苯并呋喃類衍生物、其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及苯并呋喃類衍生物或其可藥用鹽、所 述衍生物的制備方法、包含所述衍生物的藥物組合物、以及所述衍生物和藥物組合物在制 備抗心律失常藥物和治療相關(guān)疾病中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 胺碘酮屬于苯并呋喃類衍生物，用于室性心律失常、心房顫動(dòng)等的預(yù)防治療，作為 抗心律失常藥物應(yīng)用于臨床已40余年。由于胺碘酮分子結(jié)構(gòu)中含有2個(gè)碘原子，占其相對(duì) 分子質(zhì)量的37. 2%，治療2~3個(gè)月后，約5%~28%的患者出現(xiàn)甲狀腺功能障礙。胺碘酮 長(zhǎng)期用藥發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中以肺毒性最為常見，發(fā)生率為1%~17%，多在連 續(xù)用藥3~12月后出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎或過敏性肺炎。
[0003] 決奈達(dá)?。―ronedarone，SR33589)是法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特公司開發(fā)的III類抗心律 失常藥，2009年7月1日在美國(guó)批準(zhǔn)上市，2009年12月16日獲歐盟EMEA批準(zhǔn)，適用于心 房纖顫（AF)和心房撲動(dòng)癥（AFL)患者的心律控制、維持竇性心律和減慢室性心律，臨床主 要用于治療心律失常。決奈達(dá)隆是一種結(jié)構(gòu)與胺碘酮（Amiodarone)類似的苯并呋喃的衍 生物，具有與胺碘酮類似的電生理作用。
[0004] 臨床研究結(jié)果顯示，決奈達(dá)隆同時(shí)具有I類、II類和IV類抗心律失常藥物某些作 用，可抑制鈉、鉀、鈣內(nèi)流，還可拮抗Ct和β腎上腺素能受體。與胺碘酮不同的是，決奈達(dá) 隆很少影響甲狀腺受體，治療房顫和房撲，維持竇性心律的療效好，患者的耐受性也較好， 這一點(diǎn)已被大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)。
[0005] 鹽酸決奈達(dá)隆幾乎不溶于水，其生物利用度相對(duì)較差，只有15 %~20%，這是由 于明顯的肝臟首過效應(yīng)，與食物同服能提高2~3倍血藥濃度。鹽酸決奈達(dá)隆口服給藥后 在人體內(nèi)廣泛代謝，主要通過CYP3A4代謝，去丁基決奈達(dá)?。⊿R35021)是主要的代謝產(chǎn)物， 其與決奈達(dá)隆的血藥濃度相當(dāng)。SR35021具有與決奈達(dá)隆相似的抗心律失常作用、電生理特 點(diǎn)和血液動(dòng)力學(xué)活性，但其活性比決奈達(dá)隆的活性弱3~10倍。最近研究表明，患有嚴(yán)重 心力衰竭或新住院的心衰患者使用鹽酸決奈達(dá)隆出現(xiàn)死亡的風(fēng)險(xiǎn)至少增加了兩倍；另外， 鹽酸決奈達(dá)隆可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷。
[0006] 胺碘酮、決奈達(dá)隆及去丁基決奈達(dá)隆的結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0008] 為了克服鹽酸決奈達(dá)隆水溶性差、在體內(nèi)容易發(fā)生肝臟首過效應(yīng)以及口服生物利 用度低等缺點(diǎn)，本發(fā)明對(duì)鹽酸決奈達(dá)隆的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造，用五元或六元的環(huán)狀胺代替鹽 酸決奈達(dá)隆的二丁胺基團(tuán)。研究結(jié)果表明，本發(fā)明所涉及的化合物的水溶性明顯優(yōu)于鹽酸 決奈達(dá)隆，且大多數(shù)化合物的體外穩(wěn)定性及抗心律失常作用均優(yōu)于鹽酸決奈達(dá)隆。因此，本 發(fā)明有望開發(fā)出一種更高效的抗心律失常藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供了式I所代表的苯并呋喃類衍生物或其可藥用 鹽：
[0010]
[0011] 其中：
[0012] 1?和R3為氫原子、鹵素、氰基或三氟甲基；
[0013]η為 2 或 3;
[0014]Α為 _(012)m-或- (Ol2)m-〇-，其中m為 1 或 2;
[0015]R4為氧原子、羥基、Q4烷基或鹵素取代的G4烷基。
[0016] 優(yōu)選地，
[0017] &、1?2和1?3基團(tuán)為氫原子、氟原子、氰基或三氟甲基；
[0018]R4基團(tuán)為氧原子、羥基或甲基。
[0019]基團(tuán)A為-CH2_、_CH2CH2_ 或 _CH2_0_;
[0020] 優(yōu)選的，本發(fā)明化合物為：
[0021] 2-丁基-3-[4-[3-(哌啶-1-基）丙氧基]苯甲?；鵠-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
[0022] 2- 丁基-3-[4-[3-(嗎啉基）丙氧基]苯甲?；鵠-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
[0023] 2-丁基_3-[4-[3-(吡咯烷-1-基）丙氧基]苯甲?；鵠-5-甲磺酰氨基苯并呋 喃；
[0024] (R)-2-丁基-3-[4-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基）丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨 基苯并呋喃；
[0025] 2-丁基-3-[4-[3-(2, 6-二甲基哌啶-1-基）丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基 苯并呋喃；
[0026] 2-丁基-3-[4-[3-(3, 5-二甲基哌啶-1-基）丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基 苯并呋喃；
[0027] 2-丁基-3-[4-[2-(哌啶-1-基）乙氧基]苯甲?；鵠-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；
[0028] 2-丁基-3-[4-[2-(2, 6-二甲基哌啶-1-基）乙氧基]苯甲?；鵠-5-甲磺酰氨基 苯并呋喃；
[0029] 2-丁基-3-[4-[2-(3, 5-二甲基哌啶-1-基）乙氧基]苯甲?；鵠-5-甲磺酰氨基 苯并呋喃；
[0030] 2-丁基-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋 喃；
[0031] 2-丁基-3-[3-氟-4-[3-(哌啶-1-基）丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并 呋喃；
[0032] 2-丁基-3-[3-氟-4-[2-(批咯烷-1-基）乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯 并呋喃；
[0033] 2_ 丁基-3-[3_氟_4-[2-(二乙基氨基）乙氧基]苯甲酰基]_5_甲磺酰氨基苯并 呋喃；
[0034] 2-丁基-3-[3, 5-二氟-4-[3-(哌啶-1-基）丙氧基]苯甲?；鵠-5-甲磺酰氨基 苯并呋喃；
[0035] 2-丁基-3-[3, 5-二氟-4-[2-(批咯烷-1-基）乙氧基]苯甲?；鵠-5-甲磺酰氨 基苯并呋喃；
[0036] 2-丁基-3-[3,5_二氟_4-[2-(二乙基氨基）乙氧基]苯甲?；鵠-5-甲磺酰氨基 苯并呋喃；
[0037] 2-丁基-3-[3,5_二氟_4-[3-(哌啶-1-基）丙氧基]苯甲?；鵠-5-甲磺酰氨 基-6-三氟甲基苯并呋喃；
[0038] 2-丁基-3-[3-三氟甲基-4-[3-(哌啶-1-基）丙氧基]苯甲?；鵠-5-甲磺酰氨 基 _6_氟苯并呋喃；和
[0039] 2-丁基-3-[3, 5-二氰基-4-[3-(哌啶-1-基）丙氧基]苯甲?；鵠-5-甲磺酰氨 基苯并呋喃。
[0040] 本發(fā)明所述苯并呋喃類衍生物的鹽，為上述式I結(jié)構(gòu)的苯并呋喃類衍生物與有機(jī) 酸或無機(jī)酸所成的鹽。
[0041] 式I所代表的化合物可以與無機(jī)酸形成藥用鹽，例如硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、氫 溴酸鹽；也可以與有機(jī)酸形成藥用鹽，例如醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸 鹽、酒石酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽等。優(yōu)選為 鹽酸鹽。
[0042] 本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供式I所代表的苯并呋喃類衍生物或其可藥用鹽的 制備方法。
[0043] 本發(fā)明所述的苯并呋喃類衍生物或其可藥用鹽：制備方法，包括以下步驟：
[0044] (1)使式II所示化合物與二氯亞砜反應(yīng)生成式III所示化合物：
[0045]
12 (2)使式III所示化合物與式IV所示化合物在無水三氯化鋁的作用下生成式V所示 化合物： 2
[0048] (3)使式V所示化合物與1-氯-3溴丙烷或1，2-二溴乙烷反應(yīng)生成式VI(X代表 氯原子或溴原子）所示化合物：
[0049]
[0050] (4)使式VI所示化合物與相應(yīng)的胺反應(yīng)生成式W所示化合物：
[005Γ
[0052] (5)使式W所示化合物的硝基還原生成式W所示化合物：
[0C一
12 (6)使式W所示化合物與甲磺酰氯反應(yīng)生成式I所示化合物： 2
[0056] 其中：
[0057] 1?和R3為氫原子、鹵素、氰基或三氟甲基；
[0058] η為 2 或 3 ;
[0059] Α為-((?)m-或-((?)m-〇_，其中m為 1 或 2 ;
[0060] R4為氧原子、羥基、Q4烷基或鹵素取代的G4烷基。
[0061] 本發(fā)明的第三個(gè)目的在于提供提供一種藥物組合物，含有至少一種式I所代表的 苯并呋喃類衍生物或其可藥用鹽。
[0062] 根據(jù)需要，本發(fā)明的藥物組合物還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦 形劑。
[0063] 本發(fā)明的藥物組合物，式I所代表的苯并呋喃類衍生物或其可藥用鹽所占重量百 分比可以是0. 1-99. 9%，其余為藥物可接受的載體。
[0064] 本發(fā)明的藥物組合物可以制備成任何可藥用的劑型，這些劑型包括：片劑、糖衣片 劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、 丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、 滴劑、貼劑。本發(fā)明的制劑，優(yōu)選的是口服劑型，如：膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散 劑、丹劑、膏劑等。
[0065] 本發(fā)明給藥途徑可以是口服、非腸道或局部給藥，優(yōu)選口服和注射形式給藥。適于 藥用的口服給藥制劑可以是片劑、膠囊、顆粒劑或其它適于藥用的液體形式的制劑如溶液、 乳液、懸浮劑等。優(yōu)選的口服制劑是片劑，并且所述片劑可以制成包衣、腸溶、緩釋或定量釋 放的形式。
[0066] 本發(fā)明的藥物組合物，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充 劑、稀釋劑、壓片劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤(rùn)劑，必要時(shí)可對(duì)片劑進(jìn)行包衣。 [0067] 適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包 括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤(rùn)滑劑包括，例如硬 脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤(rùn)劑包括十二烷基硫酸鈉。
[0068] 可通過混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活 性物質(zhì)分布在整個(gè)使用大量填充劑的那些組合物中。
[0069] 口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑， 或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有 常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖 維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯 膠；非水性載體（它們可以包括食用油），例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性 酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需 要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。
[0070]對(duì)于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無菌載體。根據(jù)載體 和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質(zhì)溶解在一種載 體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉 劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這 種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
[0071] 本發(fā)明的藥物組合物，在制備成藥劑時(shí)可選擇性的加入適合的藥物可接受的載 體，所述藥物可接受的載體選自：甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽 酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素c、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋 酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、 麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及 其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性 劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
[0072]本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可以單獨(dú)或以藥物組合物的形式給藥。本發(fā)明藥物組 合物可根據(jù)給藥途徑配成各種適宜劑型。使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體，包含賦 形劑和助劑，它們有利于將活性化合物加工成可以在藥學(xué)上使用的制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┬问?取決于所選擇的給藥途徑，可以按照本領(lǐng)域熟知的常識(shí)進(jìn)行制備。
[0073]本發(fā)明的第四個(gè)目的在于提供苯并呋喃類衍生物或其可藥用鹽在制備抗心律失 常的藥物中的應(yīng)用。
[0074]本發(fā)明的第五個(gè)目的在于提供以苯并呋喃類衍生物或其可藥用鹽作為活性成分 的藥物組合物在制備抗心律失常的藥物中的應(yīng)用。
[0075]本發(fā)明所述的苯并呋喃類衍生物或其可藥用鹽，其水溶性明顯優(yōu)于鹽酸決奈達(dá) 隆，且體外穩(wěn)定性及抗心律失常作用均優(yōu)于鹽酸決奈達(dá)隆。
【具體實(shí)施方式】
[0076]下面通過具體的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說明，其中例舉的實(shí)施 例是對(duì)本發(fā)明的說明，而不以任何方式限制其保護(hù)范圍。
[0077]制備實(shí)施例1 2-丁基-3-[4-(3-氯丙氧基）苯甲?；鵠-5-硝基苯并呋喃
[0078] 將2-丁基-3-(4-羥基苯甲?；?5_硝基苯并呋喃（33. 94g,lOOmmol)加入 300ml95%乙腈水溶液中，加入碳酸鉀（27.64g，200mmol)和四丁基溴化銨（1.61g，5mmol)， 加熱回流20min，加入1-溴-3-氯丙烷（17. 32g，llOmmol)，回流反應(yīng)17h，將反應(yīng)液冷至室 溫，過濾，濾餅用少量乙腈洗滌，將濾液濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱分離純化（洗脫劑，石油醚： 乙酸乙酯=10 :l，v:V