丁苯酞的合成方法和純化工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種合成丁苯酞的方法，是以鄰甲酰基苯甲酸作為起始原料，以THF為溶劑和正丁基氯化鎂格氏試劑反應(yīng)，調(diào)酸后制備得到丁苯酞產(chǎn)品；還涉及一種制備高純度丁苯酞的工藝，將上述制得的丁苯酞粗品用堿性物質(zhì)進(jìn)行水解處理，再通過調(diào)酸析出固體，過濾，得丁苯酞中間體；重復(fù)上述調(diào)酸調(diào)堿過程，最后進(jìn)行關(guān)環(huán)、減壓脫溶得到高純度的丁苯酞。本發(fā)明合成方法避免使用低閃點(diǎn)的乙醚為溶劑，純化工藝操作簡(jiǎn)單，所用試劑易于大量采購，且不需要柱層析純化產(chǎn)品以及高溫、高真空度下減壓蒸餾，易于工業(yè)化放大生產(chǎn)。
【專利說明】
丁苯酞的合成方法和純化工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于制備高純度抗缺血藥物丁苯酞的新合成工藝，屬于醫(yī)藥領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 丁苯酞是我國加入WHO之后第一個(gè)完全擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的國家 一類抗腦缺血新藥，也是目前全球第一個(gè)以"缺血性腦卒中治療"為主要適應(yīng)癥的全新化 學(xué)藥物。該化合物最早從南方水芹菜籽的提取物中發(fā)現(xiàn)，后經(jīng)人工化學(xué)合成，其化學(xué)名為： 3-丁基-1(3H)_異苯并呋喃酮，英文名為：3-Butylphthalide，CAS :6066-49-5,其化學(xué)結(jié)構(gòu) 如下：
[0003]
[0004] 目前丁苯酞主要是以鄰甲?；郊姿釣槠鹗荚?，目前報(bào)道的制備方法較少，現(xiàn) 有的一些制備工藝如下所述：
[0005] Nakai Ryozo (專利JP0469325)和張奕華（《中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)》，2008, 39， 392-397、Bioorg. Med. Chem. Lett.，2011，21，4210-4214)、Org. Biomol. Chem.，2011，9， 5670-5681)報(bào)道使用鄰羧基苯甲醛為原料，通過和格氏試劑n-BuMgBr進(jìn)行加成反應(yīng)后酸 化制備丁苯酞。該方法雖然操作簡(jiǎn)單，但是報(bào)道的收率差別大，特別值得提出的是報(bào)道的方 法以低閃點(diǎn)的乙醚為溶劑，產(chǎn)品為油狀物質(zhì)，無法通過重結(jié)晶方法進(jìn)行純化，產(chǎn)品需要通過 多次柱層析或者高溫高真空蒸餾方法進(jìn)行純化，這在工業(yè)化放大生產(chǎn)過程中需要使用大量 的有毒化學(xué)試劑，容易造成環(huán)境的污染，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，該方法僅適用于實(shí)驗(yàn)室制備研究 用的樣品。該工藝具體的合成路線如下所示：
[0006]
[0007] 李紹白報(bào)道以鄰苯二甲酸酐和正戊酸酐為起始原料制備丁苯酞的合成路線（蘭 州大學(xué)學(xué)報(bào)-自然科學(xué)版，1990,26,118-119)。方法首先將鄰苯二甲酸酐和正戊酸酐在無 水硫酸鈉存在下加熱至300°C的高溫制備3- 丁烯苯酞，隨后以Pd/C作為催化劑對(duì)3- 丁烯 苯酞進(jìn)行氫化。由于該制備方法涉及到300°C高溫，因此不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。該工藝具 體的合成路線如下所示：
[0008]
[0009] 日本Kobayashi等人1987年報(bào)道了苯并環(huán)丁稀醇次碘酸鹽通過β -裂解法制備 丁苯酞的合成路線（Tetrahedron Lett.，1987, 28, 3369-3372)。該方法首先對(duì)原料進(jìn)行 環(huán)裂環(huán)化，然后利用光學(xué)誘導(dǎo)性能進(jìn)行光裂解反應(yīng)，最后經(jīng)過三丁基錫氫還原合成丁苯酞。 由于起始原料不易獲得且使用毒性高的三丁基錫氫，該方法同樣不合適進(jìn)行工業(yè)化放大生 產(chǎn)。該工藝具體的合成路線如下所示： 「00101
[0011] 王之建等人（CN101962374)使用鄰苯二甲酸酐為原料，通過與鹵代丁烷格式試劑 加成得到鄰戊?；郊姿嶂虚g體，后者經(jīng)硼氫化鈉還原后環(huán)合完成丁苯酞的制備。雖然該 方法使用的原料易得，但是反應(yīng)過程中會(huì)產(chǎn)生眾多雜質(zhì)，因此最終產(chǎn)品丁苯酞需要在高溫、 高真空度（180-185°C/lmmHg)下進(jìn)行減壓蒸餾進(jìn)行純化，因此工業(yè)化生產(chǎn)難度很大。該工 藝具體合成路線如下所示：
[0012]
[0013] 綜上所述的制備丁苯酞的方法雖然都能成功的合成丁苯酞，但是報(bào)道的工藝都不 適宜進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。這些合成方法中由于鄰羧基苯甲醛作為起始原料價(jià)格便宜，且格氏 試劑工業(yè)化生產(chǎn)操作方便，因此該路線最具工業(yè)化方法生產(chǎn)前景，但是該路線在如何精制 丁苯酞得到符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的原料藥方面都存在明顯不適于工業(yè)化放大生產(chǎn)缺陷，有的采取 柱層析純化、有的使用高溫高真空條件下減壓蒸餾。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種合成丁苯酞的方法，是以鄰甲?；郊?酸作為起始原料，以THF為溶劑和正丁基氯化鎂格氏試劑反應(yīng)，調(diào)酸后制備得到丁苯酞產(chǎn) 品。本發(fā)明合成方法避免使用低閃點(diǎn)的乙醚為溶劑。
[0015] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還在于提供一種制備高純度丁苯酞的工藝，是將丁苯 酞粗品用堿性物質(zhì)進(jìn)行水解處理，再通過調(diào)酸析出固體，過濾，得丁苯酞中間體；重復(fù)上述 調(diào)酸調(diào)堿過程，最后進(jìn)行關(guān)環(huán)、減壓脫溶得到高純度的丁苯酞。本發(fā)明的純化工藝操作簡(jiǎn) 單，所用試劑易于大量采購，且不需要柱層析純化產(chǎn)品以及高溫、高真空度下減壓蒸餾，易 于工業(yè)化放大生產(chǎn)。
[0016] 以下詳細(xì)描述本發(fā)明。
[0017] -方面，本發(fā)明提供一種合成丁苯酞的方法，其特征在于，以鄰甲?；郊姿嶙鳛?起始原料，以THF為溶劑和正丁基氯化鎂格氏試劑反應(yīng)，調(diào)酸后制備得到丁苯酞產(chǎn)品。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，將鄰羧基苯甲醛和四氫呋喃（優(yōu)選無水THF)攪拌混 合后冷卻，優(yōu)選冷卻至〇°C，慢慢加入事先合成的格氏試劑正丁基氯化鎂（n-BuMgCl)，此時(shí) 將溫度控制在0~l〇°C范圍內(nèi)。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，格氏試劑加完后，待原料消失，例如通過HPLC檢測(cè) 原料是否完全消耗，滴加氯化銨水溶液（優(yōu)選為10 %氯化銨水溶液），加完后再加入濃鹽 酸，然后進(jìn)行萃取，優(yōu)選采用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相減壓濃縮至干，即獲得丁苯酞粗品。
[0020] 本發(fā)明合成丁苯酞的方法可按以下路線進(jìn)行：
[0021]
[0022] 采用上述合成丁苯酞的方法，由于采用THF作為溶劑，從而避免使用低閃點(diǎn)和容 易揮發(fā)的溶劑如乙醚，大大提高了工藝安全性以及工業(yè)實(shí)用性。
[0023] 經(jīng)分析，通過上述方法合成丁苯酞粗品中主要含原料鄰羧基苯甲醛和作為反應(yīng)副 產(chǎn)物的異苯并咲喃酮。
[0024] 在柱層析時(shí)發(fā)現(xiàn)，異苯并呋喃酮和丁苯酞極性差別很小，不易分離。第一次柱層析 的結(jié)果：異苯并咲喃酮還有4. 78% ;第二次柱層析的結(jié)果：異苯并咲喃酮還有2. 04% ;第 三次柱層析的結(jié)果：異苯并呋喃酮還有1. 02% ;第四次柱層析的結(jié)果：異苯并呋喃酮還有 0.081%。由此可見，只有通過四次柱層析后才能得到雜質(zhì)都<0.1% (經(jīng)HPLC檢測(cè)）的產(chǎn) 品，丁苯酞總收率只有34. 2 %。
[0025] 因此，另一方面，本發(fā)明還提供一種制備高純度丁苯酞的工藝，其特征在于，包括 以下步驟：
[0026] 步驟1，按上述方法合成丁苯酞粗品；
[0027] 步驟2,將丁苯酞粗品溶于溶劑中，用堿性物質(zhì)進(jìn)行水解，再加入酸性水溶液調(diào)節(jié) 體系呈酸性，得丁苯酞中間體重復(fù)上述調(diào)酸調(diào)堿過程，或者通過重結(jié)晶的方法，得到純度提 高的丁苯酞中間體；
[0028] 步驟3,然后將丁苯酞中間體溶于酸性溶劑中，減壓去除溶劑，獲得高純度的丁苯 酞。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，步驟2中，將丁苯酞粗品加入溶劑中，所述溶劑優(yōu)選 為極性溶劑，例如水和/或醇類溶劑或其混合物，所述醇類溶劑優(yōu)選為低級(jí)醇，如碳原子為 1至8的醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇和丁醇，也可以是醇與水的混合溶劑，例如甲醇水溶液或 乙醇水溶液。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，步驟2中，所述堿性物質(zhì)可以是堿金屬或堿土金屬 氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，更優(yōu)選氫氧化鋰和氫氧化鈉。經(jīng)堿性物質(zhì) 水解處理后，升溫至回流反應(yīng)，然后減壓蒸去溶劑。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，步驟2中，加入酸性水溶液調(diào)節(jié)體系呈酸性，調(diào)酸時(shí) 所用的酸性水溶液可以是有機(jī)酸或無機(jī)酸水溶液，例如鹽酸水溶液、硫酸水溶液、檸檬酸水 溶液或酒石酸水溶液，優(yōu)選采用檸檬酸水溶液。調(diào)酸后析出固體，離心或過濾后，得到丁苯 酞中間體。
[0032] 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)酸進(jìn)行篩選，例如采用檸檬酸水溶液，其酸度正適合于將丁苯 酞中間體酸化并以固體形式析出，而鄰羧基苯甲醛和鄰羧基苯甲醇則很少析出。非限定性 地，可能是因?yàn)猷忯然郊兹┖袜忯然郊状嫉膒Ka值都小于丁苯酞中間體的pKa值。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，步驟2中，可以通過重結(jié)晶方法獲得雜質(zhì)都< 0. 1% (經(jīng)HPLC檢測(cè)）的高純度丁苯酞中間體。也可以重復(fù)上述調(diào)酸調(diào)堿過程多次，例如2~4 次，優(yōu)選3次，任選在此過程中加入活性炭，即可獲得純度不斷提高丁苯酞中間體。
[0034] 例如，通過上述調(diào)酸堿過程，第一次的結(jié)果：異苯并呋喃酮還有1. 7%;第二次的結(jié) 果：異苯并呋喃酮還有〇. 38% ;第三次的結(jié)果：異苯并呋喃酮僅剩余0. 01%，這樣經(jīng)過三次 調(diào)酸堿后，就能得到雜質(zhì)< 〇. 1 %、甚至低至〇. 01 %的丁苯酞中間體。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，步驟3中，將較高純度的丁苯酞中間體溶于酸與溶 劑的混合體系中，所述溶劑可以是極性或非極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選與水不互溶的有機(jī)溶劑，如 烴類、鹵代烴、醚類或酯類溶劑，優(yōu)選甲基叔丁基醚和乙酸乙酯，更優(yōu)選乙酸乙酯。所述酸可 以是無機(jī)酸或有機(jī)酸，優(yōu)選無機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸等，更優(yōu)選濃鹽酸。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，步驟3中，丁苯酞中間體在酸與溶劑的混合體系中 分層后，有機(jī)相經(jīng)洗滌（例如可以用水）、干燥（例如在無水硫酸鎂上），然后減壓蒸去溶 劑，得到合格的高純度丁苯酞產(chǎn)品。
[0037] 以下示例性給出本發(fā)明一種具體的合成工藝路線：
[0038]
[0039] 其中：第一步是合成丁苯酞的本發(fā)明方法；第一步至第三步是純化丁苯酞粗品進(jìn) 而獲得高純度丁苯酞的本發(fā)明工藝。
[0040] 本發(fā)明的有益效果表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：
[0041] 1、本發(fā)明合成丁苯酞的方法中，避免使用低閃點(diǎn)和容易揮發(fā)的溶劑如乙醚，大大 提高了工藝安全性以及工業(yè)實(shí)用性；
[0042] 2、本發(fā)明純化丁苯酞的工藝，操作簡(jiǎn)單，所用試劑易于大量采購，且不需要柱層析 純化產(chǎn)品以及高溫、高真空度下減壓蒸餾，成本更低，有利于并且易于工業(yè)化放大生產(chǎn)；
[0043] 3、通過簡(jiǎn)單的調(diào)酸堿，即能獲得雜質(zhì)<0.1%、甚至低至0.01% (經(jīng)HPLC檢測(cè)） 的丁苯酞中間體，進(jìn)而保證關(guān)環(huán)后獲得高純度的丁苯酞產(chǎn)品，總收率也達(dá)到了 52. 6% ;而且 經(jīng)過小試三批和車間驗(yàn)證三批的結(jié)果確認(rèn)本發(fā)明能確保雜質(zhì)< 0. 1%，并且收率穩(wěn)定。
【附圖說明】
[0044] 圖1 :實(shí)施例1獲得的丁苯酞粗品的HPLC純度結(jié)果；
[0045] 圖2 :實(shí)施例1獲得的丁苯酞粗品使用柱層析方法過柱純化兩次后的HPLC純度結(jié) 果；
[0046] 圖3 :實(shí)施例1獲得的丁苯酞粗品使用柱層析方法過柱純化三次后的HPLC純度結(jié) 果；
[0047] 圖4 :實(shí)施例1獲得的丁苯酞粗品使用柱層析方法過柱純化四次后的HPLC純度結(jié) 果；
[0048] 圖5 :實(shí)施例2第一次調(diào)酸調(diào)堿后丁苯酞中間體的HPLC純度結(jié)果；
[0049] 圖6 :實(shí)施例2第二次調(diào)酸調(diào)堿后丁苯酞中間體的HPLC純度結(jié)果；和
[0050] 圖7 :實(shí)施例2第三次調(diào)酸調(diào)堿后酸性條件脫除溶劑所得丁苯酞產(chǎn)品的HPLC純度 結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0051] 通過下面的實(shí)施例可以更具體的理解本發(fā)明，但其是舉例說明而不是限制本發(fā)明 的范圍。
[0052] 實(shí)施例1 :合成丁苯酞
[0053]
[0054] 干凈的反應(yīng)爸內(nèi)投入鄰羧基苯甲醛（15. 0kg)和無水四氫咲喃（60. 0kg)，攪拌溶 清后，冷卻至〇°C，慢慢加入n-BuMgCl (2. 0M，102. 0kg)，溫度控制在0~10°C，加完后，HPLC 檢測(cè)至原料消失，滴加10%氯化銨水溶液（60. 0kg)，加完后再加入濃鹽酸（20. 0kg)，用乙 酸乙酯萃取，有機(jī)相減壓濃縮至干得丁苯酞粗品。
[0055] 圖1表示所獲得的丁苯酞粗品的HPLC純度結(jié)果，具體數(shù)據(jù)見下表1 :
[0056]
[0057] 圖2表示所獲得的丁苯酞粗品使用柱層析方法過柱純化兩次后的HPLC純度結(jié)果， 具體數(shù)據(jù)見下表2 :
[0058] Peak Results
[0059]
[0060] 圖3表示所獲得的丁苯酞粗品使用柱層析方法過柱純化三次后的HPLC純度結(jié)果， 具體數(shù)據(jù)見下表3 :
[0061] Peak Results
[0062]
[0063] 圖4表示所獲得的丁苯酞粗品使用柱層析方法過柱純化四次后的的HPLC純度結(jié) 果，具體數(shù)據(jù)見下表4:
[0064]
[0065] 實(shí)施例2 :純化丁苯酞
[0066]
[0067] 將按實(shí)施例1方法獲得的丁苯酞粗品（24kg)加入甲醇和水，攪拌下加入氫氧化鋰 (8. 4kg)，升溫至回流反應(yīng)，減壓蒸去甲醇，再加入水和檸檬酸水溶液（50. 0kg)，離心，固體 用水淋洗；圖5表示第一次調(diào)酸調(diào)堿后丁苯酞中間體的HPLC純度結(jié)果（5. 107min為丁苯酞 中間體，6. 310min為丁苯酞），具體數(shù)據(jù)見下表5 :
[0068]
[0069] 離心固體加入水和氫氧化鈉（3. 0kg)，攪拌溶清后，加入活性炭（1. 0kg)，攪拌lh， 過濾，濾液加入檸檬酸水溶液（50. 0kg)，離心，固體用水淋洗，圖6表示第二次調(diào)酸調(diào)堿后 丁苯酞中間體的HPLC純度結(jié)果（5. 107min為丁苯酞中間體，6. 307min為丁苯酞），具體數(shù) 據(jù)見下表6 :
[0070]
[0071] 離心固體加入水和氫氧化鈉（3. 0kg)，攪拌溶清后，加入檸檬酸水溶液（50. 0kg)， 離心，固體用水淋洗，離心固體經(jīng)HPLC檢測(cè)單雜都< 0. 1% ;
[0072] 離心固體再加入到乙酸乙酯和濃鹽酸，攪拌和分層后，有機(jī)相用水洗滌，無水硫酸 鎂干燥，減壓蒸去乙酸乙酯，得到合格的高純度丁苯酞產(chǎn)品（收率：52. 6% )。
[0073] 圖7表示第三次調(diào)酸調(diào)堿后酸性條件脫除溶劑所得丁苯酞產(chǎn)品的HPLC純度結(jié)果， 具體數(shù)據(jù)見下表7 :
[0074]
[0075] 實(shí)施例3 :純化丁苯酞
[0076] 將按實(shí)施例1方法獲得的丁苯酞粗品（12Kg)加入丁醇和水，攪拌下加入氫氧化鈉 (7. lkg)，升溫至回流反應(yīng)，減壓蒸去丁醇，再加入水和酒石酸水溶液（28. 0kg)，離心，固體 用水淋洗；第一次調(diào)酸調(diào)堿后所得丁苯酞中間體的純度為94. 5%。
[0077] 上述離心固體加入水和氫氧化鈉（1. 6kg)，攪拌溶清后，加入活性炭（0. 6kg)，攪 拌2h，過濾，濾液加入酒石酸水溶液（28. 0kg)，離心，固體用水淋洗；第二次調(diào)酸調(diào)堿后丁 苯酞中間體的HPLC純度為97 %。
[0078] 離心固體加入水和氫氧化鈉（1. 6kg)，攪拌溶清后，加入酒石酸水溶液（28. 0kg)， 離心，固體用水淋洗，離心固體經(jīng)HPLC檢測(cè)單雜均< 0. 1% ;
[0079] 離心固體再加入到甲基叔丁基醚和濃鹽酸，攪拌和分層后，有機(jī)相用水洗滌，無水 硫酸鎂干燥，減壓蒸去甲基叔丁基醚，得到合格的高純度丁苯酞產(chǎn)品（收率：48. 6% )。
[0080] 實(shí)施例4 :純化丁苯酞
[0081] 將按實(shí)施例1方法獲得的丁苯酞粗品（17Kg)加入乙醇和水，攪拌下加入氫氧化鉀 (14. 2kg)，升溫至回流反應(yīng)，減壓蒸去乙醇，再加入水和鹽酸的水溶液（33. 0kg)，離心，固體 用水淋洗；第一次調(diào)酸調(diào)堿后所得丁苯酞中間體的純度為89. 2%。
[0082] 上述離心固體加入水和氫氧化鉀（2. 4kg)，攪拌溶清后，加入活性炭（0. 9kg)，攪 拌2h，過濾，濾液加入鹽酸水溶液（33. 0kg)，離心，固體用水淋洗；第二次調(diào)酸調(diào)堿后丁苯 酞中間體的HPLC純度為93. 5%。
[0083] 上述離心固體加入水和氫氧化鉀（2.4kg)，攪拌溶清后，加入鹽酸水溶液 (33. 0kg)，離心，固體用水淋洗，離心固體經(jīng)HPLC檢測(cè)丁苯酞中間體的HPLC純度為97. 8%。
[0084] 上述離心固體加入水和氫氧化鉀（2.4kg)，攪拌溶清后，加入鹽酸水溶液 (33. 0kg)，離心，固體用水淋洗，離心固體經(jīng)HPLC檢測(cè)，所有單雜都小于0. 1 %。
[0085] 上述離心固體再加入到甲基叔丁基醚和濃鹽酸，攪拌和分層后，有機(jī)相用水洗滌， 無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去甲基叔丁基醚，得到合格的高純度丁苯酞產(chǎn)品（收率：46. 5% )。
[0086] 實(shí)施例5 :純化丁苯酞
[0087] 將按實(shí)施例1方法獲得的丁苯酞粗品（10. 2Kg)加入丙醇，攪拌下加入氫氧化鋰 (3.6kg)的水溶液，升溫至回流反應(yīng)，減壓蒸去丙醇，再加入水和硫酸的水溶液（15.8kg)， 離心，固體用水淋洗；第一次調(diào)酸調(diào)堿后所得丁苯酞中間體的純度為94. 7%。
[0088] 上述離心固體加入水和氫氧化鋰（0. 6kg)，攪拌溶清后，加入活性炭（0. 45kg)，攪 拌2h，過濾，濾液加入硫酸水溶液（15. 8kg)，離心，固體用水淋洗；第二次調(diào)酸調(diào)堿后丁苯 酞中間體的HPLC純度為97. 6%。
[0089] 上述離心固體加入水和氫氧化鋰（0.6kg)，攪拌溶清后，加入硫酸水溶液 (15. 8kg)，離心，固體用水淋洗，離心固體經(jīng)HPLC檢測(cè)，所有單雜都小于0. 1 %。
[0090] 上述離心固體再加入到乙酸乙酯和濃鹽酸，攪拌和分層后，有機(jī)相用水洗滌，無水 硫酸鎂干燥，減壓蒸去甲基叔丁基醚，得到合格的高純度丁苯酞產(chǎn)品（收率：51. 2% )。
[0091] 以上結(jié)合【具體實(shí)施方式】和范例性實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，不過這些說明并 不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下， 可以對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案及其實(shí)施方式進(jìn)行多種等價(jià)替換、修飾或改進(jìn)，這些均落入本發(fā)明 的范圍內(nèi)。本發(fā)明的保護(hù)范圍以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成丁苯酞的方法，其特征在于，以鄰甲?；郊姿嶙鳛槠鹗荚?，以THF為溶 劑和正丁基氯化鎂格氏試劑反應(yīng)，調(diào)酸后制備得到丁苯酞產(chǎn)品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，將鄰羧基苯甲醛和四氫呋喃攪拌混合后 冷卻，優(yōu)選冷卻至(TC，慢慢加入格氏試劑n-BuMgCl，將溫度控制在O~KTC范圍內(nèi)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，格氏試劑加完后，待原料消失，滴加氯 化銨水溶液，加完后再加入濃鹽酸，然后進(jìn)行萃取，優(yōu)選采用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相減壓 濃縮至干，即獲得丁苯酞粗品。4. 一種制備高純度丁苯酞的工藝，其特征在于，包括以下步驟： 步驟1，根據(jù)權(quán)利要求1至3之一所述的方法制備丁苯酞粗品； 步驟2,將該丁苯酞粗品溶于溶劑中，用堿性物質(zhì)進(jìn)行水解，再加入酸性水溶液調(diào)節(jié)體 系呈酸性，得丁苯酞中間體，重復(fù)上述調(diào)酸調(diào)堿過程，或者通過重結(jié)晶的方法，得到純度提 高的丁苯酞中間體； 步驟3,將步驟2獲得的丁苯酞中間體溶于酸性溶劑中，減壓去除溶劑，獲得高純度的 丁苯酞。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的工藝，其特征在于，步驟2中，所述溶劑為極性溶劑，例如水和 /或醇類溶劑或其混合物，所述醇類溶劑為碳原子為1至8的醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇和丁 醇，也可以是醇與水的混合溶劑，例如甲醇水溶液或乙醇水溶液；所述堿性物質(zhì)是堿金屬或 堿土金屬氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，更優(yōu)選氫氧化鋰和氫氧化鈉。6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的工藝，其特征在于，步驟2中，調(diào)酸時(shí)所用的酸性水溶液 是有機(jī)酸或無機(jī)酸水溶液，例如鹽酸水溶液、硫酸水溶液、檸檬酸水溶液或酒石酸水溶液， 優(yōu)選檸檬酸水溶液。7. 根據(jù)權(quán)利要求4至6之一所述的工藝，其特征在于，步驟2中，通過重結(jié)晶方法獲得 雜質(zhì)都< 0. 1 %的高純度丁苯酞中間體，或者重復(fù)調(diào)酸調(diào)堿過程2~4次，優(yōu)選3次，即可獲 得純度不斷提高丁苯酞中間體。8. 根據(jù)權(quán)利要求4至7之一所述的工藝，其特征在于，步驟3中，所述溶劑是極性或非 極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選與水不互溶的有機(jī)溶劑，如烴類、鹵代烴、醚類或酯類溶劑，優(yōu)選甲基叔 丁基醚和乙酸乙酯，更優(yōu)選乙酸乙酯；所述酸是無機(jī)酸或有機(jī)酸，優(yōu)選無機(jī)酸，例如鹽酸、硫 酸、硝酸，更優(yōu)選濃鹽酸。9. 根據(jù)權(quán)利要求4至8之一所述的工藝，其特征在于，步驟3中，丁苯酞中間體在酸與 溶劑的混合體系中分層后，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥，然后減壓蒸去溶劑，得到高純度丁苯酞。10. 根據(jù)權(quán)利要求4至9之一所述的工藝獲得的丁苯酞，其中異苯并呋喃酮含量 < 0· 1%、優(yōu)選< 0· 01%。
【文檔編號(hào)】C07D307/88GK105884726SQ201510027695
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2015年1月16日
【發(fā)明人】邱小龍, 王虎, 吳杏怡, 游正偉, 鄧賢明, 江中興, 鄒平, 顧惠慧
【申請(qǐng)人】海門慧聚藥業(yè)有限公司, 福建省寶諾醫(yī)藥有限公司