一種合成苯并呋喃萘醌衍生物的方法
【專利說(shuō)明】一種合成苯并呋喃萘醌衍生物的方法 技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種合成苯并呋喃萘醌衍生物的方法。 【背景技術(shù)】
[0002] 苯并呋喃萘醌衍生物具有廣泛的生理活性，如抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)，抗動(dòng)脈粥樣硬 化，抗菌、抗炎等。如從紫葳科（Bignoniaceae)植物中提取的直型咲喃萘醌1-4顯示了 較好的抗腫瘤活性（Phytochemistryl994, 36, 323-325J.Nat.Prod. 1993, 56, 1500-1505 ; Chem.Pharm.Bull. 2013, 61，670-673 ;Bioorg.Med.Chem. 2009, 17, 6286-6291.)。尤其是化 合物3最近作為一種新型腫瘤干細(xì)胞抑制劑進(jìn)入了lb期臨床研究（Proc.Natl.Acad.Sci. USA.2015, 112, 1839-1844.)。
[0003]
[0004] 角形苯并呋喃萘醌化合物5也顯示了較強(qiáng)的抗腫瘤活性，其作用機(jī)制可能是抑 制EGFRandPI3K/Akt信號(hào)通路（Clin.Exp.Pharmacol.Physiol. 2014, 41，716-726 ;Eur. J.Pharmacol. 2010, 636, 52-58;LifeSci. 2010, 86, 207-213.) ·角形苯并呋喃萘醌化合物 丹參酮IIA(6)在臨床上用于治療心血管疾病，如冠心病、心絞痛、心肌梗死、室性早搏等 (ExpertOpin.Ther.Patents2013, 23, 19-29.)〇
[0005] 化合物1，3可以較簡(jiǎn)便的通過(guò)角型苯并呋喃萘醌化合物8a氧化制備得到。角型苯 并呋喃萘醌化合物8b和直型苯并呋喃萘醌化合物9b也顯示了較好的抗腫瘤活性（J.Med. Chem. 1987, 30, 2005-2008)。
[0006]
[0007] 現(xiàn)已經(jīng)報(bào)導(dǎo)的苯并呋喃萘醌衍生物的合成方法有很多種，如通過(guò)2-羥基-1， 4_萘醌、異腈和醛的三組分反應(yīng)；通過(guò)2-羥基-1，4萘醌和3,4-二溴-2- 丁酮的縮合反 應(yīng)；硝酸鈰介導(dǎo)的2-羥基-1，4萘醌和烯基硫醚或烯醇醚的縮合反應(yīng)；2-羥基-3-碘-1， 4萘醌和末端炔烴的耦合關(guān)環(huán)反應(yīng)等〇^丨抑116辦〇11 2007,63，10269-10275;1〇16111· Soc.,PerkinTrans.I2001, 2946-2957 ；Synth.Commun. 2003, 33, 4123-4135；Tetrahedron Lett. 1997, 38, 837-840 ；J.Chem.Soc. ,PerkinTrans.I1990, 441-445 ；J.Org. Chem. 1993, 58, 4614-4618)。但是這些方法有著很多的缺點(diǎn)，如直型產(chǎn)物和角形產(chǎn)物選擇性 低、反應(yīng)步數(shù)多操作復(fù)雜、產(chǎn)率低下、需要毒性大的重金屬等。
[0008] 因此，研制一種新的合成方法來(lái)制備苯并呋喃萘醌衍生物具有重要意義。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明旨在克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種合成苯并呋喃萘醌衍生物的方 法。
[0010] 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：
[0011] 所述合成苯并呋喃萘醌衍生物的方法是以2-羥基-3-取代乙烯基-1，4-萘醌（可 參考文獻(xiàn)方法合成J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I1986, 659-664)為原料，在單質(zhì)碘的作用 下，于有機(jī)溶劑中環(huán)合成角型的苯并呋喃萘醌衍生物；或者以2-羥基-3-取代乙烯基-1， 4-萘醌為原料，先在單質(zhì)碘的作用下，于有機(jī)溶劑中環(huán)合成角型苯并呋喃萘醌衍生物，然后 將角型苯并呋喃萘醌衍生物在酸性條件下合成（優(yōu)選一鍋法）直型苯并呋喃萘醌衍生物； 所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、乙腈、二氯甲燒、氯仿、二氧六環(huán)、乙醇、甲醇、異丙醇、DMS0、甲 苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、醋酸中的一種或多種。
[0012] 所述2-羥基-3-取代乙烯基-1，4-萘醌結(jié)構(gòu)式如式（I)所示：
[0013]
[0014] 其中，Rl，R2分別或獨(dú)立的為氫、烷基、苯基或取代苯基，或R1，R2成環(huán)為（CH2)4， 其中取代苯基中苯環(huán)上的取代基選自的烷基、C^-(^的烷氧基、鹵原子
[0015] 優(yōu)選地，所述式（I)具體為式（7a)至（7j)所示的如下化合物：
[0016]
[0017] 其中，所述的酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、氫溴酸、三氟醋酸中的一種或多種。
[0018] 所述方法中合成反應(yīng)的溫度為0°C-150°c，優(yōu)選為25-KKTC。
[0019] 所述單質(zhì)碘與原料的摩爾比為（1~3) :1，所述有機(jī)溶劑與原料的質(zhì)量比為 (10~180) :1，所述酸與原料的質(zhì)量比為（1~300) :1。
[0020] 下面對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
[0021] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0022] 本發(fā)明所述合成苯并呋喃萘醌衍生物的方法，具體如下合成路線：
[0023] 合成角型苯并呋喃萘醌衍生物的具體路線為：
[0024]
[0025] 其中，Rl，R2為分別或獨(dú)立的可以是氫、烷基、苯及取代苯基等。或Rl，R2組合為 (ch2)4。
[0026] 在角型苯并呋喃萘醌衍生物的基礎(chǔ)上進(jìn)一步合成直型苯并呋喃萘醌衍生物的具 體路線為：
[0027]
[0028] 其中，R1，R2為分別或獨(dú)立的可以是氫、烷基、苯及取代苯基等。或R1，R2組合為 (CH2)4。
[0029] 本發(fā)明以2-羥基-3-取代乙烯基-1，4-萘醌為原料，選取廉價(jià)易得的試劑和溶 劑，通過(guò)控制反應(yīng)溫度、時(shí)間、試劑和溶劑的類型等條件，高效、選擇性制備直型和角形苯并 呋喃萘醌衍生物的方法。該方法實(shí)驗(yàn)步驟少，操作簡(jiǎn)單，且產(chǎn)率較高，具有很大的應(yīng)用價(jià)值。
[0030] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于：
[0031] (1)本發(fā)明提供了一種新的合成路線；
[0032] (2)本發(fā)明和選擇性制備直型和角形的苯并呋喃萘醌衍生物；
【具體實(shí)施方式】 [0033] (3)本發(fā)明的合成方法實(shí)驗(yàn)步驟少，操作簡(jiǎn)單，且產(chǎn)率較高，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。 【具體實(shí)施方式】 [0034] 實(shí)施例中所用原料均為按現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道而合成的
[0035] 實(shí)施例1
[0036]
[0037] 114mg(0. 5mmol) 2-羥基-3- 丁稀-1-基-1，4-萘醌7a溶于5mL四氫咲喃中，加 入單質(zhì)碘127mg(0. 5mmol，）.室溫?cái)嚢?小時(shí)后，TLC顯示原料反應(yīng)完全，加入30mL水，用 乙酸乙酯萃取反應(yīng)液（15mLX3).合并乙酸乙酯萃取液，加入無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮 后用硅膠柱層析進(jìn)行純化，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯（15:1)，得角形苯并呋喃萘醌化合 物 2-ethylnaphtho[l，2-b]furan-4,5_dione8a:紅色固體，產(chǎn)率 89%，mp136-1381,? MMR(400MHz，CDCl3)S8.08(d，J= 8.0Hz，lH)，7.69(d，J= 7.2Hz，lH)，7.65(t，J= 7. 2Hz, 1H), 7. 45 (td,J= 7. 2, 1. 2Hz, 1H), 6. 48 (s), 2. 78 (q,J= 7. 6Hz, 2H), 1. 34 (t,J =7. 6Hz，3H);13C匪R(100MHz，CDC13)δ180. 8, 174. 5, 161. 5, 159. 6, 135. 3, 130. 4, 1 29. 8, 128. 8, 128. 7, 122. 5, 122. 0, 103. 0, 21. 3, 11. 7；HRMS(ESI)m/z[Μ+Η]+calcd.for C14Hn03, 2 2 7 . 0 7 08,found227. 0699.
[0038] 對(duì)以上制備8a的反應(yīng)條件的溫度，原料配比，溶劑等條件進(jìn)行了優(yōu)化，具體結(jié)果 如表1所示.
[0039] 表 1
[0040]
[0041] 實(shí)施例2
[0042]
[0043] 參照實(shí)施例 1 的方法，2-methylnaphtho[1，2_b]furan-4, 5-dione8b:紅色固體， 產(chǎn)率 93%，mp162-163Γ，1HNMR(500MHz,CDC13)δ8. 07(dd,J= 7· 5, 1. 0Hz, 1H), 7· 69-7 .63 (m, 2H), 7. 44 (td,J= 7. 6, 1. 5Hz, 1H), 6. 47 (q,J= 1. 5Hz, 1H), 2. 45 (d,J= 1. 5Hz, 3H)； 13CΜ?(100ΜΗζ，αχη3)δ180·8，174·4，159·7，155·9，135·3，130·5，129·8，128·8，128· 7, 122. 7, 122. 0, 104. 6, 13. 6；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.forC13H903, 213. 0552,found 213. 0543.
[0044] 實(shí)施例3
[0045]
[0046] 參照實(shí)施例 1 的方法，2-isopropylnaphtho[1，2_b]furan-4, 5_dione8c:紅色固 體，產(chǎn)率 64% ,mp92-94Γ，4NMR(400MHz,CDC13)δ8· 06 (d,J= 7. 6Hz, 1H)，7· 69 (d,J= 7. 2Hz, 1H), 7. 64 (t,J= 7. 2Hz, 1H), 7. 43 (t,J= 7. 2Hz, 1H), 6. 46 (s, 1H), 3. 09-3. 01 (m, 1H )，1. 36(s, 3H), 1. 35(s, 3H);13CNMR(125MHz,CDC13)δ180. 8, 175. 6, 165. 4, 159. 5, 135. 3, 1 30. 5, 129. 8, 128. 9, 128. 8, 122. 4, 122. 0, 101. 9, 27. 9, 20. 7 ；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.For C15H1303, 241. 0865,found241. 0853.
[0047] 實(shí)施例4
[0048]
[0049] 參照實(shí)施例 1 的方法，7,8,9,l〇-tetrahydrobenzo[d]naphtho[l，2-b]furan-5,6~xlione8d:紅 色固體，產(chǎn)率 45%，mp159-161°C，怕NMR(500MHz, 0??)δ8· 05(ddJ= 8· 0,1.0? , 7· 67-7.602 , 7. 43-7. 39 (m, 1?, 2. 76-2.68 (m, 4?, 1.95-1.89 (m, 2Η), 1.83-1. 77 (m, 2?；13CNMR(100MHz,CDCl^δ181. 0, 175.3,158.9,154 5,135.3,130.3,129.3,129.1,