L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于維生素衍生物生產(chǎn)技術領域，具體地，涉及一種L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯制備方法。
【背景技術】
[0002]L-抗壞血酸棕櫚酸酯化學名為L-2，3，5-三羥基_2_己烯酸-Y -內(nèi)酯_6_十六酸酯，又名L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯或維生素C棕櫚酸酯等，是一種脂溶性維生素C衍生物。L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯在體內(nèi)經(jīng)水解釋放出維生素C，發(fā)揮藥理作用。同時，由于分子結(jié)構(gòu)中引入疏水長鏈，增加了維生素C的脂溶性，可作為營養(yǎng)強化劑及抗氧劑用于食品、化妝品、醫(yī)藥等領域。
[0003]文獻報道的L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯合成方法有酶催化洗、直接酯化法、酰氯法和酯交換法等。在上述各種合成方法中，直接酯化法(即硫酸法)具有操作簡便、產(chǎn)物純度高等優(yōu)點，是目前工業(yè)制備的主要方法。
[0004]但是，直接酯化法(即硫酸法)除上述優(yōu)點外，也存在一定缺陷。首先，L-抗壞血酸與棕櫚酸的酯化反應是可逆反應，除去生成的產(chǎn)物水有利于促進反應向正方向進行。盡管生產(chǎn)中使用了大量硫酸以吸收酯化生成水，但水最終仍是留在反應體系內(nèi)，達到反應平衡后則阻礙原料進一步轉(zhuǎn)化。其次，目前普遍采用的后處理方式是酯化反應結(jié)束后，料液與水混合析出粗產(chǎn)品，然后直接加溶劑萃取產(chǎn)物。由于萃取時體系的強酸性環(huán)境，萃取過程中使得部分產(chǎn)物發(fā)生水解破壞，最終導致收率降低。為克服這些缺陷，人們對硫酸法進行了大量研究。
[0005]CN1428339A公開了一種抗壞血酸脂肪酸酯的制備方法，該方法包括將硫酸、抗壞血酸和脂肪酸直接混合反應，并從反應得到的混合物中分離出抗壞血酸脂肪酸酯，所述分離的方法包括在攪拌下，將反應后的混合物與體積用量為硫酸體積用量的2-10倍的冰和/或溫度為5°C以下的去離子水混合，進行水解。盡管該方法操作簡單，但是由于分離過程中包括水解使得產(chǎn)品收率降低，抗壞血酸脂肪酸酯產(chǎn)品收率只有60-70%。
[0006]CN102304109B公開了一種L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯的合成方法，該方法包括將棕櫚酸與L-抗壞血酸直接酯化反應，并在反應過程中加入三氧化硫。盡管該方法通過加入三氧化硫可以促進酯化反應，提高了產(chǎn)品的收率，但是，該方法存在的三氧化硫會破壞維生素C，并且三氧化硫是一種嚴重的污染物，大量使用會造成設備腐蝕和嚴重的環(huán)保問題。因此，在工業(yè)實現(xiàn)上存在困難。
[0007]因此，本領域急需開發(fā)一種能夠同時提高反應收率和產(chǎn)品純度高的L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯的制備方法中收率低或者需要加入三氧化硫等吸水劑來提高反應收率從而導致影響產(chǎn)品純度以及導致設備腐蝕和環(huán)境污染的缺陷，提供一種收率高、產(chǎn)品純度高并且不會額外引入設備腐蝕和環(huán)境污染的新的L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯的制備方法。
[0009]本發(fā)明的發(fā)明人在研究發(fā)現(xiàn)，在不超過20°C的溫度下，將棕櫚酸與L-抗壞血酸在濃硫酸中進行第一接觸反應，然后升高溫度將第一接觸反應所得混合物與棕櫚酸酐進行第二接觸反應，能夠大大提高L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯的產(chǎn)率，并且產(chǎn)品純度也特別高。
[0010]為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯的制備方法，其中，該方法包括:
[0011](1)在第一溫度下，將棕櫚酸與L-抗壞血酸在濃硫酸中進行第一接觸反應；
[0012](2)在第二溫度下，將第一接觸反應所得混合物與棕櫚酸酐進行第二接觸反應，
[0013]其中，第一溫度不超過20°C，第二溫度比第一溫度高5-10°C。
[0014]根據(jù)本發(fā)明提供的方法，L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯的收率可以最高達到91%以上并且產(chǎn)品純度達到98%以上。并且，該方法無需加入三氧化硫、三氯氧磷等，從而避免了它們對產(chǎn)品的影響以及引入他們所帶來的設備腐蝕和環(huán)境污染問題。另外，本發(fā)明的方法操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015]本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細說明。
【具體實施方式】
[0016]以下對本發(fā)明的【具體實施方式】進行詳細說明。應當理解的是，此處所描述的【具體實施方式】僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
[0017]本發(fā)明提供了一種L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯的制備方法，其中，該方法包括:
[0018](1)在第一溫度下，將棕櫚酸與L-抗壞血酸在濃硫酸中進行第一接觸反應；
[0019](2)在第二溫度下，將第一接觸反應所得混合物與棕櫚酸酐進行第二接觸反應，
[0020]其中，第一溫度不超過20°C，第二溫度比第一溫度高5-10°C。
[0021]在本發(fā)明中，對于棕櫚酸與L-抗壞血酸在濃硫酸中的第一接觸反應的過程并沒有特別的限定，例如可以先將棕櫚酸溶于濃硫酸中，再加入L-抗壞血酸進行接觸反應。對于第二接觸反應的過程也沒有特別的要求，例如可以將棕櫚酸酐加入到第一接觸反應所得混合物然后進行第二接觸反應。
[0022]根據(jù)本發(fā)明的方法，優(yōu)選情況下，所述L-抗壞血酸、棕櫚酸、棕櫚酸酐及濃硫酸的用量重量比為 1:0.5-1.5:0.5-1:8-12，進一步優(yōu)選為 1:0.7-1.2:0.5-1:8_12。
[0023]根據(jù)本發(fā)明的方法，進一步優(yōu)選情況下，L-抗壞血酸的用量與棕櫚酸和棕櫚酸酐總用量的重量比為1:1.7-2ο
[0024]在本發(fā)明中，對于棕櫚酸酐并沒有特別的限定，可以為商購或者通過本領域常規(guī)的制備方法得到。
[0025]根據(jù)本發(fā)明提供的方法，第一溫度不高于20°C和第二溫度比第一溫度高5-10°C條件下即可實現(xiàn)本發(fā)明的發(fā)明目的，考慮到工業(yè)生產(chǎn)的生產(chǎn)節(jié)奏因素，優(yōu)選情況下第一溫度為15-20°C，第二溫度比第一溫度高5-10°C。
[0026]根據(jù)本發(fā)明提供的方法，對于本發(fā)明的接觸反應時間并沒有特別地限定，例如可以通過反應監(jiān)控來確定，優(yōu)選情況下，所述第一接觸反應的反應時間為8-24h，更優(yōu)選為12-20h ;所述第二接觸反應的反應時間為12-24h，更優(yōu)選為16-20h。所述反應監(jiān)控的方法可以為本領域常規(guī)使用的方法，例如可以為TLC和吸光光度法等。
[0027]根據(jù)本發(fā)明提供的方法，該方法還可以包括步驟(3):將步驟(2)中第二接觸反應所得混合物與0-10°C的冷水混合后過濾，并將過濾所得濾餅進行純化。在步驟(3)中，第二接觸反應所得混合物與0-10°C的冷水混合過程并沒有特別的限定，例如可以為將第二接觸反應所得混合物加入到0-10°C的冷水中，所述混合過程中還可以包括常規(guī)使用的攪拌。所述第二接觸反應所得混合物與0-10°C的冷水的混合使得產(chǎn)物析出，過濾所得濾餅即為粗產(chǎn)品。優(yōu)選情況下，所述0-10°C的冷水與L-抗壞血酸的重量比為15-30: 1。
[0028]為了進一步提高L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯的收率，優(yōu)選情況下，該方法還包括在與0-10°C的冷水混合之前，向步驟(2)中第二接觸反應所得混合物中加入活性炭；優(yōu)選情況下，加入活性炭后，將反應所得混合物攪拌10_20min使得活性炭與反應所得混合物混合均勻。
[0029]另外，本發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，活性炭在與0-10°C的冷水混合之前，直接加入到步驟(2)中第二接觸反應所得混合物中，再與冷水混合，從而使得與冷水混合后得到的產(chǎn)品固體晶形較好，且顆粒較大，使產(chǎn)品的過濾分離變得非常容易，特別適合工業(yè)生產(chǎn)。而如果活性炭在與冷水混合后過濾前加入，則得到的產(chǎn)品固體顆粒較小，過濾較困難。
[0030]在本發(fā)明中，對于粗產(chǎn)品的純化可以為本領域常規(guī)使用的方法，例如可以為水洗和重結(jié)晶等。對于水洗的方法可以為用水淋洗或者加入水中攪拌洗滌。重結(jié)晶的過程可以包括:將得到的粗產(chǎn)品用有機溶劑溶解，過濾，濾液用水洗滌，分層，濃縮，結(jié)晶，優(yōu)選情況下，所述濾液用熱水洗滌。所述重結(jié)晶過程還可以根據(jù)對產(chǎn)品顏色的要求，進行保溫脫色。溶解所述粗產(chǎn)品的有機溶劑與L-抗壞血酸的用量重量比優(yōu)選為10-20:1。
[0031]為了減少產(chǎn)品的損失，所述重結(jié)晶溶解粗產(chǎn)品時可以對有機溶劑進行加熱以促進產(chǎn)品的溶解，加熱的溶解溫度可以為低于所選有機溶劑的沸點的溫度，優(yōu)選情況下，溶解溫度低于有機溶劑的沸點的10-50°C。考慮到產(chǎn)品的收率和產(chǎn)品的純度，所述重結(jié)晶濃縮后的溶劑與L-抗壞血酸的用量重量比為6-15:1。
[0032]所述用于重結(jié)晶的有機溶劑可以為乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、乙酸異戊酯和甲苯中的至少一種。
[0033]優(yōu)選情況下，所述L-抗壞血酸、活性炭的用量重量比為:1:0.1-0.2。
[0034]為了進一步提高產(chǎn)品的純度，對于重結(jié)晶得到的產(chǎn)品，還可以使用少量有機溶劑淋洗。
[0035]根據(jù)本發(fā)明提供的方法，該方法還可以包括對產(chǎn)品的干燥，對于產(chǎn)品的干燥可以為本領域常規(guī)使用的方法，例如可以為自然揮發(fā)晾干或者真空烘箱干燥。
[0036]在一種具體的實施方式中，L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯的制備方法可以為:
[0037](1)在15-20°C下，將棕櫚酸與L-抗壞血酸在濃硫酸中進行第一接觸反應，反應12-20h ；
[0038](2)將溫度升高5-10°C，將第一接觸反應所得混合物與棕櫚酸酐進行第二接觸反應，反應16-20h，加入活性炭；
[0039](3)將步驟(2)所得混合物與0-10°C的冷水混合析出產(chǎn)物，過濾所得濾餅即為粗產(chǎn)品，用水淋洗粗產(chǎn)品，然后將水洗后的粗產(chǎn)品溶解于有機溶劑，接著過濾，熱水洗滌，分出有機層，濃縮，結(jié)晶，烘干。
[0040]以下將通過實施例對本發(fā)明進行詳細描述。
[0041]以下實施例中，產(chǎn)品的純度按照歐洲藥典(EP8.0版)方法測得。
[0042]以下實施例和對比例中，如未特別說明，所用到的試劑均為市售的試劑。
[0043]實施例1
[0044](1)將500g濃硫酸加入到三口燒瓶中，加入60g棕櫚酸，攪拌使其溶解于濃硫酸中，加入50g L-抗壞血酸，15°C反應12h ;
[0045](2)加入25g棕櫚酸酐到反應液中，將溫度升至25°C