專利名稱：新型抗壞血酸酯及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型抗壞血酸酯及其制備方法。
作為一種生產(chǎn)L-抗壞血酸的已知方法，是使用2-酮-L-古洛糖酸或其丙酮或雙丙酮衍生物作為原料〔例如，美國專利2，185，383(1940)，日本審查專利公開48-15931(1973)，PCTWO87/00839(1987)〕。這些發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，自這些已知生產(chǎn)方法的反應(yīng)混合物中可得到一種新型化合物，由反應(yīng)混合物中可成功地分離得到基本上不含原料的新型化合物。他們還發(fā)現(xiàn)，若用堿處理這種化合物，則1摩爾這種新型化合物可生成2摩爾L-抗壞血酸。本發(fā)明就是基于這些發(fā)現(xiàn)來完成的。
因此，本發(fā)明涉及(1)基本上不含有2-酮-L-古洛糖酸的6-0-(2-酮-L-古洛糖?；?-L-抗壞血酸酯，和(2)制備不含2-酮-L-古洛糖酸的6-0-(2-酮-L-古洛糖?；?-L-抗壞血酸酯之方法，該方法包括于惰性有機溶劑中用酸處理2-酮-L-古洛糖酸或其酮縮醇直至反應(yīng)混合物中生成大量的6-0-(2-酮-L-古洛糖?；?-L-抗壞血酸酯為止，然后分離出6-0-(2-酮-L-古洛糖酰基)-L-抗壞血酸酯。
通過2-酮-L-古洛糖酸或其酮縮醇的反應(yīng)可制備上述酯，這一反應(yīng)須在無機酸如鹽酸存在下于惰性有機溶劑(如苯、甲苯)中和室溫-70℃，以60-70℃為佳的溫度范圍內(nèi)進行。提高酯產(chǎn)率的方法包括在反應(yīng)混合物中加入少量酸(約占原料重量的0.1-2%)和少量水(約占原料重量的0.5-5%)。
可采用收附劑分離出反應(yīng)混合物中基本上不含2-酮-L-古洛糖酸的新型化合物6-0-(2-酮-L-古洛糖酰基)-L-抗壞血酸酯。這類吸附劑包括合成多孔樹脂如大網(wǎng)狀樹脂-П(Org-ano公司生產(chǎn))。采用這種收附劑分離6-0-(2-酮-L-古洛糖?；?-L-抗壞血酸酯的方法如下將反應(yīng)混合物加至水中，靜置后分出水層。然后使水層通過一個填充有大網(wǎng)狀樹脂-П的柱，用水洗提所需的6-0-(2-酮-L-古洛糖?；?-L-抗壞血酸酯。之所以能夠分離并回收6-0-(2-酮-L-古洛糖酰基)-L-抗壞血酸酯，其原因在于未反應(yīng)的原料2-酮-L-古洛糖酸能比上述酯更快地被洗提下來。合并洗提液并將其濃縮至干或凍干，可得到基本上不含有2-酮-L-古洛糖酸的6-0(2-酮-L-古洛糖?；?-L-抗壞血酸酯。
硅膠也可用作回收上述反應(yīng)混合物中6-0-(2-酮-L-古洛糖酰基)-L-抗壞血酸酯的吸附劑。采用這種吸附劑，便可分離得到基本上不含有2-酮-L-古洛糖酸和L-抗壞血酸的6-0-(2-酮-L-古洛糖酰基)-L-抗壞血酸酯，也就是說，將反應(yīng)混合物濃縮至干，使殘渣溶于丙酮/苯(約1∶1，V/V)的混合物中，使此溶液通過一填充有硅膠的柱中，用丙酮和苯所形成的混合物洗提所需化合物。
將含有6-0-(2-酮-L-古洛糖?；?-L-抗壞血酸酯的餾分合并后，經(jīng)過濃縮便可得到基本上不含2-酮-L-古洛糖酸和L-抗壞血酸的6-0-(2-酮-L-古洛糖?；?-L-抗壞血酸酯。
舉例來說，可使用上述吸附劑純化通過上述方法獲得的、基本上不含2-酮-L-古洛糖酸的6-0-(2-酮-L-古洛糖酰基)-L-抗壞血酸酯。
對實施例1中所得到的酯進行元素分析，結(jié)果為分析C12H16O12·H2O理論值C38.93，H4.90實測值C38.77，H4.84這種酯的紅外吸收光譜、1H-核磁共振譜、13C-核磁共振譜、和紫外吸收光譜分別示于表1-4。
根據(jù)元素分析、各種光譜化學(xué)分析及質(zhì)譜分析結(jié)果可知，實施例1中分離得到的酯是6-0-(2-酮-L-古洛糖酰基)-L-抗壞血酸酯。
基本上不含有本發(fā)明2-酮-L-古洛糖酸的6-0-(2-酮-L-古洛糖酰基)-L-抗壞血酸酯可水解為L-抗壞血酸。
水解可借助于堿性物質(zhì)，特別是弱堿性物質(zhì)來完成，例如處于水或含水有機溶劑(低級醇如甲醇，乙醇，丙醇;酮如丙酮，甲乙酮;腈如乙腈，丙腈)中的碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。堿性物質(zhì)的用量一般為1-10mol，以1-7mol為佳。反應(yīng)溫度為20-70℃，以25-60℃為佳，反應(yīng)時間一般為1-6小時。
為了自2-酮-L-古洛糖酸的酯類如甲酯制備L-抗壞血酸，反應(yīng)須采用強堿性物質(zhì)如氫氧化鈉和甲醇鈉在基本上無水的溶劑中進行。然而，本發(fā)明的酯的水解及閉環(huán)反應(yīng)基本上是利用處于水或含水溶劑中進行的，并且可由1mol原料化合物制備2molL-抗壞血酸。即使是在日本藥典Ⅺ中所述分解試驗(PH＝6.8)的溶液B中也可由本發(fā)明的新型酯制備L-抗壞血酸。
基本上不含本發(fā)明2-酮-L-古洛糖酸的6-0-(2-酮-L-古洛糖?；?-L-抗壞血酸酯，由于其中的酯鍵要比L-抗壞血酸更具有脂溶性，并且即使在日本藥典Ⅺ中所述分解試驗的溶液B中也易于水解，得到L-抗壞血酸;因此，可以用其作為生產(chǎn)L-抗壞血酸的前藥，而L-抗壞血酸又可通過腸道被吸收。
此外，在溫和條件下，基本上不含本發(fā)明2-酮-L-古洛糖酸的6-0-(2-酮-L-古洛糖?；?-L-抗壞血酸酯可用來高產(chǎn)率地制備大量L-抗壞血酸。
下列實施例可對本發(fā)明作更詳細(xì)的描述。
實施例1將20g(68.5mmol)雙丙酮-2-酮-L-古洛糖酸-水合物加至60ml甲苯中，并于40℃下攪拌。然后加入1ml35%的鹽酸并攪拌5小時。反應(yīng)完畢，減壓蒸除溶劑，將殘渣溶于80ml由丙酮與苯(1∶1，V/V)所組成的混合物中。使該溶液以0.5的空間速度通過填充有600ml硅膠的柱(直徑為4cm，長度為50cm)。分別用1.2升1∶1(V/V)，1.2升1∶5(V/V)，1.2升1∶1(V/V)和3升5∶1(V/V)由丙酮和苯所組成的混合物以1-1.5的空速進行洗提。合并用5∶1(V/V)丙酮/苯混合物洗提得到的餾分并于減壓下濃縮至干燥。將殘渣溶于50ml水中，并使其通過由1.5l大網(wǎng)狀樹脂-П所構(gòu)成的柱子。用水洗提后，合并含6-0-(2-酮-L-古洛糖酰基)-L-抗壞血酸酯的餾份，然后將其凍干。這樣可獲得14.5g基本上不含2-酮-L-古洛糖酸的6-0-(2-酮-L-古洛糖酰基)-L-抗壞血酸酯(產(chǎn)率60%)。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，1H)，8.41(s，1H)，6.58(s，1H)，5.34(d，1H，J＝5.9Hz)，4.96(d，1H，J＝5Hz)，4.86(d，1H，J＝3Hz)，4.74(d，1H，J＝1.7Hz)，4.16(dd，1H，J＝6.7Hz，10.4Hz)，4.06(dd，1H，J＝7.0Hz，10.4Hz)13C-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ170.24(s)，169.03(s)，151.13(s)，118.07(s)，96.39(s)，74.52(d)，73.65(d)，72.68(d)，69.79(s)，64.95(d)，64.95(d)，64.95(t)，62.85(t)IR(KBr盤)ν最大(cm-1)3370，1760，1700，1690，1280，1040UV(H2O)λ最大(ε)260(9300)質(zhì)量(SIMS)M/e352由該實施例獲得的基本上不含2-酮-L-古洛糖酸的6-0-(2-酮-L-古洛糖酰基)-L-抗壞血酸酯，其紅外吸收光譜圖，1H-核磁共振譜圖，13C-核磁共振譜圖和紫外吸收光譜圖分別示于

圖1-4。
實施例2將20g(純度99.5%，103mmol)2-酮-L-古洛糖酸和90mg硬脂酰基丙鄰二胺二油酸酯加至90ml甲苯之中，并于65℃下攪拌。向其中加入1.5ml濃鹽酸。然后按照與實施例1相同的方法進行處理，可得到15.6g(43%)基本上不含有2-酮-L-古洛糖酸的6-0-(2-酮-L-古洛糖?；?-L-抗壞血酸酯。
參考實施例1將1.2g(3.4mmol)基本上不含2-酮-L-古洛糖酸的6-0-(2-酮-L-古洛糖酰基)-L-抗壞血酸酯溶于50ml水中，再加入1.4g(17mmol)碳酸氫鈉，于40℃下攪拌約1.5小時。對該反應(yīng)混合物進行高性能液相色譜分析，結(jié)果表明得到1.14g(產(chǎn)率95.2%)L-抗壞血酸和0.07g2-酮-L-古洛糖酸，不過其中未發(fā)現(xiàn)有原料6-0-(2-酮-L-古洛糖?；?-L-抗壞血酸酯。進行高性能液相色譜分析的條件是柱由BioRad公司制造的HPX-87H流動相0.1M硫酸銨檢測差示折光計參考實施例2將1.2g(3.4mmol)6-0-(2-酮-L-古洛糖?；?-L-抗壞血酸酯(基本上不含有2-酮-L-古洛糖酸)溶于50ml水中，加入由1.8g(8.5mmol)碳酸鈉與5ml水所組成的溶液，于40℃下攪拌2小時。按照參考實施例1所述的方法對該反應(yīng)混合物進行定量分析，結(jié)果表明得到1.10g(產(chǎn)率91.9%)L-抗壞血酸和0.05g2-酮-L-古洛糖酸。
參考實施例3將141mg基本上不含有2-酮-L-古洛糖酸的6-0-(2-酮-L-古洛糖酰基)-L-抗壞血酸酯溶于100ml日本藥典Ⅺ中分解試驗的溶液B中(將6.804g-堿價磷酸鉀溶于23.6ml1N氫氧化鈉，然后加入水使其體積達1l，PH＝6.78)，并于37℃下攪拌。對該反應(yīng)混合物進行高性能液相色譜分析，獲得如下結(jié)果。
權(quán)利要求
1.基本上不含有2-酮-L-古洛糖酸的6-0-(2-酮-L-古洛糖酰基)-L-抗壞血酸酯。
2.一種制備基本上不含有2-酮-L-古洛糖酸的6-0-(2-酮-L-古洛糖?；?-L-抗壞血酸酯的方法，其中包括在一惰性有機溶劑內(nèi)使酸與2-酮-L-古洛糖酸或其酮縮醇相互作用，直至反應(yīng)混合物中主要成份為6-0-(2-酮-L-古洛糖?；?-L-抗壞血酸酯為止，然后分離出6-0-(2-酮-L-古洛糖?；?-L-抗壞血酸酯。
全文摘要
通過于惰性有機溶劑中用酸處理2-酮-L-古洛糖酸并自反應(yīng)混合物中回收得到的6-O-(2-酮-L-古洛糖?；?-L-抗壞血酸酯基本上不含有2-酮-L-古洛糖酸。6-O-(2-酮-L-古洛糖?；?-L-抗壞血酸酯較L-抗壞血酸更具有脂溶性，因而可用作為腸道所吸收的L-抗壞血酸之前藥。
文檔編號C07H7/06GK1030235SQ88103639
公開日1989年1月11日 申請日期1988年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1987年6月15日
發(fā)明者高野橋邦夫, 田中光孝, 山野徹 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社