一種含丁苯酞與助溶劑的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含丁苯酞與助溶劑組成的藥物組合物。本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是采用新型助溶劑以提高丁苯酞的水溶性，開發(fā)丁苯酞臨床所需的固體、半固體或液體制劑，以便更好地發(fā)揮丁苯酞的治療作用。該組合物可用于制備片劑、膠囊劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、輸液、水針、粉針、口服液等多種劑型。該藥物組合物在安全性方面及提高丁苯酞水溶性方面均優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。
【專利說明】
-種含τ苯駄與助溶劑的藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體設(shè)及一種含下苯獻(xiàn)與助溶劑的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 下苯獻(xiàn)(3-11-1311*如地地曰11(16,簡稱ΝΒΡ)，全名3-下基-1化)-異苯并巧喃酬，又名 芹菜甲素，是從芹菜及其巧中提取出來的活性成分，也可人工合成。下苯獻(xiàn)為淡黃色的澄明 油狀液體，有芹菜香氣，揮發(fā)性強(qiáng)，在甲醇中極易溶解，在乙醇、乙酸和氯仿中易溶，不溶于 水。其分子中含有一個手性碳原子，因此它存在兩種光學(xué)異構(gòu)體，即左旋下苯獻(xiàn)和右旋下苯 獻(xiàn)，其結(jié)構(gòu)式如下：
藥效學(xué)研究表明，下苯獻(xiàn)可增加缺血區(qū)腦血流量和改善腦缺血區(qū)微循環(huán)，明顯縮小大 鼠局部腦缺血的梗塞面積，減輕腦水腫，改善腦能量代謝和腦缺血的微循環(huán)和血流量，并具 有抗腦血栓形成和抗血小板聚集的作用，臨床上主要用于缺血性腦血管病的治療，可改善 卒中發(fā)生后的神經(jīng)功能缺損癥狀，促進(jìn)患者功能恢復(fù)。中國專利98125618.Χ、03137457.3、 200310100222.2和200410001748.X分別公布了下苯獻(xiàn)在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋 下苯獻(xiàn)在預(yù)防和治療癡呆、腦梗塞及腦缺血藥物中的應(yīng)用。
[0003] 目前，已上市下苯獻(xiàn)的口服固體制劑為軟膠囊，其相關(guān)處方及制備技術(shù)在中國專 利CN200310119336.1中已經(jīng)公開。其所制備的軟膠囊為6-8號橄攬形膠囊，外形較大，且一 次需口服兩粒，一日服用3次，患者吞咽困難，生物利用度低，加之軟膠囊放置過程中因囊皮 中的明膠容易老化，導(dǎo)致其崩解變慢，使膽存過程中產(chǎn)品質(zhì)量不易控制，影響體內(nèi)吸收和藥 效。中國專利200710062273.9公開了一種下苯獻(xiàn)片及其制備方法，其采用包合下苯獻(xiàn)后的 環(huán)糊精粉末與常見的片劑輔料一起制備成下苯獻(xiàn)片，該方法雖然在一定程度上解決了油狀 下苯獻(xiàn)原料藥難W制成口服固體制劑W及現(xiàn)有下苯獻(xiàn)軟膠囊穩(wěn)定性差的問題，但其載藥量 低，制劑工藝復(fù)雜，實(shí)際應(yīng)用的可行性較差。中國專利201510905949.0公開了一種下苯獻(xiàn)藥 物復(fù)合物及其制備方法和緩釋制劑，其采用二氧化娃吸附下苯獻(xiàn)，并包敷緩釋衣，制成緩釋 制劑，該方法雖然降低了下苯獻(xiàn)日服用次數(shù)，但其并未解決其水溶性差，在體內(nèi)難W吸收和 利用的問題。因此，亟待開發(fā)新的制劑技術(shù)提高下苯獻(xiàn)的水溶性，W利于進(jìn)一步開發(fā)優(yōu)于現(xiàn) 有口服固體制劑的新制劑。
[0004] 目前，市售下苯獻(xiàn)液體制劑為靜脈滴注用下苯獻(xiàn)氯化鋼注射液，其采用輔料徑丙 基-β-環(huán)糊精包合技術(shù)解決了下苯獻(xiàn)的水不溶性問題，即將下苯獻(xiàn)分子包埋于徑丙基-β-環(huán) 糊精分子的桶狀結(jié)構(gòu)中，制成包合物，從而提高下苯獻(xiàn)的水溶性。相關(guān)處方及制備技術(shù)在中 國專利CN02123000.5中已經(jīng)公開，所用徑丙基-β-環(huán)糊精的摩爾量為下苯獻(xiàn)的1-10倍，即徑 丙基-β-環(huán)糊精(分子量為1431)的最小用重量為下苯獻(xiàn)(分子量為190)重量的7.5倍?？梢姡?采用包合技術(shù)增溶下苯獻(xiàn)需要額外添加大量的徑丙基-β-環(huán)糊精輔料;而徑丙基-β-環(huán)糊精 作為靜脈輔料使用時，已報道有腎毒性、溶血性、致崎和致癌性等不良反應(yīng)，用其增加下苯 獻(xiàn)的水溶性存在一定的安全隱患。此外，中國專利CN02123000.5中公開的制備包合物的方 法有研磨法、飽和水溶液法、溶劑法等，制備工藝較為復(fù)雜，不利于產(chǎn)品質(zhì)量控制。
[0005] 綜上，迫切需要開發(fā)新的制劑技術(shù)提高下苯獻(xiàn)的水溶性，W利于進(jìn)一步開發(fā)優(yōu)于 現(xiàn)有下苯獻(xiàn)氯化鋼注射液的新型靜脈用制劑。
[0006] 為了提高下苯獻(xiàn)的水溶性，已有研究工作者開展了相關(guān)試驗且申請了相關(guān)發(fā)明專 利。中國專利CN200510102355.2公開了下苯獻(xiàn)靜脈乳劑的處方和制法，可解決下苯獻(xiàn)水中 不溶的問題，但其處方中需使用乳化劑大豆卵憐脂，大豆卵憐脂極易氧化成溶血憐脂，存在 嚴(yán)重的安全隱患；且乳劑的制備工藝也較為復(fù)雜，工業(yè)上產(chǎn)品質(zhì)量難于控制。中國專利 CN200410012533.8公開了一種下苯獻(xiàn)的凍干粉針劑，也可解決下苯獻(xiàn)水中不溶的問題，但 其處方中需使用大量的乳化劑和助乳化劑，處方組成及制備工藝均較為復(fù)雜，也存在工業(yè) 上產(chǎn)品質(zhì)量難于控制的問題。中國專利CN200410075068.2公開了一種下苯獻(xiàn)自乳化釋藥體 系，也可解決下苯獻(xiàn)水中不溶的問題，但自乳化釋藥體系需在胃腸道內(nèi)或在體溫37°C及溫 和攬拌情況下才能自發(fā)形成水包油乳劑，患者用藥后個體變異較大，難于保證體內(nèi)療效的 一致性或恒定。中國專利CN200610081440.X公開了一種注射用下苯獻(xiàn)濃溶液，處方中需同 時使用非水溶劑、增溶劑和助溶劑才能解決下苯獻(xiàn)的水不溶性問題，處方組成過于復(fù)雜，靜 脈使用存在較大安全隱患?；赪上研究現(xiàn)狀，為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人經(jīng)過大量 的試驗，最終得到了本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種含下苯獻(xiàn)與助溶劑的藥物組合物。
[0008] 本發(fā)明的另一目的是提供上述組合物的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明提供的一種含下苯獻(xiàn)與助溶劑的藥物組合物，其所含助溶劑為N，N-二甲基 乙酷胺或N，N-二甲基乙酷胺與其他藥學(xué)上可接受的表面活性劑或增溶劑的混合物。
[0010] 具體地，本發(fā)明提供的藥物組合物，下苯獻(xiàn)與助溶劑的重量比為1:0.1-120。
[0011] 優(yōu)選地，下苯獻(xiàn)與助溶劑的重量比為1:0.5-100。
[0012] 最優(yōu)選地，下苯獻(xiàn)與助溶劑的重量比為1:1-80。
[0013] 本發(fā)明所述的藥學(xué)上可接受的表面活性劑或增溶劑，具體為憐脂類及其衍生物、 聚乙二醇類表面活性劑及其衍生物、聚氧乙締類表面活性劑及其衍生物、聚乙二醇類、環(huán)糊 精類及其衍生物、泊洛沙姆類及其衍生物、丙二醇或丙Ξ醇等中的一種或幾種。
[0014] 具體地，所述憐脂類及其衍生物為蛋黃卵憐脂、大豆卵憐脂、腦憐脂、銷憐脂、PC (憐脂酷膽堿）、EPG(卵憐脂酷甘油）、SPG(大豆憐脂酷甘油）、D0PC(二油酷憐脂酷膽堿）、 D0PG(二油酷憐脂酷甘油）、DPPC(二棟桐酷憐脂酷膽堿)、DPPG(二棟桐酷憐脂酷甘油）、DMPC (二肉豆寇酷憐脂酷膽堿）、DMPG(二肉豆寇酷憐脂酷甘油）、化PC(二月桂酷憐脂酷膽堿）、 化PG(二月桂酷憐脂酷甘油）、二甲基雙十八烷基漠化錠(孤AB)、1，2-二油酷基-3-Ξ甲基錠 丙烷(氯化物鹽XD0TAP)、1，2-二十八烷基-SN-甘油-3-憐酸乙醇胺(DSPE)等中的一種或多 種。優(yōu)選地，所述憐脂類及其衍生物為蛋黃卵憐脂、大豆卵憐脂中的一種或多種。
[0015] 具體地，所述聚乙二醇類表面活性劑及其衍生物為聚乙二醇-12-徑基硬脂酸醋、 聚乙二醇-VE碳酸醋、聚乙二醇-VE班巧酸醋、聚乙二醇-二硬脂酷憐脂酷乙醇胺、聚乙二醇- 膽固醇班巧酸醋、聚乙二醇-膽固醇甲醋、聚乙二醇-膽固醇硫酸醋等中的一種或多種。
[0016] 具體地，所述聚氧乙締類表面活性劑及其衍生物為聚氧乙締脫水山梨醇脂肪酸醋 類、聚氧乙締藍(lán)麻油、聚氧乙締 (35)氨化藍(lán)麻油、聚氧乙締 (40)氨化藍(lán)麻油、聚氧乙締 (60) 氨化藍(lán)麻油等中的一種或多種。
[0017] 具體地，所述環(huán)糊精及其衍生物選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、丫-環(huán)糊精、徑乙基-β- 環(huán)糊精、徑丙基-β-環(huán)糊精、二徑丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、葡萄糖環(huán)糊精、麥芽糖環(huán) 糊精、麥芽Ξ糖環(huán)糊精、簇甲基環(huán)糊精、橫烷基環(huán)糊精、橫下基-β-環(huán)糊精中的一種或多種。 [001 引具體地，所述泊洛沙姆選自Poloxamer 122、Poloxamer 188、Poloxamer 237、 Poloxamer 338、Poloxamer 407中的一種或多種。
[0019] 上述藥物組合物中： 所述重量份可W是yg、mg、g、kg等醫(yī)藥領(lǐng)域公知的重量單位，也可W是其倍數(shù)，如1/10、 1/100、10 倍、100 倍等； 所述下苯獻(xiàn)為左旋下苯獻(xiàn)、右旋下苯獻(xiàn)或左旋下苯獻(xiàn)與右旋下苯獻(xiàn)的混合物。
[0020] 本發(fā)明還提供了含上述藥物組合物的制劑，該制劑由組合物和藥學(xué)上可接受的載 體或其他藥用活性成分組成。
[0021] 其中： 所述制劑為片劑、膠囊劑、口服液等口服用常見劑型;所述藥學(xué)上可接受的載體是指藥 學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，由選自填充劑、吸附劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助溶劑、助懸劑、 潤濕劑、色素、香精、溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑或矯味劑中的一種或幾種組成。
[0022] 所述制劑為軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等局部用常見劑型;所述藥學(xué)上可接受的載體 是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，由選自油脂性基質(zhì)、乳劑型基質(zhì)、水溶性基質(zhì)、水性凝膠基 質(zhì)中的一種或幾種組成。
[0023] 所述制劑為輸液、水針、粉針等常見注射用常見劑型;所述藥學(xué)上可接受的載體是 指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，由選自滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、助溶劑、凍干保護(hù) 劑、抗氧劑和穩(wěn)定劑中的一種或幾種組成。
[0024] 優(yōu)選地，所述制劑為注射劑。
[0025] 本發(fā)明還進(jìn)一步提供了含上述藥物組合物的制劑，該制劑由組合物和其他藥用活 性成分組成。所述其他藥用活性成分是指可與下苯獻(xiàn)聯(lián)合用藥的一種或幾種藥用活性成 分、中藥有效部位或中藥復(fù)方制劑，例如:依達(dá)拉奉、甲締苯膚、乙締苯膚、丙締苯膚、下締苯 膚、戊締苯膚、苯膚、甲苯膚、乙苯膚、丙苯膚、戊苯膚、丹參提取物、降香提取物，等等。
[00%]本發(fā)明中所設(shè)及的百分號"妃'，若未特別說明，是指重量百分比。
[0027] 本發(fā)明提供的含下苯獻(xiàn)和N，N-二甲基乙酷胺或N，N-二甲基乙酷胺與其他藥學(xué)上可接 受的表面活性劑或增溶劑的混合物的藥物組合物具有W下優(yōu)點(diǎn)： 1、在研究過程中，發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，使用N，N-二甲基乙酷胺或N，N-二甲基乙酷胺與 常見的表面活性劑或增溶劑的混合物作為助溶劑時，可顯著提高對下苯獻(xiàn)的助溶效果，降 低助溶劑的用量。試驗結(jié)果顯示，助溶相同量的下苯獻(xiàn)所需的N，N-二甲基乙酷胺或N，N-二 甲基乙酷胺與各表面活性劑和增溶劑的混合物的量遠(yuǎn)低于使用其他表面活性劑或增溶劑 w及他們的混合物。本發(fā)明的下苯獻(xiàn)藥物組合物中助溶劑的用量顯著低于現(xiàn)有下苯獻(xiàn)相關(guān) 制劑公開技術(shù)中助溶劑、增溶劑和表面活性劑的用量，大大提高了下苯獻(xiàn)藥物組合物的安 全性，降低了臨床用藥的風(fēng)險。
[00%] 2、本發(fā)明提供的組合物中，用于改善下苯獻(xiàn)水中溶解性的助溶劑N，N-二甲基乙酷 胺或N，N-二甲基乙酷胺與其他表面活性劑或增溶劑的混合物均為藥學(xué)上常用輔料，不僅助 溶效果好，而且具有良好的安全性。N，N-二甲基乙酷胺具有良好的安全性，熱穩(wěn)定性較好， 可耐受濕熱滅菌，是改善下苯獻(xiàn)在水中溶解性的較佳助溶輔料，其已被多國藥典收載作為 注射藥用輔料，目前在抑A批準(zhǔn)的上市品種中已有使用。
[0029] 3、本發(fā)明的下苯獻(xiàn)藥物組合物中，助溶劑的助溶效果優(yōu)異，使下苯獻(xiàn)在水中的溶 解度大大提高。將其制備成注射劑時，可顯著降低其單次給藥體積，能同時滿足肌肉注射和 靜脈注射的需求;將其制備成口服制劑時，可大大降低單次服用體積和制劑難度，增加口服 后的生物利用度。
[0030] 4、制劑學(xué)研究結(jié)果顯示，組合物中下苯獻(xiàn)與助溶劑的重量比大于1:0.1時，組合物 在水中不能完全溶解，仍會有部分下苯獻(xiàn)W油滴的形式存在，且制備成口服固體制劑后下 苯獻(xiàn)在水中溶出較慢，溶出度達(dá)不到要求，不能達(dá)到有效助溶下苯獻(xiàn)的目的。
[0031] 5、安全性實(shí)驗研究結(jié)果顯示，組合物中下苯獻(xiàn)與助溶劑重量比小于1:120時，組合 物存在一定的溶血現(xiàn)象，而且組合物中輔料用量太大，會導(dǎo)致生產(chǎn)成本W(wǎng)及患者單次使用 劑量增加，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低患者用藥依從性。
[0032] 6、綜上所述，由下苯獻(xiàn)與助溶劑在重量比為1:0.1-120范圍內(nèi)組成的藥物組合物， 易于制備膽存，穩(wěn)定安全，易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，可解決下苯獻(xiàn)水不溶性問題，并易于根據(jù)需要 將其進(jìn)一步制成常用的固體、半固體和液體制劑，彌補(bǔ)現(xiàn)有下苯獻(xiàn)上市制劑的不足，為臨床 患者提供更多更好的制劑選擇。
[0033]
【具體實(shí)施方式】
[0034] W下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的制備過程和有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目 的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和 修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0035] 實(shí)施例1下苯獻(xiàn)注射液及其制備方法(100支） 1、組成:_
' 2、制備工藝:按上述處方取各助溶劑，攬拌混勻，加入下苯獻(xiàn)，攬拌使溶解，補(bǔ)充注射用 水至所需體積，繼續(xù)攬拌20min，得混合溶液;加入活性炭，攬拌30min，脫炭，過濾，加入滲透 壓調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)藥液抑為4.0-9.0，灌裝，121°C滅菌20min，包裝。
[0036]實(shí)施例2下苯獻(xiàn)注射液及其制備方法(100支） 1、組成：
2、制備工藝:按上述處方2-^2-4，取各助溶劑，攬拌混勻，加入下苯獻(xiàn)，攬拌使溶解，補(bǔ) 充注射用水至所需體積，繼續(xù)攬拌20min，得混合溶液;加入活性炭，攬拌30min，脫炭，過濾， 加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)藥液pH為4.0-9.0，灌裝，121°C滅菌20min，包裝。
[0037]按處方2~5,取各助溶劑，攬拌混勻，加入下苯獻(xiàn)、甘露醇和葡萄糖，攬拌使溶解，補(bǔ) 充注射用水至所需體積，繼續(xù)攬拌20min，得混合溶液;加入活性炭，攬拌30min，脫炭，除菌， 加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)藥液抑為4.0-9.0，灌裝，除菌，分裝，凍干，包裝。
[003引實(shí)施例3下苯獻(xiàn)注射液及其制備方法(100支） 1、組成：
2、制備工藝:按上述處方取各助溶劑，攬拌混勻，加入下苯獻(xiàn)，攬拌使溶解，補(bǔ)充注射用 水至所需體積，繼續(xù)攬拌20min，得混合溶液;加入活性炭，攬拌30min，脫炭，過濾，加入滲透 壓調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)藥液抑為4.0-9.0，灌裝，121°C滅菌20min，包裝。
[0039]實(shí)施例4下苯獻(xiàn)口服液及其制備方法(100支） 1、組成：
2、制備工藝:按上述處方取各助溶劑，攬拌混勻，加入下苯獻(xiàn)，攬拌使溶解，補(bǔ)充純化水 至所需體積，繼續(xù)攬拌20min，得混合溶液，調(diào)節(jié)抑為4.0-8.0，灌裝，滅菌，包裝。
[0040]實(shí)施例5下苯獻(xiàn)片劑及其制備方法(100片） 1、組成：

2、制備工藝：按上述處方取下苯獻(xiàn)和N，N-二甲基乙酷胺攬拌混勻后，加入Syloid FP 244,充分?jǐn)埌?，得吸收下苯獻(xiàn)和N，N-二甲基乙酷胺混合物后的Syloid FP 244,加入處方量 的甘露醇和/或微晶纖維素，混合均勻，加入適量徑丙甲纖維素溶液，制粒，干燥，整粒，加入 硬脂酸儀混合均勻后壓片。
[0041 ]實(shí)施例6下苯獻(xiàn)膠囊劑及其制備方法(100粒） 1、組成：
2、制備工藝：按上述處方取下苯獻(xiàn)和N，N-二甲基乙酷胺攬拌混勻后，加入Syloid FP 244,充分?jǐn)埌?，得吸收下苯獻(xiàn)和N，N-二甲基乙酷胺混合物后的Syloid FP 244,加入處方量 的乳糖、淀粉或微晶纖維素，混合均勻，加入適量聚維酬溶液，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸 儀混合均勻后裝膠囊。
[0042]實(shí)施例7樣品穩(wěn)定性 對實(shí)施例1~6制備的樣品在(40°C，RH75% )放置，進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗考察，結(jié)果如下： 表1:下苯獻(xiàn)注射液及口服液穩(wěn)定性考察結(jié)果
表2:下苯獻(xiàn)片劑及膠囊劑穩(wěn)定性考察結(jié)果
上述實(shí)驗結(jié)果表明，本發(fā)明下苯獻(xiàn)藥物組合物制成的制劑在加速條件下放置6個月質(zhì) 量穩(wěn)定，能滿足臨床使用的需要。
【主權(quán)項】
1. 一種含丁苯酞和助溶劑的藥物組合物，其特征在于，所述助溶劑為N，N-二甲基乙酰 胺或N，N-二甲基乙酰胺與其他藥學(xué)上可接受的表面活性劑或增溶劑的混合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，丁苯酞與助溶劑的重量比為：1: 0.1-120〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，丁苯酞與助溶劑的重量比為：1: 0.5-100。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，丁苯酞與助溶劑的重量比為1:1- 80 〇5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的表面活性劑或 增溶劑為磷脂類及其衍生物、聚乙二醇類表面活性劑及其衍生物、聚氧乙烯類表面活性劑 及其衍生物、聚乙二醇類、環(huán)糊精類及其衍生物、泊洛沙姆類及其衍生物、丙二醇或丙三醇 等中的一種或幾種。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述磷脂類及其衍生物選自蛋黃卵 磷脂、大豆卵磷脂、腦磷脂、鞘磷脂、PC(磷脂酰膽堿）、EPG(卵磷脂酰甘油）、SPG(大豆磷脂酰 甘油）、DOPC(二油酰磷脂酰膽堿）、DOPG(二油酰磷脂酰甘油）、DPPC(二棕櫚酰磷脂酰膽堿）、 DPPG(二棕櫚酰磷脂酰甘油）、DMPC(二肉豆寇酰磷脂酰膽堿）、DMPG(二肉豆寇酰磷脂酰甘 油）、DLPC(二月桂酰磷脂酰膽堿）、DLPG(二月桂酰磷脂酰甘油）、二甲基雙十八烷基溴化銨 (DDAB)、1，2-二油酰基-3-三甲基銨丙烷(氯化物鹽）（DOTAP)、1，2-二十八烷基-SN-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)等中的一種或多種，優(yōu)選為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂中的一種或多種。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述聚乙二醇類表面活性劑及其衍 生物選自聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二 醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-膽固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-膽固醇甲酯、聚乙二醇-膽固醇硫酸酯等中的一種或多種。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述聚氧乙烯類表面活性劑及其衍 生物選自聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油、聚 氧乙烯(40)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油等中的一種或多種。9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精及其衍生物選自α-環(huán)糊 精、β-環(huán)糊精、γ -環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、葡萄糖環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、麥芽三糖環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精、磺烷基環(huán)糊精、 磺丁基-β-環(huán)糊精中的一種或多種。10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述泊洛沙姆選自Poloxamer 122、Poloxamer 188、Poloxamer 237、Poloxamer 338、Poloxamer 407中的一種或多種。11. 含權(quán)利要求1-10任一項所述的藥物組合物的制劑，其特征在于，由藥物組合物和藥 學(xué)上可接受的載體或其他藥用活性成分組成。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物的制劑，其特征在于，所述其他藥用活性成分為 可與丁苯酞聯(lián)合用藥的一種或幾種藥用活性成分、中藥有效部位或中藥復(fù)方制劑，選自：依 達(dá)拉奉、甲稀苯肽、乙稀苯肽、丙稀苯肽、丁稀苯肽、戊稀苯肽、苯肽、甲苯肽、乙苯肽、丙苯 肽、戊苯肽、丹參提取物、降香提取物中的一種或幾種的混合物。13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的制劑，其特征在于，所述制劑為固體制劑、半固體制劑或液 體制劑。14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制劑，其特征在于，所述制劑為片劑、膠囊劑、軟膏劑、乳膏 劑、水凝膠劑、輸液、水針、粉針或口服液。
【文檔編號】A61P9/10GK105999279SQ201610361174
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月30日
【發(fā)明人】趙宇, 羅波, 辜勇軍
【申請人】四川曼賽思醫(yī)藥科技有限公司