY)，加少量丙酮有白色固體析出；過濾干燥得2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-羥基嗎啉鹽；制備按如下反應進行
3.權利要求I所述的2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)嗎啉鹽是4-羥乙基-2-(7-甲氧基_2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)嗎啉鹽酸鹽。
4.權利要求I所述的2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)嗎啉是4-羥乙基-2-羥基-2-(7-甲氧基-2，2- 二甲基-2，3- 二氫苯并呋喃_5_基)嗎啉。
5.權利要求I所述的2-(2，2_二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)嗎啉是4-羥乙基-2-羥基-2- (7-乙氧基-2，2- 二甲基-2，3- 二氫苯并呋喃_5_基)嗎啉。
6.權利要求I所述的2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)嗎啉鹽是4-羥乙基_2-輕基_2_ (7-乙氧基-2，2- 一甲基-2，3- 一氫^苯并咲喃-5-基)嗎琳鹽酸鹽。
7.權利要求I所述的2-(2，2-二甲基-2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)~2~羥基嗎啉鹽是4-芐基-2-羥基-2-(7-甲氧基_2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)嗎啉鹽酸鹽。
8.權利要求I所述的2-(2，2-二甲基-2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)~2~羥基嗎啉鹽是4-芐基-2-羥基-2-(7-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)嗎啉鹽酸鹽。
9.權利要求I所述的2-(2，2-二甲基-2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)~2~羥基嗎啉鹽是3-甲基-4-芐基-2-羥基-2-(7-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)嗎啉鹽酸鹽。
10.權利要求I和權利要求3 9中任一項所述的2-(2，2- 二甲基-2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)-2-羥基嗎啉或其鹽作為制備抗抑郁藥物的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學結構式I所示的2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)嗎啉或其鹽其中，R選自H、C1～C2烷基，C3～C4直鏈烷基或支鏈烷基；X1選自H、氯、溴、氟、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、丙氧基、丁氧基或乙酰氧基；X2選自H、C1～C2烷基，C3～C4直鏈烷基或支鏈烷基，羥乙基、羥甲基、氯甲基、芐基、4-甲氧基芐基、4-氟芐基、2-氯芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、4-硝基芐基、4-乙酰氨基芐基、4-(三氟甲基)芐基或4-異丁基芐基；X3選自H、羥基；2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-羥基嗎啉及其鹽作為抗抑郁藥物的應用。
文檔編號C07D413/04GK102786515SQ20121010664
公開日2012年11月21日 申請日期2012年4月13日 優(yōu)先權日2012年4月13日
發(fā)明者伍智林, 葉姣, 石磊, 竇杰, 胡艾希 申請人:湖南大學