專利名稱：抗壞血酸不飽和脂肪酸單酯和二酯及其化妝品的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗壞血酸衍生物及包含抗壞血酸衍生物的藥物或化妝品組合物，其制備方法及其特別作為藥物或作為化妝品有效成分的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
抗壞血酸是含有抗氧化劑特性的有機(jī)酸?？箟难岬奶烊粊碓词切迈r水果和蔬菜，特別是柑橘類水果。由于其抗氧化劑特性，抗壞血酸經(jīng)常在食品工業(yè)中被用作食品添加劑列表中代碼E300的防腐劑?？箟难嵋渤Ｓ捎谄浔娝苤目棺杂苫敖琴|(zhì)分離特性而用于化妝品工業(yè)。
抗壞血酸是白色粉末形式，其在空氣中或濕潤環(huán)境中很容易變色。不飽和脂肪酸相當(dāng)于含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度的脂肪酸。術(shù)語單不飽和脂肪酸是用在當(dāng)他們包含了一個(gè)不飽和度時(shí)。術(shù)語多不飽和脂肪酸是用在當(dāng)他們包含了多個(gè)不飽和度時(shí)。不飽和脂肪酸也來源于植物。不飽和脂肪酸分為不同的類別。這些類別由起始于酸基異端第一不飽和度的位置來定義。特別的，不飽和脂肪酸三個(gè)主要類別之間的區(qū)別在于Ω3，Ω6和Ω9。Ω3，Ω6和Ω9系列的順式不飽和脂肪酸包含了數(shù)個(gè)所謂的必需脂肪酸。這些脂肪酸之所以被稱作必需的是因?yàn)樗麄儍H僅能夠通過攝取食物來提供。眾所周知，主成分是油酸(C18:l)的Ω 9單不飽和脂肪酸有預(yù)防心血管疾病的有益效果。同樣眾所周知，屬于Ω3和Ω6類別的多元不飽和脂肪酸(PUFAs)對(duì)心血管疾病和癌癥有預(yù)防作用。特別的，法國食品安全局(AFSSAP)建議觀察食品中Ω3和Ω6不飽和脂肪酸之間的比例，即每5個(gè)亞油酸中一個(gè)α亞麻酸的比例。除了他們新陳代謝作用以外，他們能夠改變細(xì)胞內(nèi)蛋白基因編碼的表達(dá)。這些多元不飽和脂肪酸的基因效果表現(xiàn)在通過所謂PPARs (過氧化物酶體增生物激活受體)的核受體來進(jìn)行。PPARs屬于留體化合物類激素類核受體的家族。他們與維甲酸的RXR受體(維甲酸X受體)形成異二聚體并調(diào)節(jié)基因表達(dá)。因此《3PUFAs表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)的負(fù)調(diào)控物，通過誘導(dǎo)NF-KB途徑主要抑制劑IKBa的表達(dá)來抑制NF-KB活化途徑(Ren J和Chung SH. JAgric Food Chem. 200755 :5073-80)。另外，ω 3PUFAs 對(duì)花生四烯酸的合成有抑制效應(yīng)以有利于二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸的合成(Calder PC. Lipids :2001 :36,1007-24)。不飽和脂肪酸，特別是多元不飽和脂肪酸，他們的皮膚病學(xué)特性為眾人所知(Monpoint S, Guillot B, Truchetet F 等人，Essential fatty acids in dermatology.Ann Dermatol Venereol, 1992,119 :233-239)。特別的，亞油酸是細(xì)胞膜制備中的多元不飽和脂肪酸。亞油酸的缺點(diǎn)是導(dǎo)致皮膚干燥和過敏的存在。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的化合物是5和6位羥基由環(huán)狀縮醛和更特別的是丙酮(縮丙酮)的環(huán)狀縮醛保護(hù)的抗壞血酸不飽和脂肪酸的二酯或單酯。該官能團(tuán)在弱酸性介質(zhì)中，即在酸性pH在5. 2-7之間的皮膚上易水解。因此環(huán)狀縮醛將保護(hù)抗壞血酸防止其側(cè)鏈氧化。使用環(huán)狀縮醛使所得到的結(jié)構(gòu)大小適合在脂相中有高溶解度。脂肪酸的酯類也能夠輕易地被皮膚上的酯酶分裂，以使得不飽和脂肪酸釋放(Redoules, D. , Tarroux, R. , Assalit, M. F.和 Perie，J. J. Characterization and assayof five enzymatic activities in the stratum corneum using tape-stripping, SkinPharmacol. AppI. Skin Physiol.，12，182-192 (1999))。因此由皮膚上的酯酶使不飽和脂肪酸酯類分裂會(huì)使有效成分緩慢擴(kuò)散，這符合藥物傳輸?shù)母拍睢?duì)于本發(fā)明通式(I)的化合物，皮膚酯酶在酯鍵上的反應(yīng)，在使用不飽和脂肪酸單酯時(shí)，會(huì)導(dǎo)致一個(gè)不飽和脂肪酸和一個(gè)抗壞血酸分子釋放；或者在使用不飽和脂肪酸二酯時(shí)，使兩個(gè)不飽和脂肪酸和一個(gè)抗壞血酸分子通過2位單酯釋放。特別的，對(duì)于不飽和脂肪酸二酯，酯酶的反應(yīng)將會(huì)首先導(dǎo)致不飽和脂肪酸單酯的形成以及抗壞血酸的釋放，然后釋放抗壞血酸和另一個(gè)不飽和脂肪酸(方案I)。方案I :通過皮膚酯酶的分裂反應(yīng)的例子
權(quán)利要求
1.通式⑴化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，其特征在于R2和R3表示C1-C3烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的通式(I)化合物，其特征在于R2和R3表示甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物，其特征在于 R1 :表示包含1-3個(gè)不飽和度的C14-C18不飽和脂肪酸的烴鏈。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物，其特征在于 R/ :表示包含1-3個(gè)不飽和度的C14-C18不飽和脂肪酸的烴鏈。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物，其特征在于不飽和脂肪酸選自月桂烯酸(C1211)、肉豆蘧酸(C1411)、十六碳烯酸(C1611)、油酸(C1811)、蓖麻油酸(C1811);甘碳烯酸(C2011)、芥酸(C2211)、α -亞麻酸(C1813);亞麻油酸(C1814)、二十碳三烯酸(C2Q:3)，二十碳四烯酸(C2Q:4)、二十碳五烯酸(C2Q:5)、二十二碳五烯酸(C22:5)、二十二碳六烯酸(C22:6)、二十四碳五烯酸(C24:5)、二十四碳六烯酸(C24:6)、亞油酸(C1812), Y-亞油酸(C18:3)、二十碳二烯酸(C2012) ;二高-Y-亞油酸(c2Q:3)、花生四烯酸(C2Q:4)、二十二碳四烯酸(c22:2)、二十二碳五烯酸(c22:5)、腎上腺酸(c22:4)和十八碳三烯酸(c18:3)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物，其特征在于不飽和脂肪酸選自油酸(C18:1)、亞油酸(C18:2) > Ct-亞麻酸(C1813)和Y-亞油酸(C1813) O
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物，其特征在于R4表示COR1'
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的通式(I)化合物，其特征在于R1和R/可以相同或不同。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物，其特征在于R4是氫原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求i- ο任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物，其特征在化合物選自 (9Z, 9’ Z，12Z，12’ Z) ~2~ (2, 2~ _■甲基 _1，3_ _■氧戍環(huán) _4-基)_5-氧代-2，5_ _■氧呋喃_3，4- 二基雙十八-9，12- 二烯酸酯(9Z，9，Z，12Z, 12，Z，15Z, 15，Z) -2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán) _4_ 基)-5-氧代-2，5- 二氫呋喃-3，4- 二基雙十八-9，12，15三烯酸酯 (6Z，6’ Z，9Z，9’ Z，12Z，12’ Z) ~2~ (2, 2~ _■甲基-1,3_ _■氧戍環(huán) _4_ 基)_5_ 氧代 _2，5- 二氫呋喃-3，4- 二基雙十八-6，9，12三烯酸酯(Z) -2- (2，2- 二甲基-I，3- 二氧戊環(huán)-4-基)-5-氧代-2，5- 二氫呋喃-3，4- 二基二油酸酯(9Z，12Z) -5- (2，2- 二甲基-I，3- 二氧戊環(huán) _4_ 基)-4-羥基-2-氧代-2，5- 二氫呋喃-3-基十八_9，12- 二烯酸酯(9Z，12Z，15Z) -5- (2，2- 二甲基-I，3- 二氧戊環(huán) _4_ 基)~4~ 羥基-2-氧代-2，5- 二氫呋喃-3-基十八_9，12，15-三烯酸酯 (6Z, 9Z, 12Z) -5- (2, 2- _■甲基-1, 3_ _■氧戍環(huán) _4-基)-4-輕基 _2_ 氧代-2，5- _■氧呋喃-3-基十八-6，9，12-三烯酸酯5- (2，2- 二甲基-I，3- 二氧戊環(huán)-4-基)-4-羥基-2-氧代-2，5- 二氫呋喃_3_基油酸酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的化合物用作藥物或用作化妝品有效成分。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的化合物用作褪色有效成分，抗衰老有效成分，保濕有效成分，抗炎有效成分，刺激頭部和/或身體毛發(fā)再生的有效成分，或抗氧化劑有效成分。
14.一種局部給藥組合物，其特征在于該組合物包含至少一種如權(quán)利要求1-11所定義的通式⑴化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的局部給藥組合物，其特征在于該組合物包含至少O.01%-10重量％通式(I)化合物，并優(yōu)選O. 1-5重量％通式(I)化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15任一項(xiàng)所述的局部給藥組合物，其特征在于該組合物用于皮膚和/或頭部毛發(fā)和/或身體毛發(fā)褪色，治療和/或預(yù)防皮膚衰老、保濕表皮、刺激頭部和/或身體毛發(fā)再生、或治療皮膚炎癥。
17.一種合成根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物的方法，其是通過偶合羧基官能團(tuán)為活性化形態(tài)的不飽和脂肪酸和如下通式(II)的抗壞血酸衍生物
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于偶合反應(yīng)如下進(jìn)行堿和任選地，偶合助劑存在下，由羧酸官能團(tuán)以氯化?；问交罨牟伙柡椭舅崞鹗?。
全文摘要
本發(fā)明涉及下列通式(I)的化合物其中R1是包含至少一個(gè)不飽和度的C12-C24不飽和脂肪酸的烴鏈；且R2和R3各自或同時(shí)是氫或C1-C3的烷基或苯基；且R4氫原子或COR1’，其中R1’是包含至少1個(gè)，有利地1-6個(gè)且優(yōu)選1-4個(gè)不飽和度的C12-C24不飽和脂肪酸的烴鏈。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102812021SQ201080025198
公開日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2010年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月8日
發(fā)明者S·普瓦尼, S·多納斯-馬里昂, N·卡斯泰里齊, P·波格丹諾維奇 申請(qǐng)人:皮埃爾·法布爾皮膚化妝品公司