專利名稱：抗真菌劑-2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種抗真菌的衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽ο
背景技術(shù)：
真菌病是多發(fā)、難治的病癥。近年來，由于臨床上抗生素、激素、免疫抑制劑等藥物 的大量使用，導(dǎo)管、插管、器官移植等大型手術(shù)的普遍開展，使真菌感染，尤其是深部真菌的 感染日趨嚴(yán)重，但目前臨床上用于治療真菌病的藥物卻十分匱乏。唑類抗真菌藥物仍是首 選，這類抗真菌藥雖然有一定療效，但因其毒副作用明顯，且對深部真菌的感染療效較差， 使其臨床應(yīng)用受到限制。因此，研發(fā)高效、低毒和具有新的作用機(jī)制的抗真菌藥物仍是一項(xiàng) 十分有意義的工作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種2，3，4，5_四氫-4H-苯并[b]噻喃并[4，3_c]吡 唑-2-甲酰胺衍生物及其制備方法，還提供一種其藥學(xué)上可接受的鹽，還提供一種涉及以 該衍生物或其鹽為活性成分的藥物。本發(fā)明衍生物的結(jié)構(gòu)式如式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
權(quán)利要求
1. 一種式(I)的2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻喃并[4,3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物 或其鹽，其化合物的結(jié)構(gòu)式如下X
2.如權(quán)利要求1所述的衍生物或其鹽，其特征在于該衍生物為8-氟-3-苯基-2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺， 8-氟-3-苯基-2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺， N-(4-三氟甲基苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻喃并 [4,3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(4-三氟甲基苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四 氧-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺，N-(4-甲氧基苯基)-8-氟-3-(4-甲 氧基苯基)-2，3，4，5_四氫-4H-苯并[b]噻喃并[4,3-c]吡唑-2-甲酰胺，N_(3，5_ 二 氯苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5_四氫-4H-苯并[b]噻喃并[4,3-c] 口比 唑-2-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-4H-苯 并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(3-甲氧基_4_輕 基苯基)-2，3，4，5_四氫-4H-苯并[b]噻喃并[4,3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯 基)-8-氟-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5_四氫-4H-苯并[b]噻喃并W，3_c]吡唑-2-甲酰 胺，N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻喃并[4， 3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺，8-氯-3-苯基-2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻喃并[4，3_c] 吡唑-2-甲酰胺，8-氯-3-苯基-2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫 代甲酰胺，N-(4-三氟甲基苯基)-8-氯-3-(2-噻吩基)-2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻 喃并[4,3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-8-氯-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5_四 氧-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-8-氯-3-(2-呋喃 基)-2，3，4，5_四氫-4H-苯并[b]噻喃并[4,3-c]吡唑_2_硫代甲酰胺，N-(4-三氟甲基苯 基)-8-氯-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻喃并[4,3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(4-三氟甲基苯基)-8-氯-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻 喃并W，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺。
3.如權(quán)利要求1或2所述的衍生物或其鹽，其特征在于該衍生物鹽是鹽酸鹽、氫溴酸 鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、 甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
4.一種具有抗真菌作用的藥物，其特征在于該藥物含有2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b] 噻喃并W，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物或其鹽作為活性成分。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于該藥物中加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成 藥學(xué)上可接受的片劑、膠囊劑、錠劑、散劑、顆粒劑、口服液、注射劑或軟膏劑等。
6.如權(quán)利要求4或5所述的藥物，其特征在于該藥物每單位制劑中含有上式(I)2，3， 4,5-四氫-4H-苯并[b]噻喃并[4,3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物或其鹽10_500mg。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物，其特征在于該藥物每單位制劑中含有上式(1)2，3，4， 5-四氫-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物或其鹽50-300mg。
8.如權(quán)利要求1所述的衍生物或其鹽的制備方法，其特征在于該衍生物的制備方法包 括如下步驟(1)6-氟-3-苯亞甲基-4-硫色滿酮的制備在500mL反應(yīng)瓶中依次加入 18. 2g(0. lmol)6-氟 _4_ 硫色滿酮，10. 6g(0. Imo 1)苯甲醛和 200mL85%磷酸，于 90°C攪拌 反應(yīng)6小時(shí)，冷卻后將反應(yīng)液慢慢傾入200g冰水中，生成紫色沉淀，抽濾，得6-氟-3-苯 亞甲基-4-硫色滿酮粗品，以氯仿-乙醇混合溶劑重結(jié)晶得精品；(幻8_氟-3-苯基_2，3， 4,5-四氫-4H-苯并[b]噻喃并[4,3-c]吡唑-2-甲酰胺的制備在IOOmL反應(yīng)瓶中加入 2. 7g(0. Olmol) 6-氟_3_苯亞甲基_4_硫色滿酮，50mL無水乙醇，加熱到50°C使之溶解，再 加入1. 5g(0. 02mol)氨基脲和醋酸鈉1. 6g(0. 02mol)，以鹽酸調(diào)反應(yīng)液pH = 3，加熱回流反 應(yīng)6小時(shí)，冷卻到室溫，析出固體，抽濾后得8-氟-3-苯基-苯2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b] 噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺粗品，硅膠柱層析法精制，其中所用洗脫劑為石油醚乙 酸乙酯=40 1，得精品。
9.如權(quán)利要求1所述的衍生物或其鹽的制備方法，其特征在于該衍生物的制備方法包 括如下步驟在IOOmL反應(yīng)瓶中加入2. 7g (0. Olmol) 6-氟-3-苯亞甲基_4_硫色滿酮，2. 3g (0. Imo 1) 氨基硫脲，IOOml無水乙醇中，滴加冰醋酸0. 1ml，加熱回流反應(yīng)5小時(shí)，冷卻到室溫，析出固 體，抽濾，IOml無水乙醇淋洗，干燥后得8-氟-3-苯基-2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻喃 并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺粗品，硅膠柱層析法精制，其中所用洗脫劑為石油醚乙 酸乙酯=40 1，得精品。
10.如權(quán)利要求1所述的衍生物的制備方法，其特征在于該衍生物的制備方法包括如 下步驟(1)6-氟-3-(2-呋喃亞甲基)-4-硫色滿酮的制備在IOOmL反應(yīng)瓶中 依次加入6g(0. 15mol)Na0H,60mL水，溶解后加入30mL無水乙醇，攪拌下加入 21.8g(0. 12mol)6-氟-4-硫色滿酮和13. 4g(0. 14mol)呋喃甲醛，室溫下攪拌2. 5小時(shí)， 抽濾，濾餅用20ml無水乙醇淋洗，抽干后得6-氟-3-(2-呋喃亞甲基)_4_硫色滿酮粗品， 用氯仿-乙醇混合溶媒做溶劑進(jìn)行重結(jié)晶得6-氟-3-(2-呋喃亞甲基)-4-硫色滿酮精品為黃色固體；(2) N- (3,4- 二氯苯基)-8-氟-3- (2-呋喃基)-2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b] 噻喃并[4,3-c]吡唑-2-甲酰胺的制備在250mL反應(yīng)瓶中加入2. 6g(0. Olmol)上面制得 的6-氟-3-(2-呋喃亞甲基)-4-硫色滿酮，25mL無水乙醇，加熱到50°C使之溶解，再加入 4. 3g (0. 02mol) 4- (3,4- 二氯苯基)氨基脲，加熱回流12小時(shí)，冷卻到室溫后析出固體，抽 濾、干燥后得N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻 喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺粗品，硅膠柱層析法精制，其中所用洗脫劑為石油醚乙酸 乙酯=40 1，得精品。
11.如權(quán)利要求1所述的衍生物或其鹽的制備方法，其特征在于該衍生物的制備方法 包括如下步驟(1)6-氯-3-(2-呋喃亞甲基)-4-硫色滿酮的制備在IOOmL反應(yīng)瓶中 依次加入6g(0. 15mol)Na0H,60mL水，溶解后加入30mL無水乙醇，攪拌下加入 23. 8g(0. 12mol)6-氯-4-硫色滿酮和13. 4g(0. 14mol)呋喃甲醛，室溫下攪拌2小時(shí)，抽 濾，濾餅用IOml無水乙醇淋洗，抽干后得6-氯-3- (2-呋喃亞甲基)~4~硫色滿酮粗品，用 氯仿-乙醇混合溶媒做溶劑進(jìn)行重結(jié)晶得6-氯-3-(2-呋喃亞甲基)-4-硫色滿酮精品為 黃色固體；⑵N-(3，4-二氯苯基)-8-氯-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻 喃并[4,3-c]吡唑-2-甲酰胺的制備在250mL反應(yīng)瓶中加入2.8g(0.01mol)上面制得 的6-氯-3-(2-呋喃亞甲基)-4-硫色滿酮，25mL無水乙醇，加熱到50°C使之溶解，再加入 4. 3g(0. 02mol)4-(3，4-二氯苯基)氨基脲，加熱回流12小時(shí)，冷卻到室溫后析出固體，抽 濾、干燥后得N-(3，4-二氯苯基)-8-氯-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻 喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺粗品，硅膠柱層析法精制，其中所用洗脫劑為石油醚乙酸 乙酯=40 1，得精品。
12.如權(quán)利要求1所述的衍生物或其鹽的制備方法，其特征在于該衍生物的制備方法 包括如下步驟(1)6-氯-3-(2-噻吩亞甲基)-4-硫色滿酮的制備在IOOmL反應(yīng)瓶中 依次加入6g(0. 15mol)Na0H,60mL水，溶解后加入30mL無水乙醇，攪拌下加入 23. 8g (0. 12mol) 6-氯-4-硫色滿酮和15. 7g (0. 14mol)噻吩甲醛，室溫下攪拌2. 5小 時(shí)，抽濾，濾餅用20ml無水乙醇洗，抽干后6-氯-3-(2-噻吩亞甲基)-4-硫色滿酮粗 品，用氯仿-乙醇混合溶媒做溶劑進(jìn)行重結(jié)晶得6-氯-3-(2-噻吩亞甲基)-4-硫色滿 酮；(2)N-(4-三氟甲基苯基)-8-氯-3-(2-噻吩基)-2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻喃 并[4,3-c]吡唑-2-甲酰胺的制備在250mL反應(yīng)瓶中加入2.9g(0.01mol)上面制得的 6-氯-3-(2-噻吩亞甲基)-4-硫色滿酮，25mL無水乙醇，加熱到50°C使之溶解，再加入 4. 4g(0. 02mol)4-(4-三氟甲基苯基)氨基脲，加熱回流12小時(shí)，冷卻到室溫后析出固體，抽 濾、干燥后得N-(4-三氟甲基苯基)-8-氯-3-(2-噻吩基)-2，3，4，5_四氫-4H-苯并[b] 噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺粗品，硅膠柱層析法精制，其中所用洗脫劑為石油醚乙 酸乙酯=40 1，得精品。
13.如權(quán)利要求1所述的衍生物或其鹽的制備方法，其特征在于該衍生物的制備方法 包括如下步驟(1)6-氟-3-(4-甲氧基苯亞甲基)-4-硫色滿酮的制備在500mL反應(yīng)瓶中依次加 入18. 2g(0. lmol)6-氟-4-硫色滿酮，13. 6g(0. Imo 1)對甲氧基苯甲醛和200mL85 %磷酸，于90°C攪拌反應(yīng)6小時(shí)，冷卻后將反應(yīng)液慢慢傾入200g冰水中，生成沉淀，抽濾，得 6-氟-3-(4-甲氧基苯亞甲基)-4-硫色滿酮粗品，以氯仿-乙醇混合溶劑重結(jié)晶得精品； (2) N-(4-三氟甲基苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻喃 并[4,3-c]吡唑-2-甲酰胺的制備在250mL反應(yīng)瓶中加入3.0g(0.01mol)上面制得的 6-氟-3-(4-甲氧基苯亞甲基)-4-硫色滿酮，25mL無水乙醇，加熱到50°C使之溶解，再加入 4. 4g(0. 02mol)4-(4-三氟甲基苯基)氨基脲，加熱回流10小時(shí)，冷卻到室溫后析出固體， 抽濾、干燥后得N- (4-三氟甲基苯基)-8-氟-3- (4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-4H-苯 并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺粗品，硅膠柱層析法精制，其中所用洗脫劑為石油 醚乙酸乙酯=40 1，得精品。
14.如權(quán)利要求1所述的衍生物或其鹽的制備方法，其特征在于該衍生物的制備方法 包括如下步驟在250mL反應(yīng)瓶中加入3. Og (0. Olmol)上面制得的6-氟-3- (4-甲氧基苯亞甲 基)-4-硫色滿酮，25mL無水乙醇，加熱到50°C使之溶解，再加入4. 3g (0. 02mol) 4- (3，4- 二 氯苯基)氨基脲，加熱回流12小時(shí)，冷卻到室溫后析出固體，抽濾、干燥后得N-(3，4-二氯 苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻喃并[4,3-c]吡唑-2-甲 酰胺粗品，硅膠柱層析法精制，其中所用洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=40 1，得精品。
15.如權(quán)利要求1或2所述的衍生物或其鹽在制備用于治療或預(yù)防真菌感染藥物中的 應(yīng)用。
16.如權(quán)利要求3所述的衍生物或其鹽在制備用于治療或預(yù)防真菌感染藥物中的應(yīng)用。
17.如權(quán)利要求4、5或7所述的藥物在制備用于治療或預(yù)防真菌感染藥物中的應(yīng)用。
18.如權(quán)利要求6所述的藥物在制備用于治療或預(yù)防真菌感染藥物中的應(yīng)用。
19.如權(quán)利要求15、16、17、18所述的應(yīng)用，其特征在于其中所述的真菌感染為內(nèi)臟和 皮膚真菌感染。
20.如權(quán)利要求15、16、17、18所述的應(yīng)用，其特征在于其中所述的真菌感染為手術(shù)后真菌感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2，3，4，5-四氫-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物及其制備方法，其化合物的結(jié)構(gòu)式為。本發(fā)明還涉及它的藥學(xué)上可接受的鹽和以該衍生物或其鹽為活性成分的藥物。本發(fā)明所涉及的衍生物的結(jié)構(gòu)系根據(jù)藥物化學(xué)中的拼合原理得到的，本發(fā)明人對該類化合物進(jìn)行了系統(tǒng)、廣泛的研究，對其結(jié)構(gòu)中的多個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行修飾和改造，并采用二倍濃度稀釋法對其體外抗真菌活性進(jìn)行了測試。作為新型抗真菌劑，該類化合物對臨床上常見的致病真菌有較強(qiáng)的殺滅作用，并能克服目前臨床上廣泛使用的唑類抗真菌藥的毒副作用大、易產(chǎn)生耐藥性等缺陷。
文檔編號C07D495/04GK102086212SQ200910242030
公開日2011年6月8日 申請日期2009年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月3日
發(fā)明者劉揚(yáng), 孫歷, 李翠麗, 梁隆, 蘇昕, 邢昭彬, 郭春, 黃耀宗 申請人:四川科倫藥業(yè)股份有限公司, 沈陽藥科大學(xué)