專利名稱：一種醫(yī)藥級二硫化二苯并噻唑的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的精制方法，特別涉及一種醫(yī)藥中間體二硫化二苯并噻唑的精制方法。
背景技術(shù)：
二硫化二苯并噻唑(又稱DM)是一種良好的中速硫化促進(jìn)劑，因其硫化臨界溫度以及操作安全性較M(2-硫醇基苯并噻唑)高而廣泛應(yīng)用于橡膠工業(yè)中，目前，國內(nèi)外一些知名的橡膠加工企業(yè)對高品質(zhì)DM的需求日益增長。在現(xiàn)代醫(yī)藥合成領(lǐng)域中，DM作為一種新型醫(yī)藥中間體，在β-內(nèi)酰胺的合成中替代PyS(2-硫醇基嘧啶)，從而成功合成了目標(biāo)產(chǎn)品內(nèi)酰胺。內(nèi)酰胺類抗生素具有高效、低毒、廣譜等優(yōu)點(diǎn)，是國內(nèi)外抗生素的主流品種；此外DM亦可用于合成頭孢類抗菌素藥物前驅(qū)體AE活性酯(苯并噻唑-2-基(Ζ)-2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)硫代乙酸酯)，值得關(guān)注的是半合成青霉素與頭孢菌素類藥物已成為當(dāng)前臨床使用最廣的抗生素。因此，追求高品質(zhì)的DM具有十分重要的藥用價(jià)值。隨著現(xiàn)代工業(yè)的發(fā)展，國際上對醫(yī)藥級DM的品質(zhì)提出了越來越高的要求，如初熔點(diǎn)需高于180°C，純度不低于99%。然而，現(xiàn)行工藝產(chǎn)出的DM初熔點(diǎn)基本穩(wěn)定在172°C左右，純度僅達(dá)95%左右，較之于醫(yī)藥級DM的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)尚存較大差距。目前，國內(nèi)外的醫(yī)藥級DM生產(chǎn)廠家大都采用甲苯作溶劑，加熱溶解后，冷卻結(jié)晶，收率為95%左右，初熔點(diǎn)可達(dá)178°C。然而，該法存在的最大問題是甲苯對DM溶解度較小，從而使得批產(chǎn)量較低，甲苯消耗量高，每生產(chǎn)1噸精制DM約消耗甲苯700kg左右，最高可達(dá)1噸，因此，甲苯法精制醫(yī)藥級DM的成本高昂，而品質(zhì)卻往往不夠理想。為了彌補(bǔ)甲苯法的不足，國內(nèi)有DM生產(chǎn)廠家提出以四氯乙烯替代甲苯為溶劑精制醫(yī)藥級DM，其產(chǎn)品品質(zhì)及批產(chǎn)量得到提高，但由于四氯乙烯溶解DM的溫度需控制在100 150°C之間，故能耗較大，而溶劑本身又具有較高沸點(diǎn)(b.p. = 121. 2°C)，這使得溶劑的回收成本較大，同時(shí)四氯乙烯具有較強(qiáng)的麻醉及刺激特性，不免會給操作人員帶來潛在危害，用四氯乙烯作溶劑，提純的醫(yī)藥級DM中會攜帶氯離子，增加最終藥物的過敏性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種醫(yī)藥級二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，此法彌補(bǔ)了現(xiàn)有精制工藝的不足之處，更加綠色、高效與安全地產(chǎn)出醫(yī)藥級DM。本發(fā)明的精制方法是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的將乙酸乙酯與乙醇按體積比為1 G 8)的比例互溶，在攪拌狀態(tài)下，投入粗品 DM，其中粗品DM與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1.00 (0.35 0.55)；控制溫度在65 75°C，使 DM完全溶解，隨后向溶液中加入0. 1 5%的活性炭，攪拌1 池，抽濾以分離出活性炭，將母液冷卻至0 30°C，析出DM結(jié)晶；停止攪拌，真空抽濾，并用體積比為1 0 8)的乙酸乙酯乙醇混合液洗滌，得濕品精制DM，烘干，得類白色針狀結(jié)晶，即為醫(yī)藥級DM。粗品DM為初熔點(diǎn)彡176°C，純度彡98%，雜質(zhì)為樹脂、M(二巰基苯并噻唑)等。在本發(fā)明的精制方法中，優(yōu)選乙酸乙酯與乙醇的體積比為1 (5.5 7.5)，進(jìn)一步優(yōu)選1 (5. 8 6. 9)；此夕卜，優(yōu)選粗品DM與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1.00 (0.37 034)， 進(jìn)一步優(yōu)選 1. 00 (0. 39 0. 45)。1、發(fā)明所用原料1.1、二硫化二苯并噻唑(粗品)灰白色或淡黃色粉末，微苦味，無毒。比重 1. 45 1. 54,初熔點(diǎn)172°C左右，可溶于氯仿，部分溶于苯和乙醇、四氯化碳，不溶于汽油、 水和乙酸乙酯。貯存穩(wěn)定。1.2、乙酸乙酯無色有芳香氣味液體，微溶于水、易溶于醇、酮、醚、氯仿等多數(shù)有機(jī)溶劑。室溫下沸點(diǎn)為77. 06 °C。1.3、乙醇無色透明、易燃易揮發(fā)的液體，溶于水、甲醇、乙醚和氯仿，能溶解多種有機(jī)化合物和若干無機(jī)化合物。室溫下沸點(diǎn)為78.40°C。溶劑乙酸乙酯(ml)溶劑乙醇(ml) =1 G 8)2、本發(fā)明產(chǎn)品的優(yōu)點(diǎn)本產(chǎn)品精制與國內(nèi)相應(yīng)產(chǎn)品對比具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)采用新型混合溶劑替代甲苯、四氯乙烯精制粗品DM，該法綠色、環(huán)保、節(jié)能，經(jīng)測，產(chǎn)品收率彡96%，初熔點(diǎn)彡180°C，純度彡99%。(2)產(chǎn)品外觀較其它同類產(chǎn)品顏色白、結(jié)晶好。(3)該法工藝安全性優(yōu)于甲苯法及四氯乙烯法。甲苯及四氯乙烯均易燃易爆，其蒸汽與空氣混合可形成爆炸性混合物，特別是在有明火與熱能的環(huán)境中會引發(fā)燃燒甚至爆炸。(4)在合成β -內(nèi)酰胺類抗生素與頭孢類抗生素前驅(qū)體苯并噻唑活性酯中表現(xiàn)出更加優(yōu)良的理化性能與反應(yīng)性能，其合成最終產(chǎn)物的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均位國標(biāo)優(yōu)等品之列。(5)產(chǎn)品保質(zhì)期長，室溫下存儲更加穩(wěn)定。(6)因該法的溶劑用量小、溶劑成本低、工藝步驟少，使得其綜合成本相對較低。
四

圖一為本發(fā)明的醫(yī)藥級DM的工藝流程圖。
五具體實(shí)施例方式下面，結(jié)合附圖將詳細(xì)描述本發(fā)明的醫(yī)藥級DM的精制方法。以下的具體實(shí)施方案僅僅是示例性的，并非對本發(fā)明的限定。實(shí)施例一本發(fā)明所采用原材料為粗品DM、溶劑乙酸乙酯、溶劑乙醇；原材料配比粗品DM(g)溶劑乙酸乙酯(g) = 1.00 0. 37溶劑乙酸乙酯(ml)溶劑乙醇(ml) =1.0 7.5將IOOml溶劑乙酸乙酯投入盛有760ml乙醇，在攪拌狀態(tài)下，投入M3g粗品DM，控制溫度65°C使其完全溶解，向溶液中加入0. 的活性炭，攪拌lh，抽濾以分離出活性炭，將母液冷卻至25°C，析出DM結(jié)晶。停止攪拌，抽濾，并用體積比為1.0 7.5的乙酸乙酯 乙醇混合液洗滌，得濕品精制DM，烘干、粉碎、過篩、包裝，得產(chǎn)品醫(yī)藥級DM。經(jīng)測定，反應(yīng)收率為96. 2%，產(chǎn)品初熔點(diǎn)為180. 3°C，純度為99. 1 %，外觀為類白色針狀結(jié)晶。濾液為二元恒沸物，經(jīng)蒸餾回收，可供循環(huán)使用。實(shí)施例二本發(fā)明所用原材料為粗品DM、溶劑乙酸乙酯、溶劑乙醇；原材料配比粗品DM(g)溶劑乙酸乙酯(g) = 1.00 0. 39溶劑乙酸乙酯(ml)溶劑乙醇(ml) =1.0 6.9將IOOml溶劑乙酸乙酯投入盛有690ml乙醇，在攪拌狀態(tài)下，投入231g粗品DM， 控制溫度70°C使其完全溶解，向溶液中加入的活性炭，攪拌1.5h，抽濾以分離出活性炭，將母液冷卻至20°C，析出DM結(jié)晶。停止攪拌，抽濾，并用體積比為1.0 6.9的乙酸乙酯乙醇混合液洗滌，得濕品精制DM，烘干、粉碎、過篩、包裝，得產(chǎn)品醫(yī)藥級DM。反應(yīng)收率為96. 7%，產(chǎn)品初熔點(diǎn)為180. 6°C，純度為99. 2%，外觀為類白色針狀結(jié)晶。濾液為二元恒沸物，經(jīng)蒸餾回收，可供循環(huán)使用。實(shí)施例三本發(fā)明所用原材料為粗品DM、溶劑乙酸乙酯、溶劑乙醇；原材料配比粗品DM(g)溶劑乙酸乙酯(g) = 1.00 0. 45溶劑乙酸乙酯(ml)溶劑乙醇(ml) =1.0 6.5將IOOml溶劑乙酸乙酯投入盛有620ml乙醇，在攪拌狀態(tài)下，投入200g粗品DM，控制溫度72°C使其完全溶解，向溶液中加入2%的活性炭，攪拌池，抽濾以分離出活性炭，將母液冷卻至15°C，析出DM結(jié)晶。停止攪拌，抽濾，并用體積比為1.0 6.5的乙酸乙酯 乙醇混合液洗滌，得濕品精制DM，烘干、粉碎、過篩、包裝，得產(chǎn)品醫(yī)藥級DM。反應(yīng)收率為 97.5%，產(chǎn)品初熔點(diǎn)為181. 4°C，純度為99.2%，外觀為類白色針狀結(jié)晶。濾液為二元恒沸物，經(jīng)蒸餾回收，可供循環(huán)使用。實(shí)施例四本發(fā)明所用原材料為粗品DM、溶劑乙酸乙酯、溶劑乙醇；原材料配比粗品DM(g)溶劑乙酸乙酯(g) = 1.00 0. 54溶劑乙酸乙酯(ml)溶劑乙醇(ml) =1.0 5.8將IOOml溶劑乙酸乙酯投入盛有580ml乙醇，在攪拌狀態(tài)下，投入167g粗品DM，控制溫度74°C使其完全溶解，向溶液中加入3%的活性炭，攪拌池，抽濾以分離出活性炭，將母液冷卻至10°C，析出DM結(jié)晶。停止攪拌，抽濾，并用體積比為1.0 5.8的乙酸乙酯 乙醇混合液洗滌，得濕品精制DM，烘干、粉碎、過篩、包裝，得產(chǎn)品醫(yī)藥級DM。反應(yīng)收率為 98.4%，產(chǎn)品初熔點(diǎn)為182. 8°C，純度為99.4%，外觀為類白色針狀結(jié)晶。濾液為二元恒沸物，經(jīng)蒸餾回收，可供循環(huán)使用。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)藥級二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其特征在于所述方法采用的原料為粗品DM、溶劑乙酸乙酯、溶劑乙醇；包括以下步驟將乙酸乙酯與乙醇按體積比為 1 G 8)的比例互溶，在攪拌狀態(tài)下，投入粗品DM，其中粗品DM與乙酸乙酯的質(zhì)量比為 1.00 (0.35 0.55)；控制溫度在65 75°C，使DM完全溶解，隨后向溶液中加入0. 1 5%的活性炭，攪拌1 池，抽濾以分離出活性炭，將母液冷卻至0 30°C，析出DM結(jié)晶；停止攪拌，真空抽濾，并用體積比為1 G 8)的乙酸乙酯乙醇混合液洗滌，得濕品精制 DM，烘干，得類白色針狀結(jié)晶，即為醫(yī)藥級DM。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥級二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其特征在于其中乙酸乙酯與乙醇的體積比為1 (5. 5 7. 5)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥級二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其特征在于其中乙酸乙酯與乙醇的體積比為1 (5. 8 6. 9)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一所述的醫(yī)藥級二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其特征在于其中粗品DM與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1. 00 (0. 37 0. 54)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥級二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其特征在于其中粗品DM與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1.00 (0.39 0.45)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥級二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其特征在于將乙酸乙酯與乙醇按體積比為1 7. 5的比例互溶，在攪拌狀態(tài)下，投入粗品DM，其中粗品DM 與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1.00 0.37 ；控制溫度在65°C，使DM完全溶解，隨后向溶液中加入 0. 1 5%的活性炭，攪拌lh，抽濾以分離出活性炭，將母液冷卻至25°C，析出DM結(jié)晶；停止攪拌，真空抽濾，并用體積比為1 7. 5的乙酸乙酯乙醇混合液洗滌，得濕品精制DM，烘干，得類白色針狀結(jié)晶，即為醫(yī)藥級DM。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥級二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其特征在于將乙酸乙酯與乙醇按體積比為1 6. 9的比例互溶，在攪拌狀態(tài)下，投入粗品DM，其中粗品DM 與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1.00 0.39 ；控制溫度在70°C，使DM完全溶解，隨后向溶液中加入 0. 1 5%的活性炭，攪拌1.證，抽濾以分離出活性炭，將母液冷卻至20°C，析出DM結(jié)晶；停止攪拌，真空抽濾，并用體積比為1 6.9的乙酸乙酯乙醇混合液洗滌，得濕品精制DM，烘干，得類白色針狀結(jié)晶，即為醫(yī)藥級DM。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥級二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其特征在于將乙酸乙酯與乙醇按體積比為1 6. 5的比例互溶，在攪拌狀態(tài)下，投入粗品DM，其中粗品DM 與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1.00 0.45 ；控制溫度在72°C，使DM完全溶解，隨后向溶液中加入 0. 1 5%的活性炭，攪拌池，抽濾以分離出活性炭，將母液冷卻至15°C，析出DM結(jié)晶；停止攪拌，真空抽濾，并用體積比為1 6. 5的乙酸乙酯乙醇混合液洗滌，得濕品精制DM，烘干，得類白色針狀結(jié)晶，即為醫(yī)藥級DM。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥級二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其特征在于將乙酸乙酯與乙醇按體積比為1 5. 8的比例互溶，在攪拌狀態(tài)下，投入粗品DM，其中粗品DM 與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1.00 0.54;控制溫度在74°C，使DM完全溶解，隨后向溶液中加入 0. 1 5%的活性炭，攪拌池，抽濾以分離出活性炭，將母液冷卻至10°C，析出DM結(jié)晶；停止攪拌，真空抽濾，并用體積比為1 5. 8的乙酸乙酯乙醇混合液洗滌，得濕品精制DM，烘干，得類白色針狀結(jié)晶，即為醫(yī)藥級DM。
全文摘要
本發(fā)明提供一種醫(yī)藥級二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其中所采用的原料為粗品DM、溶劑乙酸乙酯、溶劑乙醇；包括以下步驟將乙酸乙酯與乙醇按體積比為1∶(4～8)的比例互溶，在攪拌狀態(tài)下，投入粗品DM，其中粗品DM與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1.00∶(0.35～0.55)；控制溫度在65～75℃，使DM完全溶解，隨后向溶液中加入0.1～5％的活性炭，攪拌1～2h，抽濾以分離出活性炭，將母液冷卻至0～30℃，析出DM結(jié)晶；停止攪拌，真空抽濾，并用體積比為1∶(4～8)的乙酸乙酯∶乙醇混合液洗滌，得濕品精制DM，烘干，得類白色針狀結(jié)晶，即為醫(yī)藥級DM。粗品DM為初熔點(diǎn)≤176℃，純度≤98％，雜質(zhì)為樹脂、M(二巰基苯并噻唑)等。采用本發(fā)明的方法能夠綠色、高效與安全地產(chǎn)出醫(yī)藥級DM，所得的醫(yī)藥級DM產(chǎn)品質(zhì)量高、綜合成本低，明顯優(yōu)于現(xiàn)有精制工藝的產(chǎn)品，能夠滿足國際高端市場的需求。
文檔編號C07D277/78GK102285938SQ20111017807
公開日2011年12月21日 申請日期2011年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月22日
發(fā)明者史宗浩, 屈軍偉, 徐治松, 王志強(qiáng), 王飛, 郭同新, 錢娟娟 申請人:濮陽蔚林化工股份有限公司