苯并呋喃類化合物中間體及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種苯并呋喃類化合物中間體及其制備方法，具體為一種2, 3-二取 代苯并呋喃類化合物中間體及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，我國抗生素嚴重濫用的現(xiàn)象日趨嚴重。由此引發(fā)的抗生素多重耐藥菌的 發(fā)展速度也越來越快。特別是耐甲氧西林金葡菌（methicilin-resistntstaphylococcus aureus，MRSA)，自從發(fā)現(xiàn)到全球蔓延僅僅十年時間，就已經(jīng)成為引發(fā)醫(yī)院交叉感染的主要 致病菌。對目前大部分抗生素存在耐藥性，甚至包括被認為治療金葡菌效果最好的萬古霉 素。為了應(yīng)對細菌的不斷變異和進化，人們不得不積極尋找新的抗菌靶點和相應(yīng)抑制劑，研 制出高效、安全、穩(wěn)定的新型抗菌藥物，解決細菌耐藥性難題，從而，在細菌進化和新藥研發(fā) 的克爭中取得勝利。
[0003] 傳統(tǒng)抗菌藥物大都以殺死細菌為目標，這也是導(dǎo)致細菌產(chǎn)生耐藥性的主要因素。 而細菌感染并產(chǎn)生致病性的一個先決條件是與宿主細胞的粘附。因此，分選酶（Sortase) 很快便成為各國學(xué)者研究抗菌藥物的新靶點。SortaseA存在于幾乎所有革蘭氏陽性菌和 部分革蘭氏陰性菌中，其兼有蛋白酶和轉(zhuǎn)肽酶的功能，在介導(dǎo)細菌表面蛋白和菌毛錨定到 細胞壁起到關(guān)鍵作用。當(dāng)細菌的SortaseA基因被敲出后，表達并錨定到細胞壁的表面蛋 白顯著減少，其致病性也大幅度降低，甚至沒有感染性。因此，以SortaseA酶為靶標研究 抗感染藥物將是一個很有前景的方向。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足提供一類新型的苯并呋喃類化合物的制備方法和應(yīng) 用。本發(fā)明的2,3_二取代苯并呋喃類化合物中間體，是根據(jù)蛋白酶SortaseA的底物五肽 片段（LPXTG)結(jié)構(gòu)特點設(shè)計的，以苯并呋喃環(huán)結(jié)構(gòu)作為模擬連接底物片段尾端亮氨酸（L) 的脂肪疏水鏈和蘇氨酸（T)極性頭部為芳環(huán)中心；通過初步抑制蛋白酶SortaseA試驗確 認本發(fā)明所制備的新型化合物有良好的SortaseA蛋白酶抑制活性，可以用于制備治療和 預(yù)防金黃色葡萄球菌感染的藥物。
[0005] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0006] 第一方面，本發(fā)明提供了苯并呋喃類化合物中間體，其結(jié)構(gòu)如通式（I)所示：
[0007]
[0008] 其中，&、R3為氫、（^-(：5直鏈或支鏈烷基、羥基、醛基、乙?；?、羧基、氰基、氨基、硝 基、氟、氯、溴、酰胺基、酯基、烷氧基、芳香基、雜芳香基中的任意一種；
[0009] R2為氫、C^心直鏈或支鏈烷基、羥基、芳香基、雜芳香基任意一種；
[0010] r4為羥基、氨基、溴、氯、氰基、甲磺酰氧基中任意一種。
[0011] 優(yōu)選地，其中，當(dāng)心為氨基時，排除Ri為異丙氧基、1?2為甲基、1?3為氫三者同時存 在的情況。
[0012] 優(yōu)選地，前述的苯并呋喃類化合物中間體，選自如下通式中的一種：
[0013]
、. 0
[0014] 作為優(yōu)選方案，當(dāng)心為氨基時，排除Ri為異丙氧基、1?2為甲基、1?3為氫三者同時存 在的情況。
[0015] 其中，式（1-1)的化合物的制備方法包括如下步驟：
[0016] 將取代對甲基芐氯與三苯基磷在85~90°C下進行回流，得到式（X)所示的化合 物：
[0017]
[0018] 將式⑴所示的化合物與取代2-羥基苯甲醛在85~90°C下進行回流，得到式 (IX)所示的化合物
[0019] 將式（IX)所示的化合物與單質(zhì)碘在室溫下進行反應(yīng)，得到式（VIII)所示的化合
[0020] 將式（VIII)所示的化合物與三氯氧磷和N.N-二甲基甲酰胺，在85~90°C下進行 回流反應(yīng)，得到式（VII)所示的化合物
[0021] 將式（VII)所示的化合物與亞氯酸鈉在室溫下進行反應(yīng)，得到式（VI)所示的化合 物：
[0022]
[0023] 將式（VI)所示化合物與甲醇進行酯化反應(yīng)，得到式（V)所示的化合物
[0024] 將式（V)所示的化合物與N-溴代丁二酰亞胺在80~85°C下進行回流反應(yīng)，得到 式（IV)所示的化合物
[0025] 將式（IV)所示的化合物與醋酸鈉進行反應(yīng)，得到式（III)所示的化合物：
[0026]
[0027] 將式（III)所示的化合物在堿性條件下進行水解，得到式（II)所示的化合物
[0028] 將式（II)所示的化合物與異丁胺進行反應(yīng)，得到式（1-1)所示的化合物
[0029] 優(yōu)選地，式（1-2)的化合物的制備方法包括如下步驟：
[0030] 將式（1-1)的化合物與二甲亞砜在室溫下進行反應(yīng)，得到式（1-2)的化合物。
[0031] 優(yōu)選地，式（1-3)的化合物的制備方法包括如下步驟：
[0032] 將式（1-1)的化合物與三溴化磷在室溫下進行反應(yīng)，得到的式（1-3)的化合物。
[0033] 優(yōu)選地，式（1-4)的化合物的制備方法包括如下步驟：
[0034] 將式（1-1)的化合物與甲磺酰氯在室溫下進行反應(yīng)，得到式（1-4)的化合物。
[0035] 優(yōu)選地，式（1-5)的化合物的制備方法包括如下步驟：
[0036] 將式（1-4)的化合物與疊氮化鈉室溫反應(yīng)12小時，再和三苯基膦70~80°C條件 下進行反應(yīng)，得到式（1-5)所示化合物。
[0037] 優(yōu)選地，式（1-6)的化合物的制備方法包括如下步驟：
[0038] 將式（1-4)的化合物與三甲基氰基硅烷在85~90°C下進行反應(yīng)，得到式（1-6)所 示化合物。
[0039] 第二方面，本發(fā)明還提供了一種如前述的苯并呋喃類化合物中間體在抗微生物感 染方面的用途。
[0040] 前述的抗微生物感染方面的用途，是通過抑制金黃色葡萄球菌分選酶A來控制感 染，具體是利用所述苯并呋喃類化合物中間體制備具有抗生物感染活性的苯并呋喃類化合 物，所述苯并呋喃類化合物的結(jié)構(gòu)如通式（X)或通式（Y)所示：
[0043] 本發(fā)明通過研宄SortaseA結(jié)構(gòu)及其與底物L(fēng)PXTG催化機制，模擬底物L(fēng)PXTG的 結(jié)構(gòu)特點，設(shè)計了一系列苯并呋喃類化合物，并通過蛋白活性測試，建立構(gòu)效關(guān)系，進一步 指導(dǎo)設(shè)計出更為有效的酶抑制劑。
[0044] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果：
[0045] 1、本發(fā)明以金黃色葡萄球菌蛋白酶SortaseA的底物多肽片段-LPXTG-為結(jié)構(gòu)模 擬對象，以苯并呋喃結(jié)構(gòu)作為模擬底物脯氨酸，其上連接的酰胺基疏水片段模擬底物亮氨 酸殘基，設(shè)計新型的蛋白酶SortaseA抑制劑；
[0046] 2、并以苯并呋喃為中心，建立和優(yōu)化化合物的制備方法，并對制備的新型苯并呋 喃類化合物進行金黃色葡萄球菌蛋白酶SortaseA活性篩選實驗，進一步確認苯并咲喃類 新化合物對于SortaseA的抑制作用機理，期望為抗革蘭氏陽性菌藥物分子提供新的候選 化合物。
【具體實施方式】
[0047] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù) 人員進一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對本領(lǐng)域的普通技術(shù) 人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發(fā)明 的保護范圍。
[0048] 實施例1
[0049] 三苯基-(4-甲基芐基）氯化膦的合成
[0050] 將4-甲基氯化芐（50g，356mmol)和三苯基膦（93. 3g，356mmol)溶解在200mL的 乙腈中，加熱回流6小時，有白色固體生成，冷卻至室溫，過濾，殘渣用30mL乙醚洗3次，收 集殘渣，真空干燥后得到白色粉末三苯基-(4-甲基芐基）氯化膦（102g，yield:70% )。4 NMR(400MHz，DMS0-d6)，8. 00 (d，J= 7. 04Hz，1H)，7. 89-7. 97 (m，J= 8. 22Hz，2H)，7. 65 (d，J =7. 83Hz，1H)，7. 41-7. 49(m，J= 8. 22Hz，2H)，7. 36(quin，J= 6. 85Hz，2H)，4. 56(s，2H)。
[0051] 實施例2
[0052] E-2-(4-甲基苯乙烯基）苯酚的合