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新型駢合噻唑衍生物,其制備方法及其醫(yī)藥組合物的制作方法

文檔序號(hào):3596425閱讀:465來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:新型駢合噻唑衍生物,其制備方法及其醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥、特別是作為5-HT3受體激動(dòng)劑有用的新型駢合噻唑衍生物、其制藥學(xué)上允許的鹽及它們的制法和含有這些化合物作為有效成分的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明化合物作為位于腸管神經(jīng)系或中樞神經(jīng)系的一級(jí)傳入神經(jīng)上的神經(jīng)元性5-羥色胺(5-HT)受體的激動(dòng)劑,具有有效且選擇性的作用。這種類型的受體現(xiàn)在被認(rèn)為是5-HT3受體。本發(fā)明化合物在消化道中具有從傳出神經(jīng)末梢游離乙酰膽堿的作用。已知對(duì)消化道中乙酰膽堿受體的刺激使消化道運(yùn)動(dòng)亢進(jìn),因而對(duì)消化道功能低下具有改善作用。[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 8th edition,p125,(1990),Pergamon Press]。
另外,已知在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,5-HT3受體存在于突觸的前部,對(duì)其的刺激可抑制神經(jīng)活動(dòng)[J.Neurosci.,11,1881(1991)]。因此,可以認(rèn)為,5-HT3受體激動(dòng)劑特別是對(duì)消化系統(tǒng)的疾患是有用的。
迄今為止,尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)5-HT3受體具有選擇性激動(dòng)活性的化合物。本發(fā)明者將報(bào)告WO 92/07849中揭示的噻唑衍生物具有5-HT3受體選擇性激動(dòng)活性。
本發(fā)明者對(duì)5-HT3受體的激動(dòng)作用作了進(jìn)一步的研究,和以往以Benzold-Jarisch反射[A.S.Paintal et al.,Physiol.Reu.,53,159(1973)]為5-HT3受體激動(dòng)活性的指標(biāo)不同,以通過(guò)5-HT3受體介導(dǎo)的5-HT對(duì)豚鼠離體結(jié)腸的收縮作用為指示,開(kāi)展合成研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)2-(咪唑基)亞烷基-駢合噻唑衍生物具有良好的5-HT3受體的激動(dòng)活性,從而完成了本發(fā)明。
以往已知的駢合噻唑衍生物有特開(kāi)昭62-252780號(hào)公報(bào)中記載的具有抗?jié)冏饔玫?-氨基茚并噻唑衍生物和特開(kāi)昭63-243080號(hào)公報(bào)中記載的具有毒蕈堿受體激動(dòng)作用的2-氨基駢合噻唑衍生物。本發(fā)明化合物和上述的化合物在結(jié)構(gòu)和活性上是完全不同的新型化合物。
下列通式(Ⅰ)所示的駢合噻唑衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽的特征在于對(duì)5-HT3受體顯示高度的親和性,并具有以豚鼠離體結(jié)腸收縮作用為指標(biāo)的5-HT3受體激動(dòng)活性。
(式中的符號(hào)表示如下R氫原子、鹵素原子、羥基、低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、硝基、氨基、氰基或被保護(hù)的羥基;
A苯環(huán)或萘環(huán);
L1和L2其中一個(gè)為單鍵,另一個(gè)為a)可以有氧原子或硫原子間隔的直鏈或有支鏈的低級(jí)亞烷基。
b)氧原子或硫原子,或c)低級(jí)亞鏈烯基;
L單鍵,或直鏈或有支鏈的低級(jí)亞烷基;
R1、R2和R3相同或不同地為氫原子或低級(jí)烷基;
R4、R5和R6相同或不同地為氫原子或低級(jí)烷基。)因此,本發(fā)明的目的在于提供上述通式(Ⅰ)所示的駢合噻唑衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供由上述駢合噻唑衍生物(Ⅰ)或其制藥學(xué)上允許的鹽及與制藥學(xué)上允許的載體組成的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供上述衍生物(Ⅰ)或其制藥學(xué)上允許的鹽的制造方法。
以下對(duì)本發(fā)明的這些化合物進(jìn)行詳述。
本說(shuō)明書的通式定義中,“低級(jí)”一語(yǔ)如無(wú)特別說(shuō)明,表示碳原子數(shù)為1至6個(gè)的直鏈或有支鏈的碳鏈。
因此,“低級(jí)烷基”具體地說(shuō),表示諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。其中,以C1-C4烷基,特別是C1-C3烷基為佳。
另外,“低級(jí)烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等,C1-C4烷氧基較佳,C1-C2烷氧基更佳。
“低級(jí)烷氧羰基”是指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等(C1-C6烷氧)羰基。其中,以(C1-C4烷氧)羰基。特別是(C1-C2烷氧)羰基為佳。
L所表示的“直鏈或有支鏈的低級(jí)亞烷基”是指亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、1,3-亞丙基、1-甲基亞乙基、2-甲基亞乙基、四亞甲基、1-甲基-1,3-亞丙基、2-甲基-1,3-亞丙基、3-甲基-1,3-亞丙基、1-乙基亞乙基、2-乙基亞乙基、1,2-二甲基亞乙基、丙基亞甲基、1,5-亞戊基、1-甲基-1,4-亞丁基、2-甲基-1,4-亞丁基、3-甲基-1,4-亞丁基、4-甲基-1,4-亞丁基、1-乙基-1,3-亞丙基、2-乙基-1,3-亞丙基、3-乙基-1,3-亞丙基、1,1-二甲基-1,3-亞丙基、2,2-二甲基-1,3-亞丙基、3,3-二甲基-1,3-亞丙基、1,6-亞己基、1-甲基-1,5-亞戊基、2-甲基-1,5-亞戊基、3-甲基-1,5-亞戊基、4-甲基-1,5-亞戊基、5-甲基-1,5-亞戊基、1,1-二甲基-1,4-亞丁基、4,4-二甲基-1,4-亞丁基等,其中,以直鏈或有支鏈的C1-C4亞烷基,特別是直鏈或有支鏈的C1-C3亞烷基為佳。
L1、L2中的一個(gè)表示的“可以有氧原子或硫原子間隔的直鏈或有支鏈的低級(jí)亞烷基”包括有氧原子或硫原子間隔的低級(jí)亞烷基以及低級(jí)亞烷基,低級(jí)亞烷基為例如上述的基團(tuán),以直鏈或有支鏈的C1-C4亞烷基為佳,直鏈或有支鏈的C1-C4亞烷基最佳。有氧原子或硫原子間隔的低級(jí)亞烷基具體地是指式-L3-Y-L4-所表示的所有基團(tuán)(這里,L3及L4表示單鍵或直鏈或有支鏈的C1-C6亞烷基,L3和L4的碳數(shù)之和為1至6個(gè),Y表示氧原子或硫原子),特別是下列基團(tuán)較佳氧亞甲基(-O-CH2-)、亞甲氧基(-CH2-O-)、硫亞甲基(-S-CH2-)、亞甲硫基(-CH2-S-)、1-氧雜-1,3-亞丙基(-O-CH2CH2-,以下按系統(tǒng)命令法命名)、2-氧雜-1,3-亞丙基(-CH2-O-CH2-)、3-氧雜-1,3-亞丙基(-CH2CH2-O-)、2-甲基-1-氧雜-1,2-亞乙基(
)、1-甲基-2-氧雜-1,2-亞乙基(
)、1-硫雜-1,3-亞丙基(-S-CH2CH2-)、2-硫雜-1,3-亞丙基(-CH2-S-CH2-)、3-硫雜-1,3-亞丙基(-CH2CH2-S-)、2-甲基-1-硫雜-1,2-亞乙基(
)、1-甲基-2-硫雜-1,2-亞乙基(
)。另外,L1、L2中的一個(gè)表示的“低級(jí)亞鏈烯基”可為亞乙烯基、亞丙烯基、2-亞丙烯基、1-甲基亞乙烯基、2-甲基亞乙烯基、1-亞丁烯基、2-亞丁烯基、3-亞丁烯基、1,3-亞丁二烯基、1-甲基亞丙烯基、2-甲基亞丙烯基、3-甲基亞丙烯基、1-甲基-2-亞丙烯基、2-甲基-2-亞丙烯基、3-甲基-2-亞丙烯基、1-乙基亞乙烯基、2-乙基亞乙烯基、1-丙基亞乙烯基、2-丙基亞乙烯基、1-異丙基亞乙烯基、2-異丙基亞乙烯基等直鏈或有支鏈的C2-C6亞鏈烯基,其中,構(gòu)成環(huán)的亞鏈烯基以C2-C4亞鏈烯基特別是C2的亞鏈烯基為佳。
“鹵原子”可為氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
另外,“羥基保護(hù)基”是指芐基、叔丁基、乙?;?、三氟乙?;?、苯甲?;?、芐氧羰基等。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)形成酸加成鹽。另外,根據(jù)取代基的種類,有時(shí)會(huì)和堿形成鹽。本發(fā)明還包含化合物(Ⅰ)的制藥學(xué)上允許的鹽,有關(guān)的鹽可為與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸和甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機(jī)酸形成的酸加成鹽,與鉀、鈉、鎂、鈣等無(wú)機(jī)堿、三甲胺、三乙胺、環(huán)己胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、精氨酸、賴氨酸等有機(jī)堿形成的鹽及銨鹽等。
此外,本發(fā)明化合物由于咪唑環(huán)的存在而產(chǎn)生1H,3H互變異構(gòu)體。而因基團(tuán)種類的不同,也會(huì)產(chǎn)生不對(duì)稱碳原子。本發(fā)明包括各種異構(gòu)體的已分離的單體及它們的混合物。
此外,本發(fā)明化合物有時(shí)以水合物、溶劑化物、結(jié)晶多形分離得到,本發(fā)明也包括這些物質(zhì)。
本發(fā)明化合物中,理想的化合物是A環(huán)為苯環(huán)、L1為單鍵、L2為直鏈或有支鏈的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基的化合物群。其中,又以下列化合物為最佳。
(1)2-(4-咪唑基甲基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑或其制藥學(xué)上允許的鹽。
(2)2-(4-咪唑基甲基)-4,5-二氫萘并[1,2-d]噻唑或其制藥學(xué)上允許的鹽。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)及其制藥學(xué)上允許的鹽,可利用其基本骨架或取代基種類的特征,運(yùn)用各種合成方法加以制造。這時(shí),根據(jù)需要,對(duì)本發(fā)明化合物的氨基(包括咪唑基氮)、羰基、羥基加以適當(dāng)?shù)男揎棧匆匀菀邹D(zhuǎn)化為氨基(含咪唑基氮)、羧基、羥基的官能團(tuán)取代,可能會(huì)在制造技術(shù)上獲得良好的效果。此類保護(hù)基如Greene及Wuts所著的《Protective Groups in Organic Synthesis》第2版中記載的保護(hù)基,可根據(jù)反應(yīng)條件加以適當(dāng)?shù)貞?yīng)用。此外,各保護(hù)基一樣,也可利用容易轉(zhuǎn)化為氨基、羧基、羥基的其他官能團(tuán)。
以下,例示本發(fā)明化合物(Ⅰ)及其鹽的代表性的制法。
制法1(閉環(huán)反應(yīng))
(反應(yīng)式中,A、L1、L2及Im表示的意思如前述,R7為可以有保護(hù)基的、和R同樣的基團(tuán),La為a)可以有氧原子或硫原子間隔的直鏈的或有支鏈的亞烷基,b)氧原子或硫原子,或c)低級(jí)亞鏈烯基,X為鹵素原子)制造本發(fā)明化合物(Ⅰ),可將通式(Ⅱa)或(Ⅱb)所表示的鹵酮化合物和通式(Ⅲ)所表示的硫代酰胺化合物或其鹽進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng),然后根據(jù)需要脫去保護(hù)基。
這里,X表示的鹵原子可為碘原子、溴原子、氯原子等。
反應(yīng)在異丙醇、甲醇、乙醇等醇系溶劑和含水醇系溶劑等反應(yīng)惰性的有機(jī)溶劑中,用反應(yīng)對(duì)應(yīng)量的(Ⅱa)或(Ⅱb)和(Ⅲ),或一方以過(guò)量摩爾,在室溫或加熱下進(jìn)行反應(yīng),尤以加熱回流為宜。
脫保護(hù)基反應(yīng),根據(jù)保護(hù)基的種類而定。例如氨基保護(hù)基為有取代或無(wú)取代的芐氧羰基等時(shí),以接觸還原為佳,有時(shí)也用氫溴酸/乙酸、氫溴酸/三氟乙酸、氫氟酸等進(jìn)行酸處理。叔丁氧羰基等其他的尿烷型保護(hù)基以氫溴酸/乙酸、三氟乙酸、鹽酸、鹽酸/乙酸、鹽酸/二噁烷等進(jìn)行酸處理為有利。
另外,羧基保護(hù)基為甲基、乙基時(shí)用皂化,芐基及各種取代芐基時(shí)用接觸還原及皂化,叔丁基時(shí)用和上述同樣的酸處理方法,三甲硅烷基時(shí)用和水接觸的方法都能很容易地脫去。
羥基的保護(hù)基一般可用鈉/氨水及用氫氟酸處理而除去外,根據(jù)保護(hù)基的種類(例如,O-芐基、O-芐氧羰基、S-對(duì)硝基芐基),也可用接觸還原,如為苯甲?;⒁阴;弱O当Wo(hù)基時(shí),可在酸或堿存在下水解除去。
這些處理可按常法進(jìn)行。
制法2(咪唑環(huán)的C-烷化或N-烷化)
(反應(yīng)式中,R、R7、A、L1、L2、L、X及Im意思同上,R1b為氫原子、低級(jí)烷基或咪唑基氮的保護(hù)基,R2b、R3b及R4b相同或不同地為氫原子或低級(jí)烷基。但R1b及R4b中的至少一個(gè)是氫原子。)制造本發(fā)明化合物(Ⅰ)及其鹽,也可通過(guò)通式(Ⅳ)所示的可以有保護(hù)基的鹵烷基取代駢合噻唑衍生物和通式(Ⅴ)所示的可有咪唑基氮的保護(hù)基的咪唑衍生物進(jìn)行反應(yīng),然后根據(jù)需要脫去保護(hù)基。
反應(yīng)使用反應(yīng)對(duì)應(yīng)量的化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ),或一方使用過(guò)量摩爾,在二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等反應(yīng)惰性的溶劑中,必要時(shí)在吡啶、甲基吡啶、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、三甲胺、三乙胺、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿的存在下,在低溫至加熱、或加熱回流下進(jìn)行較為有利。
特別是在C-烷化反應(yīng)時(shí),可在乙醚、四氫呋喃、二噁烷等反應(yīng)惰性的非質(zhì)子性溶劑中,根據(jù)需要,加入六甲基磷酰胺、六甲基亞磷酰三胺、N,N,N′,N′-四甲基乙二胺等,用必要量的正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基氨基化鋰、叔丁氧基鉀、氫化鈉等堿將化合物(Ⅴ)轉(zhuǎn)化為堿金屬鹽,與化合物(Ⅳ)在-100℃的低溫至室溫下進(jìn)行反應(yīng)。
保護(hù)基的脫去與制法1同樣進(jìn)行,例如,咪唑基氮的保護(hù)基為三苯甲基或二苯甲基時(shí),可容易地用酸或接觸還原除去。酸可用鹽酸、乙酸、三氟乙酸及這些酸和二噁烷的混合物,接觸還原可在鈀炭、氧化鈀、氫氧化鈀、鉑、氧化鉑、阮內(nèi)鎳等的催化下進(jìn)行。
制法3(目標(biāo)化合物間的相互轉(zhuǎn)換)
(反應(yīng)式中,A、L1、L2、L及Im意思同上)本發(fā)明化合物中R為氨基的化合物(Ⅰb)可由對(duì)應(yīng)的硝基化合物(Ⅰa)還原制得。
此反應(yīng)可采用還原芳香族硝基化合物的常法。其中,以在甲醇、乙醇、異丙醇等醇系溶劑及水或含水醇等反應(yīng)惰性的溶劑中,用阮內(nèi)鎳、鈀炭、鉑、鉑黑等作為催化劑的接觸氫化的常法較有利。
如此制得的本發(fā)明化合物(Ⅰ)以游離化合物及其鹽、水合物、溶劑化物的形式分離、純化。且本發(fā)明化合物(Ⅰ)的制藥學(xué)上允許的鹽也可以通過(guò)通常的成鹽反應(yīng)制得。
用提取、分級(jí)結(jié)晶、復(fù)結(jié)晶、各種色譜分離等常規(guī)化學(xué)操作進(jìn)行分離純化。
可利用異構(gòu)體間的物理化學(xué)性質(zhì)的差異進(jìn)行互變異構(gòu)體分離。
消旋化合物可通過(guò)使用合適的原料化合物或一般的消旋體離析法[如轉(zhuǎn)化為和一般的光學(xué)活性酸(酒石酸等)的非對(duì)映體鹽、光學(xué)離析法等]轉(zhuǎn)化為立體化學(xué)上純粹的異構(gòu)體。另外,非對(duì)映體的混合物可通過(guò)常法如分級(jí)結(jié)晶或色譜法等加以分離。
本發(fā)明化合物顯示顯著的5-HT3受體激動(dòng)活性,特別表現(xiàn)在豚鼠離體結(jié)腸收縮作用上。以下記述其作用及測(cè)定方法。
1)5-HT3受體激動(dòng)活性取出Hertley系雄性豚鼠(500-800g)的遠(yuǎn)端結(jié)腸,作成約20mm的切片。
按縱肌方向懸垂于馬格納斯管內(nèi),測(cè)定等長(zhǎng)收縮反應(yīng)。
5-HT在0.1-30μM濃度時(shí),顯示用量依賴性的收縮反應(yīng),在10-30μM時(shí),顯示最大反應(yīng)。
(5-HT的作用通過(guò)5-HT3受體而顯示J.Pharmcol.Exp.Ther.,259,15-21,1991)。
化合物的作用以與5-HT對(duì)各標(biāo)本的作用比較而得的相對(duì)值來(lái)表示。
最大反應(yīng)(Max response)是5-HT引起的最大收縮反應(yīng)為100%時(shí),化合物引起的最大反應(yīng)以百分率表示的值。
相對(duì)強(qiáng)度(Relative potency)是5-HT的EC50值為基準(zhǔn)(1)時(shí)化合物的EC50值以相對(duì)值表示的值。
(相對(duì)強(qiáng)度= (5-HT的EC50值)/(化合物的EC50值) )
(1)本發(fā)明化合物在低于300μM時(shí)顯示濃度依賴性的豚鼠離體結(jié)腸收縮作用。
(2)本發(fā)明化合物引起的豚鼠離體結(jié)腸收縮作用選擇性5-HT3受體拮抗劑特開(kāi)平3-223278號(hào)公報(bào)實(shí)施例44記載的化合物(0.3μM)所拮抗。
2)受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)在受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)中,實(shí)施例1化合物對(duì)5-HT3受體顯示出高度的親和性。
以上結(jié)果顯示本發(fā)明化合物為5-HT3受體強(qiáng)激動(dòng)劑。
本發(fā)明化合物中理想的化合物為具有上述活性、但基本上不顯示以往作為5-HT3受體激動(dòng)活性指標(biāo)的Benzold-Jarisch反射S.Paintal et al.,Physiol.Rev.,53,159(1973))的化合物。
本發(fā)明還包括具有5-HT3受體拮抗作用的化合物,該類化合物為本發(fā)明的另一種情形。該類化合物可望會(huì)具有本發(fā)明者在有關(guān)四氫苯并咪唑衍生物的專利申請(qǐng)如特開(kāi)平3-223278號(hào)公報(bào)中記載的醫(yī)藥用途,如抑制由順氯氨鉑等抗癌劑、放射線照射引起的嘔吐對(duì)偏頭痛、復(fù)合頭痛、三叉神經(jīng)痛、不安癥狀、胃腸運(yùn)動(dòng)障礙、消化性潰瘍、過(guò)敏性腸癥候群等具有預(yù)防、治療效果。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)或其鹽、溶劑化物或水合物通過(guò)對(duì)腸管神經(jīng)的神經(jīng)元性5-HT3受體的特異性作用,可用于消化系統(tǒng)的障礙即老年性、弛緩性、直腸性等的便秘、急·慢性胃炎、胃·十二指腸潰瘍、胃神經(jīng)官能癥、胃下垂、逆流性食道炎、伴隨糖尿病等疾患的消化道運(yùn)動(dòng)障礙、麻醉手術(shù)后的消化道功能不良、胃內(nèi)容物滯留、消化不良、脹氣等的治療,還可用于脂肪吸收不良癥等伴隨胰功能不全的疾患的治療。
另外,本發(fā)明化合物還可用于精神障礙(如精神分裂癥及抑郁癥)、不安、記憶障礙等癥狀的治療。
本發(fā)明化合物毒性低,適于用作醫(yī)藥。例如實(shí)施例1和3化合物,即使在ICR系雄性小白鼠(8-9周齡,30-40g),n=5-6,靜脈注射100mg/kg,也沒(méi)有明顯的付作用。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)或其制藥學(xué)上允許的鹽使用制藥學(xué)上允許的常用的載體、賦形劑及其他添加劑,調(diào)制成片劑、粉劑、細(xì)粒劑、膠囊、丸劑、液劑、注射劑、栓劑、軟膏、貼敷劑等,經(jīng)口(包括舌下投藥)或非經(jīng)口給藥。
制劑用的載體、賦形劑等為固體或液狀的無(wú)毒醫(yī)藥用物質(zhì),如乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可豆脂、乙二醇等及其他常用物質(zhì)。
本發(fā)明化合物的臨床投藥量,視患者的癥狀、體重、年齡、性別等而定,通常成人每日口服1-100mg,分一至數(shù)次服用。
下面說(shuō)明使用本發(fā)明化合物的制劑的調(diào)制例。
處方例(片劑)組成 20mg片本發(fā)明化合物 20mg乳糖 75玉米淀粉 16羥丙基纖維系 4.5羧甲基纖維素鈣 8.8硬脂酸鎂 0.7合計(jì) 120mg20mg片使用流動(dòng)制粒涂層裝置將本發(fā)明化合物100g,乳糖375g,玉米淀粉80g,均勻混合,再以10%羥丙基纖維素225g噴霧其上,制粒。干燥后,過(guò)20目篩,再添入羧甲基纖維素鈣19g和硬脂酸鎂3.5g,并加以混合,在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上用7mm×8.4R的臼杵,壓成每片120mg的片劑。
實(shí)施例以下揭示實(shí)施例,對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的說(shuō)明。本發(fā)明原料化合物中包含有新化合物。揭示參考例,顯示原料化合物的制法。
參考例1a)在二甲基甲酰胺5ml中加入氫化鈉(60%)373mg,并往該懸濁液中滴入溶有4-氰甲基咪唑1.0g的二甲基甲酰胺10ml。反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)后,加入(2-氯甲氧乙基)三甲硅烷1.9ml,室溫下攪拌2小時(shí)。往反應(yīng)液中加入水、氯仿,分出有機(jī)層,無(wú)水硫酸鈉干燥后,蒸去溶劑。對(duì)殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析。從己烷-乙酸乙酯(1∶1)流出部分得到4-氰甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑1.128g和5-氰甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑0.362g。
4-氰甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ0.29(2H,t),3.50(2H,t),3.72(2H,s),5.25(2H,s),7.08(1H,s),7.56(1H,s)5-氰甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ0.93(2H,t),3.49(2H,t),3.81(2H,s),5.33(2H,s),7.10(1H,s),7.58(1H,s)b)往由a)得到的4-氰甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑600mg中加入碘甲烷0.16ml,封管后,60℃下加熱24小時(shí)。往反應(yīng)液中加入乙醚,除去上清液后,減壓干燥,得碘化4-氰甲基-3-甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑82mg。
核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ0.90(2H,t),3.62(2H,t),3.83(2H,s),4.35(3H,s),5.56(2H,s),7.90(1H,s),9.42(1H,s)c)將由b)得到的碘化4-氰甲基-3-甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑157mg溶于乙醇5ml中,往該溶液中加入1N鹽酸5ml,60℃下加熱6小時(shí)。加1N氫氧化鈉水溶液、乙醚到反應(yīng)液中,分出有機(jī)層,用水、飽和氯化鈉水溶液洗凈后,無(wú)水硫酸鈉干燥,蒸去溶劑。將殘?jiān)M(jìn)行氧化鋁柱層析,從二氯甲烷-甲醇(30∶1)流出部分得到5-氰甲基-1-甲基咪唑15mg。
質(zhì)量分析值(m/z)112(M+)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.70(5H,s),6.90(1H,s),7.37(1H,s)d)用由a)得到的5-氰甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑500mg,進(jìn)行和b)同樣的操作,得碘化4-氰甲基-1-甲基-3-三甲基乙氧甲基咪唑75mg。
核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ0.90(2H,t),3.62(2H,t),3.83(2H,s),3.51(3H,s),5.56(2H,s),7.92(1H,s),9.40(1H,s)e)將由d)得到的碘化4-氰甲基-1-甲基-3-三甲基乙氧甲基咪唑200mg進(jìn)行和c)同樣的操作,得4-氰甲基-1-甲基咪唑20mg。
質(zhì)量分析值(m/z)112(M+)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.67(3H,s),3.72(2H,s),7.00(1H,s),7.47(1H,s)參考例2將氫化鈉(60%)1.3g加入四氫呋喃10ml中,往該懸濁液中滴入咪唑2.0g的四氫呋喃滴液10ml。該溶液在0℃下攪拌2小時(shí)后,加入氯乙腈1.86ml,室溫下攪拌3小時(shí)。將水、氯仿加入反應(yīng)液,分出有機(jī)層,無(wú)水硫酸鈉干燥后,蒸去溶劑。將殘?jiān)M(jìn)行氧化鋁柱層析,從二氯甲烷-甲醇(200∶1)流出部分得到1-氰甲基咪唑1.043g。
質(zhì)量分析值(m/z)107(M++1)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ4.95(2H,t),7.06(1H,d),7.09(1H,d),7.57(1H,s)參考例3用3-氯丙腈2.35ml、咪唑2.0g和氫化鈉(60%)1.3g進(jìn)行和參考例2同樣的操作,得1-(2-氰乙基)咪唑3.2g。
質(zhì)量分析值(m/z)121(M+)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ2.81(2H,t),4.25(2H,t),7.06(2H,d),7.55(1H,s)參考例4用4-氯丁腈1.75g、咪唑805mg和氫化鈉(60%)566mg進(jìn)行和參考例2同樣的操作,得1-(3-氰丙基)咪唑1.15g。
核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ2.05-2.42(4H,m),4.12(2H,t),6.96(1H,s),7.08(1H,s),7.51(1H,s)參考例5a)將2-咪唑碳酰醛(2-イミダゾ-ルカルバルデヒド)1.5g溶于二甲基甲酰胺20ml中,并加入三乙胺2.18ml和三苯甲基氯4.3g,室溫下攪拌24小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿,分出有機(jī)層,用飽和氯化鈉水溶液洗凈后,用無(wú)水硫酸鈉干燥,蒸去溶劑。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠色譜層析,從二氯甲烷-甲醇(50∶1)流出部分得到1-三苯甲基-2-咪唑碳酰醛(2-イミダゾ-ルカルバルデヒド)4.717g。
質(zhì)量分析值(m/z)339(M++1)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ7.02-7.51(17H,m),9.23(1H,s)b)將由a)得到的1-三苯甲基-2-咪唑碳酰醛(2-イミダゾ-ルカルバルデヒド)4.717g溶解于甲醇-四氫呋喃(1∶1)50ml,并加入硼氫酸鈉526mg,-78℃下攪拌1小時(shí)后,加入飽和氯化銨水溶液、二氯甲烷,分出有機(jī)層,用水、飽和氯化鈉水溶液洗凈,無(wú)水硫酸鈉干燥后,蒸去溶劑。殘?jiān)靡颐严磧簦?-羥甲基-1-三苯甲基咪唑1.691g。
質(zhì)量分析值(m/z)341(M++1)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.66(2H,s),6.79(1H,d),7.00-7.41(16H,m)c)將亞硫酰氯6.2ml于冰冷下加入至由b)得到的2-羥甲基-1-三苯甲基咪唑7.728g后,升溫至室溫,攪拌30分鐘。蒸去溶劑,得2-氯甲基咪唑鹽酸鹽3.466g。
核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ5.05(2H,s),7.70(2H,s)d)于冰冷下,將氰化鉀7.5g溶于26ml水中,再用1.5小時(shí)滴入溶于130ml乙醇中的由c)得到的2-氯甲基咪唑鹽酸鹽3.446g,升溫至室溫后,攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)液過(guò)濾后,濾液中加入飽和碳酸鈉水溶液,蒸去溶劑。殘?jiān)靡宜嵋阴ヌ崛?,過(guò)濾后,蒸去溶劑。殘?jiān)M(jìn)行氧化鋁柱層析,從二氯甲烷-甲醇(50∶1)部分得2-氰甲基咪唑1.218g。
質(zhì)量分析值(m/z)108(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ4.07(2H,s),7.33(2H,s)參考例6將氫化鈉(60%)450mg加入于二甲基甲酰胺5ml中,在此懸濁液中滴入溶有4-氰甲基咪唑1.0g的二甲基甲酰胺溶液10ml,室溫下攪拌1小時(shí)。再加入2-碘丙烷0.94ml,室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水、氯仿,分出有機(jī)層,無(wú)水硫酸鈉干燥后,蒸去溶劑。殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析,從氯仿-甲醇(30∶1)流出部分得4-氰甲基-1-(2-丙基)咪唑500mg。
核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ1.32(6H,d),3.54(2H,s),4.20(1H,m),6.83(1H,s),7.82(1H,s)參考例7在由參考例1C得到的5-氰甲基-1-甲基咪唑660mg中,加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液10ml,再加入二硫代磷酸0,0-二乙酯0.92ml室溫下攪拌18小時(shí)。濾取生成的固體,依次用乙酸乙酯、乙醚洗滌,減壓下干燥,得(1-甲基-5-咪唑基)硫代乙酰胺鹽酸鹽966mg。
質(zhì)量分析值(m/z)156(M++1)參考例8用由參考例1e得到的4-氰甲基-1-甲基咪唑185mg,進(jìn)行和參考例7同樣的操作,得(1-甲基-4-咪唑基)硫代乙酰胺鹽酸鹽282mg。
質(zhì)量分析值(m/z)156(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.78(3H,s),3.84(2H,s),7.55(2H,s),9.85(2H,br)參考例9用由參考例2得到的1-氰甲基咪唑0.88g,進(jìn)行和參考例7同樣的操作,得1-咪唑基硫代乙酰胺鹽酸鹽1.309g。
質(zhì)量分析值(m/z)142(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ5.23(2H,s),7.64(1H,d),7.68(1H,d),9.14(1H,s),9.98(2H,br)參考例10將由參考例3得到的1-(2-氰乙基)咪唑3.2g進(jìn)行和參考例7同樣的操作,得3-(1-咪唑基)丙烷硫代酰胺鹽酸鹽3.219g。
質(zhì)量分析值(m/z)155(M+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.19(2H,t),4.58(2H,t),7.06(2H,d),7.55(1H,s),9.98(2H,br)參考例11將由參考例4得到的1-(4-氰丙基)咪唑1.15g進(jìn)行和參考例7同樣的操作,得4-(1-咪唑基)丁烷硫代酰胺鹽酸鹽1.96g。
質(zhì)量分析值(m/z)169(M+)
參考例12將由參考例5d得到的2-氰甲基咪唑1.208g進(jìn)行和參考例7同樣的操作,得2-咪唑基硫代乙酰胺鹽酸鹽1.005g。
質(zhì)量分析值(m/z)142(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ4.31(2H,s),7.56(2H,s),9.95(2H,br)參考例13將由參考例6得到的4-氰甲基-1-(2-丙基)咪唑850mg進(jìn)行和參考例7同樣的操作,得[1-(2-丙基)-4-咪唑基]硫代乙酰胺鹽酸鹽905mg。
質(zhì)量分析值(m/z)184(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ1.47(6H,d),3.99(2H,s),4.63(1H,m),7.74(1H,s),9.18(1H,s),9.95(2H,br)參考例14將4(5)-(1-氰乙基)-1-三苯甲基咪唑1.9g進(jìn)行和參考例7同樣的操作,得2-(4-咪唑基)丙烷硫代酰胺鹽酸鹽2.0g。
質(zhì)量分析值(m/z)156(M++1)實(shí)施例1將2-溴-2,3-二氫-1-茚酮0.34g和4-咪唑基硫代乙酰胺鹽酸鹽0.26g加熱溶解于2-丙醇7ml中,回流30分鐘。冷卻反應(yīng)液后,濾取析出的結(jié)晶,用乙酸乙酯洗凈。濾取的結(jié)晶用氯仿、飽和碳酸氫鈉水溶液分配,水層用氯仿萃取數(shù)次。將所有氯仿層合并,用飽和氯化鈉水溶液洗凈后,用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑,得2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑0.12g(32%)。將此游離堿溶于甲醇,加富馬酸0.055g,使之結(jié)晶。得到的粗結(jié)晶用甲醇-乙醚復(fù)結(jié)晶,得0.10g富馬酸鹽。
融點(diǎn) 202-203℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C14H11N3S·C4H4O4計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 58.53 4.09 11.38 8.68實(shí)驗(yàn)值 58.37 4.21 11.25 8.69質(zhì)量分析值(m/z)253(M+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.87(2H,s),4.34(2H,s),6.63(2H,s),7.07(1H,s),7.24(1H,t),7.36(1H,t),7.54(1H,d),7.63(1H,d),7.69(1H,s)實(shí)施例2-27a用和實(shí)施例1同樣的方法得到以下的化合物。
實(shí)施例22-(4-咪唑甲基)-4H-茚并[2,1-d]噻唑 半富馬酸鹽原料化合物1-溴-2,3-二氫-2-茚酮,4-咪唑基硫代乙酰胺鹽酸鹽融點(diǎn)170-172℃ 乙醇-乙醚元素分析值(以C14H11N3·0.5C4H4O4·0.1H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 61.37 4.25 13.42 10.24實(shí)驗(yàn)值 61.13 4.27 13.06 10.12質(zhì)量分析值(m/z)253(M+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.81(2H,s),4.32(2H,s),6.63(1H,s),7.1-7.8(6H,m)
實(shí)施例32-(4-咪唑甲基)-4,5-二氫萘并[1,2-d]噻唑 富馬酸鹽原料化合物2-溴-1-四氫萘酮,4-咪唑基硫代乙酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 180-182℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C15H13N3S·C4H4O4·0.1H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 59.24 4.50 10.91 8.32實(shí)驗(yàn)值 58.99 4.50 10.86 8.36質(zhì)量分析值(m/z)267(M+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ2.95(4H,s),4.20(2H,s),6.71(2H,s),7.1-7.9(6H,m)實(shí)施例42-(4-咪唑甲基)-5,6-二氫-4H-苯并[6,7]環(huán)庚并[1,2-d]噻唑 富馬酸鹽原料化合物2-溴-1-苯并環(huán)庚酮,4-咪唑基硫代乙酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 149-150℃ 甲醇-乙酸乙酯元素分析值(以C16H15N3S·C4H4O4·0.25H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 59.76 4.89 10.45 7.98實(shí)驗(yàn)值 59.71 4.84 10.39 7.70質(zhì)量分析值(m/z)281(M+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ2.01-2.08(2H,m),2.74-2.77(2H,m),2.94(2H,t),4.19(2H,s),6.63(2H,s),7.04(1H,s),7.19-7.30(3H,m),7.63(1H,s),7.99(1H,d)實(shí)施例52-(4-咪唑甲基)-5-甲基-4,5-二氫萘并[1,2-d]噻唑原料化合物2-溴-4-甲基-1-四氫萘酮,4-咪唑基硫代乙酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 184-186℃(dec.)乙酸乙酯元素分析值(以C16H15N3S·0.1H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 67.86 5.46 14.84 11.32實(shí)驗(yàn)值 67.90 5.43 14.80 11.37質(zhì)量分析值(m/z)282(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ1.20(3H,d),2.77(1H,dd),3.05-3.18(2H,m),4.23(2H,s),7.03(1H,s),7.21-7.29(3H,m),7.61(1H,s),7.78(1H,dd),11.99(1H,brs)實(shí)施例62-(4-咪唑甲基)-4H-[1]苯并吡喃[4,3-d]噻唑 富馬酸鹽原料化合物3-溴-苯并二氫吡喃-4-酮,4-咪唑基硫代乙酰胺鹽酸鹽。
融點(diǎn) 180-184℃(分解)甲醇元素分析值(以C14H11N3OS·C4H4O4·0.1H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 55.84 3.96 10.85 8.28
質(zhì)量分析值(m/z)269(M+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ4.28(2H,s),5.45(2H,s),6.63(2H,a),6.93(1H,d),7.03(1H,t),7.07(1H,s),7.20(1H,t),7.63-7.68(2H,m)實(shí)施例72-(4-咪唑甲基)-4H-[1]苯并噻喃[4,3-d]噻唑原料化合物3-溴苯并二氫噻喃-4-酮,4-咪唑基硫代乙酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 199-202℃(分解)甲醇元素分析值(以C14H11N8S2·0.2H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 58.19 3.98 14.54 22.19實(shí)驗(yàn)值 58.29 3.97 14.47 21.93質(zhì)量分析值(m/z)285(M+)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ4.10(2H,s),4.35(2H,s),6.97(2H,s),7.17(1H,dt),7.23(1H,dt),7.32(1H,dd),7.64(1H,s),8.00(1H,dd)實(shí)施例82-(4-咪唑甲基)苯并呋喃[3,2-d]噻唑原料化合物2-溴苯并二氫呋喃-3-酮,4-咪唑基硫代乙酰胺鹽酸鹽。
融點(diǎn) 184-186℃(分解)甲醇元素分析值(以C13H9N3OS·0.1H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)
理論值 60.73 3.61 16.34 12.47實(shí)驗(yàn)值 60.82 3.59 16.24 12.47質(zhì)量分析值(m/z)225(M+)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ4.45(2H,s),7.02(1H,s),7.30-7.37(2H,m),7.55(1H,dd),7.66(1H,s),7.89(1H,dd)實(shí)施例92-(4-咪唑基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑原料化合物2-溴-2,3-二氫-1-茚酮,4-咪唑基硫代羧酰胺融點(diǎn) 228-230℃(分解)氯仿-乙醚元素分析值(以C13H9N3S·0.05H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 65.01 3.82 17.49 13.35實(shí)驗(yàn)值 65.16 3.84 17.20 13.32質(zhì)量分析值(m/z)239(M+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.95(3H,s),7.26(1H,t),7.38(1H,t),7.57(1H,d),7.65(1H,d),7.79(1H,s),7.71(1H,s)實(shí)施例102-(1-咪唑甲基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑 富馬酸鹽原料化合物2-溴-2,3-二氫-1-茚酮,1-咪唑基硫代乙酰胺鹽酸鹽融點(diǎn)155-159℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C14H11N3S·C4H4O4·0.1H2O計(jì))
C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 58.24 4.13 11.32 8.64實(shí)驗(yàn)值 58.21 4.09 11.05 8.74質(zhì)量分析值(m/z)253(M+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.93(2H,s),5.69(2H,s),6.63(2H,s),6.98(1H,s),7.33(1H,s),7.38(1H,t),7.28(1H,t),7.57(1H,d),7.66(1H,d),7.89(1H,s)實(shí)施例112-(2-咪唑甲基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑 富馬酸鹽原料化合物2-溴-2,3-二氫-1-茚酮,2-咪唑基硫代乙酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 201-204℃ 甲醇元素分析值(以C14H11N3S·C4H4O4·0.3H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 57.60 4.20 11.21 8.56實(shí)驗(yàn)值 57.56 4.10 11.27 8.42質(zhì)量分析值(m/z)254(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.89(2H,s),4.47(2H,s),6.63(2H,s),7.25(1H,t),7.36(1H,t),7.56(1H,d),7.63(1H,d)實(shí)施例122-[(4-甲基-5-咪唑基)甲基]-8H-茚并[1,2-d]噻唑 富馬酸鹽原料化合物2-溴-2,3-二氫-1-茚酮,(5-甲基-4-咪唑基)硫代乙酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 169-172℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C15H13N3S·C4H4O4·0.45H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 57.80 4.58 10.42 7.95實(shí)驗(yàn)值 58.07 4.66 10.47 7.66質(zhì)量分析值(m/z)267(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ22.71(2H,s),3.85(3H,s),4.26(2H,s),6.62(2H,s),7.24(1H,t),7.34(1H,t),7.53(1H,t),7.54(1H,d),7.62(1H,d)實(shí)施例132-[(2-甲基-4-咪唑基)甲基]-8H-茚并[1,2-d]噻唑原料化合物2-溴-2,3-二氫-1-茚酮,(2-甲基-4-咪唑基)硫代乙酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 187-190℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C15H13N3S·0.45H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 65.40 5.09 15.25 11.64實(shí)驗(yàn)值 65.35 4.83 15.53 11.59質(zhì)量分析值(m/z)267(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ2.31(3H,s),3.87(2H,s),4.23(2H,s),7.24(1H,t),7.36(1H,t),7.55(1H,d),7.62(1H,d)
實(shí)施例142-[(1-甲基-4-咪唑基)甲基]-8H-茚并[1,2-d]噻唑原料化合物2-溴-2,3-二氫-1-茚酮,(1-甲基-4-咪唑基)硫代乙酰胺鹽酸鹽融點(diǎn)123-125℃ 氯仿-乙醚元素分析值(以C15H13N3S計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 67.39 4.90 15.72 11.99實(shí)驗(yàn)值 67.17 4.94 15.49 12.09質(zhì)量分析值(m/z)268(M++1)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.65(3H,s),3.79(2H,s),4.40(2H,s),6.82(1H,s),7.22(1H,t),7.36(1H,t),7.40(1H,s),7.48(1H,d),7.70(1H,d)實(shí)施例152-[(1-甲基-5-咪唑基)甲基]-8H-茚并[1,2-d]噻唑原料化合物2-溴-2,3-二氫-1-茚酮,(1-甲基-5-咪唑基)硫代乙酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 148-151℃ 氯仿-乙醚元素分析值(以C15H13N3S計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 67.39 4.90 15.72 11.99實(shí)驗(yàn)值 67.33 4.96 15.89 11.88質(zhì)量分析值(m/z)268(M++1)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))
質(zhì)量分析值(m/z)EI 267(M+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ1.71(3H,d),3.84(2H,s),4.56(1H,m),6.63(2H,s),7.06(1H,s),7.24(1H,t),7.36(1H,t),7.54(1H,d),7.66(1H,d),7.69(1H,s)實(shí)施例182-[2-(4-咪唑基)乙基]-8H-茚并[1,2-d]噻唑 倍半富馬酸鹽原料化合物2-溴-2,3-二氫-1-茚酮,3-(4-咪唑基)丙烷硫代酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 143-147℃ 甲醇質(zhì)量分析值(m/z)267(M+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.03(2H,t),3.39(2H,t),3.89(2H,s),6.62(3H,s),6.88(1H,s),7.25(1H,t),7.36(1H,t),7.55(1H,d),7.63(1H,d),7.70(1H,s)實(shí)施例192-[2-(1-咪唑基)乙基]-8H-茚并[1,2-d]噻唑原料化合物2-溴-2,3-二氫-1-茚酮,3-(1-咪唑基)丙烷硫代酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 118-121℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C15H13N3S·0.4H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 65.62 5.07 15.30 11.68實(shí)驗(yàn)值 65.74 4.90 15.13 11.60
δ3.58(3H,s),3.80(2H,s),4.44(2H,s),7.70(1H,s),7.26(1H,t),7.34(1H,t),7.46(1H,s),7.50(1H,d),7.76(1H,d)實(shí)施例162-[[1-(2-丙基)-4-咪唑基]甲基]-8H-茚并[1,2-d]噻唑原料化合物2-溴-2,3-二氫-1-茚酮,[1-(2-丙基)-4-咪唑基]硫代乙酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 90-93℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C17H17N3S計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 69.12 5.80 14.22 10.85實(shí)驗(yàn)值 69.01 5.84 14.15 10.98質(zhì)量分析值(m/z)295(M+)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ1.46(6H,d),3.78(2H,s),4.29(1H,m),4.41(2H,s),6.89(1H,s),7.22(1H,t),7.36(1H,t),7.47(1H,d),7.77(1H,d)實(shí)施例172-[1-(4-咪唑基)乙基]-8H-茚并[1,2-d]噻唑 富馬酸鹽原料化合物2-溴-2,3-二氫-1-茚酮,2-(4-咪唑基)丙烷硫代酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 177-180℃ 甲醇元素分析值(以C15H13N3S·C4H4O4·0.1H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 59.24 4.50 10.91 8.32實(shí)驗(yàn)值 59.19 4.49 10.75 8.18
質(zhì)量分析值(m/z)267(M+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.57(2H,t),3.89(2H,s),4.49(2H,t),7.26(1H,d),7.27(1H,t),7.37(1H,t),7.56(1H,d),7.64(1H,d),7.71(1H,s)實(shí)施例202-[2-(2-咪唑基)乙基]-8H-茚并[1,2-d]噻唑 富馬酸鹽原料化合物2-溴-2,3-二氫-1-茚酮,3-(2-咪唑基)丙烷硫代酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 177-180℃ 甲醇質(zhì)量分析值(m/z)267(M+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.15(2H,t),3.48(2H,t),3.89(2H,s),6.62(2H,s),6.94(2H,s),7.25(1H,t),7.36(1H,t),7.54(1H,d),7.63(1H,d)實(shí)施例212-[3-(1-咪唑基)丙基]-8H-茚并[1,2-d]噻唑 2鹽酸鹽原料化合物2-溴-2,3-二氫-1-茚酮,4-(1-咪唑基)丁烷硫代酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 175-177℃ 甲醇元素分析值(以C16H15N3S·2HCl·0.3H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%)理論值 53.43 4.93 11.68 8.91 19.71實(shí)驗(yàn)值 53.08 4.75 11.65 9.07 20.02質(zhì)量分析值(m/z)281(M+)
核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ2.36-2.41(2H,m),3.12(2H,t),3.92(2H,s),4.36(2H,t),7.27(1H,t),7.37(1H,t),7.57(1H,d),7.64(1H,d),7.71(1H,s),7.87(1H,s),9.25(1H,s)實(shí)施例222-(4-咪唑甲基)-5-甲氧基-8H-茚并[1,2-d]噻唑原料化合物2-溴-6-甲氧基-2,3-二氫-1-茚酮,4-咪唑基硫代乙酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 190-191℃乙酸乙酯元素分析值(以C15H13N3OS·0.1H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 63.18 4.67 14.74 11.25實(shí)驗(yàn)值 63.06 4.64 14.64 11.29質(zhì)量分析值(m/z)270(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.78(2H,s),3.81(3H,s),4.31(2H,s),6.80(1H,dd),7.04(1H,s),7.18(1H,d),7.42(1H,d),7.64(1H,s),12.10(1H,br)實(shí)施例232-(4-咪唑甲基)-8-硝基-4,5-二氫萘并[1,2-d]噻唑原料化合物2-溴-7-硝基-1-四氫萘酮,4-咪唑基硫代乙酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 230-233℃(分解)乙酸乙酯元素分析值(以C15H12N4O2S·0.2H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)
理論值 57.02 3.96 17.73 10.15實(shí)驗(yàn)值 57.15 3.90 17.45 10.06質(zhì)量分析值(m/z)313(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.04(2H,t),3.14(2H,t),4.27(2H,s),7.06(1H,s),7.56(1H,d),7.63(1H,s),8.07(1H,dd),8.46(1H,d),12.03(1H,br)實(shí)施例242-(4-咪唑甲基)-6-甲氧基-4,5-二氫萘并[1,2-d]噻唑原料化合物2-溴-5-甲氧基-1-四氫萘酮,4-咪唑基硫代乙酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 187-190℃(分解)乙酸乙酯質(zhì)量分析值(m/z)298(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ2.92(4H,s),3.81(3H,s),4.22(2H,s),6.92(1H,d),7.03(1H,s),7.25(1H,t),7.42(1H,d),7.61(1H,s),12.00(1H,br)實(shí)施例252-(4-咪唑甲基)-10,11-二氫菲并[1,2-d]噻唑原料化合物2-溴-1,2,3,4-四氫菲-1-酮,4-咪唑硫代乙酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 225-230℃(分解) 甲醇元素分析值(以C19H15N3S·0.4H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 70.30 4.91 12.94 9.88實(shí)驗(yàn)值 70.30 4.97 12.78 9.67
質(zhì)量分析值(m/z)317(M+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.11(2H,t),3.43(2H,t),4.26(2H,s),7.05(1H,s),7.48(1H,t),7.56(1H,dt),7.62(1H,s),7.86(1H,d),7.91(1H,d),8.05(1H,d),8.15(1H,d),12.01(1H,br)實(shí)施例265-氟-2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑原料化合物2-溴-6-氟-2,3-二氫-1-茚酮,4-咪唑基硫代乙酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 175-178℃ 乙酸乙酯質(zhì)量分析值(m/z)271(M+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.86(2H,s),4.32(2H,s),7.05(1H,dd),7.06(2H,s),7.40(1H,dd),7.55(1H,dd),7.65(1H,s)實(shí)施例27a7-苯甲酸基-2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑0.8鹽酸·1.2氫溴酸鹽原料化合物4-苯甲酸基-2-溴-2,3-二氫-1-茚酮,4-咪唑基硫代乙酰胺鹽酸鹽融點(diǎn) 220-225℃(分解) 2-丙醇元素分析值(以C21H15N3O2S·0.8HCl·1.2HBr計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) Br(%)理論值 50.48 3.43 8.41 6.42 5.68 19.19實(shí)驗(yàn)值 50.12 3.43 8.31 6.55 5.24 18.95
質(zhì)量分析值(m/z)374(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.91(2H,s),4.62(2H,s),7.25(1H,d),7.51(1H,t),7.61-7.67(4H,m),7.80(1H,t),8.21(1H,d),9.11(1H,s)實(shí)施例27b在實(shí)施例27b的7-苯甲酸基-2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑鹽酸·氫溴酸鹽0.358g的甲醇(10ml)溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液1ml,室溫下攪拌30分鐘。蒸去溶劑,殘留物中加入1N鹽酸酸化,然后用碳酸氫鈉中和,氯仿-甲醇萃取。無(wú)水硫酸鎂干燥后,蒸去溶劑,得粗結(jié)晶0.20g,用乙醇重結(jié)晶,得7-羥基-2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑77mg。
融點(diǎn) 250-255℃(分解)乙醇元素分析值(以C14H11N3OS計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 62.43 4.12 15.60 11.91實(shí)驗(yàn)值 62.33 4.10 15.47 11.94質(zhì)量分析值(m/z)270(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.71(2H,s),4.30(2H,s),6.72(1H,d),7.03(1H,s),7.12(1H,d),7.19(1H,t),7.61(1H,s),9.62(1H,s),11.90(1H,br)實(shí)施例28在7-苯甲酸基-2,3-二氫-1-茚酮0.47g的四氫呋喃(10ml)溶液中,于室溫下滴入溴水0.1ml后,攪拌30分鐘。蒸去溶劑,得7-苯甲酸基-2-溴-2,3-二氫-1-茚酮,加入2-丙醇15ml和4-咪唑基硫代元素分析值(以C15H14N4S·0.4H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 62.22 5.15 19.35 11.07實(shí)驗(yàn)值 62.17 4.90 19.15 11.03質(zhì)量分析值(m/z)282(M+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ2.78(2H,t),2.85(2H,t),4.18(2H,s),4.98(2H,s),6.40(1H,dd),6.88(1H,d),7.04(1H,brs),7.09(1H,d),7.60(1H,s),11.96(1H,br)參考例15在2-甲基萘并[1,2-d]噻唑3.98g的四氯化碳(40ml)溶液中,加入N-溴丁二酰亞胺3.56g和過(guò)氧化苯甲酰0.20g,熱回流6小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后,濾去不溶物并蒸去溶劑。將得到的殘留物進(jìn)行硅膠層析,從己烷-氯仿(5∶1)洗脫部位中得到2-溴甲基萘并[1,2-d]噻唑3.50g(63%)。
質(zhì)量分析值(m/z)277,279(M+)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ4.94(2H,s)7.5-7.7(2H,m),7.8-8.0(3H,m),8.77(1H,dd)實(shí)施例30在咪唑0.10g的四氫呋喃(30ml)溶液中加入氫化鈉(60%)0.06g,室溫下攪拌30分鐘后,再加入2-溴甲基萘并[1,2-d]噻唑的四氫呋喃(10ml)溶液。室溫下攪拌1小時(shí)后,蒸去溶劑,所得殘留物用1N鹽酸、乙酸乙酯進(jìn)行分配。用1N鹽酸從有機(jī)層中萃取,合并所有水層,用碳酸氫鈉中和后,以氯仿萃取。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥乙酰胺鹽酸鹽0.33g后,加熱回流2.5小時(shí)。冷卻后,蒸去溶劑,殘留物中加入乙酸乙酯,用1N鹽酸萃取。用碳酸氫鈉中和后,進(jìn)行氯仿萃取。以無(wú)水硫酸鎂干燥后,蒸去溶劑,將得到的4-苯甲酸基-2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑溶于10ml甲醇中,加入5N氫氧化鈉水溶液1ml,于室溫下攪拌15分鐘。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸酸化后,用碳酸氫鈉中和,用氯仿-甲醇萃取,再用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑所得粗結(jié)晶在乙醇中復(fù)結(jié)晶,得4-羥基-2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑55mg。
融點(diǎn) 267-269℃(分解) 乙醇元素分析值(以C14H11N3OS·0.3H2O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 61.21 4.26 15.30 11.67實(shí)驗(yàn)值 61.23 4.15 15.01 11.96質(zhì)量分析值(m/z)269(M+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.80(2H,s),4.30(2H,s),6.81(1H,d),6.98-7.06(3H,m),7.60(1H,s),9.51(1H,s),11.98(1H,br)實(shí)施例29在實(shí)施例23的2-(4-咪唑甲基)-8-硝基-4,5-二氫萘并[1,2-d]噻唑0.52g的1,4-二噁烷(40ml)和甲醇(20ml)的溶液中加入阮內(nèi)鎳5.0g(濕),在氫氣(1大氣壓)氛圍下攪拌2小時(shí)。濾去不溶物,在蒸去溶劑的殘留物中加入乙酸乙酯,進(jìn)行結(jié)晶。將此粗結(jié)晶用熱乙酸乙酯洗滌,得8-氨基-2-(4-咪唑甲基)-4,5-二氫萘并[1,2-d]噻唑0.27g(57%)。
融點(diǎn) 180-182℃ 乙酸乙酯后,蒸去溶劑,得2-(1-咪唑甲基)萘并[1,2-d]噻唑0.27g(100%)。將此游離堿溶于甲醇,加富馬酸0.10g進(jìn)行結(jié)晶,得富馬酸鹽0.32g。
融點(diǎn) 163-165℃ 甲醇元素分析值(以C15H11N3S·C4H4O計(jì))C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 59.83 3.96 11.02 8.41實(shí)驗(yàn)值 59.83 3.91 10.93 8.38質(zhì)量分析值(m/z)265(M+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ5.88(2H,s),6.64(2H,s),7.04(1H,s),7.43(1H,s),7.65(1H,t),7.73(1H,t),7.95(1H,d),7.97(1H,s),8.09(1H,d),8.13(1H,d),8.65(1H,d)以下列表顯示實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)。

除以上所示各化合物以外,下面以表的形式顯示本發(fā)明的其他化合物。這些化合物可以通過(guò)上述流程及實(shí)施例中記載的合成路線和方法,以及通常同行所周知的它們的變法加以合成,并不需要特殊的實(shí)驗(yàn)。
權(quán)利要求
1.下列通式(Ⅰ)所示的駢合噻唑衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽,
式中的符號(hào)表示如下R氫原子、鹵素原子、羥基、低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、硝基、氨基、氰基或被保護(hù)的羥基,A苯環(huán)或萘環(huán),L1及L2一個(gè)為單鍵,另一個(gè)為a)可以被氧原子或硫原子間隔的直鏈或有支鏈的低級(jí)亞烷基b)氧原子或硫原子,或c)低級(jí)亞鏈烯基,L單鍵或直鏈或有支鏈的亞烷基,
R1,R2及R3相同或不同地為氫原子或低級(jí)烷基,R4,R5及R6相同或不同地為氫原子或低級(jí)烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中A為苯環(huán),L1為單鍵,L2為直鏈或有支鏈的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基。
3.2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑。
4.2-(4-咪唑甲基)-4,5-二氫萘并[1,2-d]噻唑。
5.如權(quán)利要求1所述的駢合噻唑衍生物(Ⅰ)或其制藥學(xué)上允許的鹽,及與制藥學(xué)上允許的載體組成的醫(yī)藥組合物。
6.如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物,該組合物為5-HT3受體激動(dòng)劑。
7.如權(quán)利要求1所述的駢合噻唑衍生物(Ⅰ)或其制藥學(xué)上允許的鹽的制造方法,其特征在于
式中,A表示的意思如前,R7為和R同一的可以有保護(hù)的基團(tuán),La為a)可以有氧原子或硫原子間隔的直鏈或有支鏈的低級(jí)亞烷基,b)氧原子或硫原子,或c)低級(jí)亞鏈烯基,X為鹵素原子
式中A、R7、La及X表示的意思如前所表示的α-鹵酮化合物和通式(Ⅲ)
式中,L及Im表示的意思如前所示的硫代酰胺化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng),然后根據(jù)需要脫去保護(hù)基;或者
式中,A、R7、L1、L2、L及X表示的意思如前所表示的可以有保護(hù)基的鹵烷基取代駢合噻唑衍生物和通式(Ⅴ)
式中,R1b為氫原子、低級(jí)烷基或咪唑基氮的保護(hù)基,R2b、R3b及R4b相同或不同地為氫原子或低級(jí)烷基,但R1b至R4b中的至少一個(gè)為氫原子所示的可以有咪唑基氮的保護(hù)基的咪唑衍生物進(jìn)行反應(yīng),然后根據(jù)需要脫去保護(hù)基;或者(3)通式(Ⅰb)
式中,A、L1、L2、L及Im的意思如前所示的氨基取代駢合噻唑衍生物由通式(Ⅰa)
式中,A、L1、L2、L及Im意思如前所示的對(duì)應(yīng)的硝基取代駢合噻唑衍生物還原制備。
全文摘要
作為5-HT式中,R、A、L、Im、L
文檔編號(hào)C07D417/06GK1087635SQ93116959
公開(kāi)日1994年6月8日 申請(qǐng)日期1993年9月14日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月14日
發(fā)明者巖岡清, 古鹽裕之, 伊東洋行, 宮田桂司, 太田光昭 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社
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