作為成像劑的2-苯基咪唑并[1,2-A]嘧啶本發(fā)明涉及通式I的化合物，其中R1是苯基，所述苯基任選地被一個或兩個選自以下的取代基取代：3H，鹵素，低級烷基，二-甲基-氨基，NHC(O)-低級烷基，C(O)O-低級烷基，低級烷氧基，OC(3H)3，O11CH3，OCH2CH218F，被鹵素取代的低級烷氧基，羥基，被羥基取代的低級烷基，S-低級烷基，或被雜環(huán)基取代；或是苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基，二氫吲哚-2-酮，或是雜芳基，所述雜芳基選自由以下組成的組：噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡嗪基或苯并噻唑基；R2是氫，低級烷基或被鹵素取代的低級烷基；R3是低級烷基，C(3H)3，11CH3，被鹵素取代的低級烷基，被鹵素取代的-(CH2)2-O-低級烷基，或環(huán)烷基；或R2和R3與它們連接的N-原子一起形成環(huán)，所述環(huán)含有–CH2CH2CHRCH2CH2-，–CH2CH2CH2CH2-，–CH2CH2CH2-，-CH2CH2-NR-CH2CH2-，-CH2CH2-O-CH2CH2-，–CH2CH2CHRCH2-，–CH2CHRCH2-或R是氫，鹵素，被鹵素取代的低級烷基，或低級烷氧基；或涉及其藥用酸加成鹽，涉及其外消旋混合物或涉及其相應(yīng)對映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體。類似的化合物例如在WO2011/117264中作為磷酸二酯酶10A(PDE10A)的調(diào)節(jié)劑描述，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病并且在WO2010/068453和WO2010/068452中作為脂肪酸酰胺水解酶的調(diào)節(jié)劑描述。2-芳基-3-(雜芳基)-咪唑并(1,2-a)嘧啶在WO0134605中描述，用于治療炎性細(xì)胞因子減少緩解的病狀。已經(jīng)表明，本化合物可以用于結(jié)合和成像(imaging)tau聚集體和相關(guān)β-折疊聚集體，除了其他以外包括β-淀粉樣蛋白聚集體或α-突觸核蛋白聚集體，尤其用于結(jié)合和成像阿爾茨海默病患者中的tau聚集體。阿爾茨海默病(AD)是進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是認(rèn)知下降,不可逆記憶喪失,定向障礙和語言病損(Arch.Neurol.1985,42(11),1097-1105)。尸檢AD腦切片顯示大量的由β淀粉樣蛋白(Aβ)肽組成的老年斑(SPs),和很多神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFTs)，所述神經(jīng)元纖維纏結(jié)由高度磷酸化的tau蛋白的絲狀物形成。Tau屬于微管相關(guān)蛋白家族并主要表達(dá)在神經(jīng)元中，在那里它在微管蛋白單體組裝為微管以構(gòu)成作為軸突傳輸軌道的神經(jīng)元微管網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用(BrainRes.Rev.2000,33(1),95-130)。Tau從位于染色體17上的單個基因翻譯并且表達(dá)由選擇性剪接機制在發(fā)育上調(diào)節(jié)，在成人大腦中產(chǎn)生六種不同同種型，其可以由其結(jié)合結(jié)構(gòu)域的數(shù)量區(qū)分。導(dǎo)致tau高度磷酸化,錯誤折疊和聚集的根本機制尚未很好理解,但tau聚集體的沉積在細(xì)胞內(nèi)水平以及在腦局部解剖水平上都遵循模式化的時空路徑(stereotypedspatiotemporalpathway)。近來，導(dǎo)致帕金森病人額顳葉癡呆(FTD)的tau基因突變與染色體17關(guān)聯(lián)的發(fā)現(xiàn)加強了歸因于tau的在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制中的突出作用并強調(diào)了在不同神經(jīng)元群體中表達(dá)的不同組的tau同種型可能導(dǎo)致不同病理的事實(Biochim.Biophys.Acta2005,1739(2)240-250)。特征為病理性tau積累的神經(jīng)退行性疾病被稱為‘tau蛋白病(tauopathies)’(Ann.Rev.Neurosci.2001,24,1121-1159)。除了AD和FTD以外,其它tau蛋白病包括進(jìn)行性核上麻痹(progressivesupranuclearpalsy)(PSP),顯性纏結(jié)癡呆(tangle-predominantdementia),皮克病(Pick’sdisease),額顳葉退化(frontotemporallobardegeneration)(FTLD),唐氏綜合征(Down’ssyndrome)等。已經(jīng)在新皮層區(qū)域的漸進(jìn)性參與和增加的癡呆嚴(yán)重度之間建立了直接關(guān)聯(lián),揭示病理性的tau聚集體比如NFTs是神經(jīng)變性過程的可靠標(biāo)志物。AD中NFT參與的程度通過Braak階段定義(ActaNeuropathol.1991,82,239-259)。當(dāng)NFT參與主要局限于腦的橫嗅區(qū)域(transentorhinalregion)時，定義為Braak階段I和II,當(dāng)涉及邊緣區(qū)域比如海馬時，診斷為階段III和IV,并且當(dāng)發(fā)現(xiàn)廣泛的新皮層參與時，為階段V和VI。目前,tau聚集體的檢測僅通過活檢或尸檢材料的組織學(xué)分析是可能的。tau病理的體內(nèi)成像將提供對人腦中tau聚集體沉積的新的深入理解并且允許非侵入性檢查tau病理程度,定量tau沉積隨時間的改變,評估其與認(rèn)知的關(guān)聯(lián)和分析抗tau治療的效力。用于在活體腦中檢測tau聚集體的可能的配體必須跨過血腦屏障并且具有對tau聚集體的高親和力和特異性。為此,成功的神經(jīng)影像放射性示蹤劑必須具有適當(dāng)?shù)挠H油性(logD1-3)和低分子量(<450),顯示從血中的快速清除和低的非特異結(jié)合。本申請的目的是找到一種成像工具，所述成像工具將通過鑒定腦中有過量tau聚集體的、可以可能發(fā)展為阿爾茨海默病的潛在患者而提高診斷。其也將可用于監(jiān)測疾病的進(jìn)展。當(dāng)抗-tau聚集體藥物變得可獲得時,將腦中的tau纏結(jié)成像可以提供用于監(jiān)測治療的重要工具。本發(fā)明的另一個目的是將tau聚集體沉積物成像的方法,所述方法包括-向哺乳動物引入可檢測量的組合物-允許足夠時間用于式I的化合物與tau-聚集體沉積物締合(associated),和-檢測與一個以上tau-聚集體沉積物締合的化合物。本發(fā)明的另一個目的是一種藥物組合物,所述藥物組合物含有式I的化合物和藥學(xué)可接受載體,所述藥物組合物可以用于鑒定潛在患者。不論所討論的術(shù)語是否單獨或組合出現(xiàn)，以下用于本說明書的一般術(shù)語的定義都適用。如本文使用的,術(shù)語"低級烷基"表示飽和的,即脂肪烴基團(tuán)，其包括具有1–7個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈?！巴榛钡膶嵗羌谆?乙基,正丙基,和異丙基。術(shù)語“環(huán)烷基”表示含有3至6個碳原子的非芳族烴環(huán)。術(shù)語“烷氧基”表示基團(tuán)-O-R’，其中R’是如上文定義的低級烷基。術(shù)語“鹵素”表示氯,溴,氟或碘。術(shù)語“被鹵素取代的低級烷基”表示如上文定義的烷基基團(tuán),其中至少一個氫原子由鹵素原子替代。術(shù)語“被鹵素取代的低級烷氧基”表示如上文定義的烷氧基基團(tuán),其中至少一個氫原子由鹵素原子替代。術(shù)語“雜環(huán)基”表示含有選自N，O或S的1–3個雜原子的不飽和環(huán)，例如嗎啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基。3H表示氚原子。術(shù)語"藥學(xué)可接受的鹽"或“藥學(xué)可接受的酸加成鹽”包括無機和有機酸,比如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等的鹽。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I的化合物可以用于結(jié)合和成像tau聚集體和相關(guān)的b-折疊聚集體，尤其包括β-淀粉樣蛋白聚集體或α-突觸核蛋白聚集體。本發(fā)明的一個目的是下式化合物，其中R1是苯基，所述苯基任選地被一個或兩個選自以下的取代基取代：3H，鹵素，低級烷基，二-甲基-氨基，NHC(O)-低級烷基，C(O)O-低級烷基，低級烷氧基，OC(3H)3，O11CH3，OCH2CH218F，被鹵素取代的低級烷氧基，羥基，被羥基取代的低級烷基，S-低級烷基，或被雜環(huán)基取代；R2是氫，低級烷基或被鹵素取代的低級烷基；R3是低級烷基，C(3H)3，11CH3，被鹵素取代的低級烷基，被鹵素取代的-(CH2)2-O-低級烷基，或環(huán)烷基；或R2和R3與它們連接的N-原子一起形成環(huán)，所述環(huán)含有–CH2CH2CHRCH2CH2-，–CH2CH2CH2CH2-，–CH2CH2CH2-，-CH2CH2-NR-CH2CH2-，-CH2CH2-O-CH2CH2-，–CH2CH2CHRCH2-，–CH2CHRCH2-或R是氫，鹵素，被鹵素取代的低級烷基，或低級烷氧基；或其藥用酸加成鹽，外消旋混合物或它相應(yīng)的對映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，例如以下化合物：N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(4-氟哌啶-1-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(4-氯苯基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(4-氟苯基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶4-[4-[7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]嗎啉7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(2-氟苯基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶3-[7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(4-吡咯烷-1-基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(4-氟哌啶-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶2-[3-(氟甲氧基)苯基]-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶N,N-二甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-(2-氟乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-(2-氟乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶4-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉4-[2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉4-[2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉4-(7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-[4-(氟甲氧基)苯基]-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N,N-二甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N,N-二甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺4-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉4-[2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉2-(4-甲氧基苯基)-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(4-甲基苯基)-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶N,N-二甲基-2-(4-嗎啉-4-基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(3-甲氧基苯基)-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(3-甲基苯基)-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(4-甲氧基苯基)-7-哌啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(3-甲氧基苯基)-7-哌啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(4-甲基苯基)-7-哌啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(3-甲基苯基)-7-哌啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-哌啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶4-[4-[7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]嗎啉N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶N-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N,N-二乙基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶N,N-二甲基-4-(7-嗎啉-4-基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺N-環(huán)丙基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-異丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺4-[7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚7-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶N-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(4-甲氧基苯基)-7-(3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺4-[7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-N,N-二甲基苯胺2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2-氟乙基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-環(huán)丙基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2-氟乙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-[4-(氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶2-甲氧基-4-[7-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚2-(3-溴苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基-2,6-二氚基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-[4-(三氚基甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(3-甲基苯基)-N-(三氚基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-[11C]甲基-2-(間甲苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-環(huán)丙基-2-(4-[11C]甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苯基]-N-甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺[4-[7-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]甲醇2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-(4-(7-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)乙酰胺7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶[3-[7-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]甲醇7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶N-環(huán)丙基-N-(2-氟乙基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶4-(7-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺3-(7-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(3-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(3-(3-氟丙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(3-(氟甲氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(4-(氟甲氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺3-(7-(環(huán)丙基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚N-環(huán)丙基-2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺[4-[7-(二甲基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]甲醇乙酸加合物4-[7-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯N-環(huán)丙基-2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-環(huán)丙基-2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-環(huán)丙基-2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-環(huán)丙基-2-(4-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-甲基-2-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺或2-(3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺。本發(fā)明的一個目的是進(jìn)一步的式I-2的化合物其中R1是苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基或二氫吲哚-2-酮.R2是氫，低級烷基或被鹵素取代的低級烷基；R3是低級烷基，C(3H)3，11CH3，被鹵素取代的低級烷基，被鹵素取代的-(CH2)2-O-低級烷基，或環(huán)烷基；或R2和R3與它們連接的N-原子一起形成環(huán)，所述環(huán)含有–CH2CH2CHRCH2CH2-，–CH2CH2CH2CH2-，–CH2CH2CH2-，-CH2CH2-NR-CH2CH2-，-CH2CH2-O-CH2CH2-，–CH2CH2CHRCH2-，–CH2CHRCH2-或R是氫，鹵素，被鹵素取代的低級烷基，或低級烷氧基；或其藥用酸加成鹽，外消旋混合物或它相應(yīng)的對映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，例如以下化合物2-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(2-氟乙基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺，或5-(7-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)二氫吲哚-2-酮。本發(fā)明的一個目的是進(jìn)一步的式I-3的化合物其中R1雜芳基，所述雜芳基選自由以下組成的組：噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡嗪基或苯并噻唑基；R2是氫，低級烷基或被鹵素取代的低級烷基；R3是低級烷基，C(3H)3，11CH3，被鹵素取代的低級烷基，被鹵素取代的-(CH2)2-O-低級烷基，或環(huán)烷基；或R2和R3與它們連接的N-原子一起形成環(huán)，所述環(huán)含有–CH2CH2CHRCH2CH2-，–CH2CH2CH2CH2-，–CH2CH2CH2-，-CH2CH2-NR-CH2CH2-，-CH2CH2-O-CH2CH2-，–CH2CH2CHRCH2-，–CH2CHRCH2-或R是氫，鹵素，被鹵素取代的低級烷基，或低級烷氧基；或其藥用酸加成鹽，外消旋混合物或它相應(yīng)的對映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，例如以下化合物7-(4-氟哌啶-1-基)-2-噻吩-3-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(1-苯并呋喃-2-基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(1-苯并噻吩-2-基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-[7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑N,N-二甲基-2-噻吩-3-基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺，或7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶。式I的化合物可以用于結(jié)合和成像tau聚集體，β-淀粉樣蛋白聚集體，α-突觸核蛋白聚集體或亨廷頓蛋白(huntingtin)聚集體。式I的化合物的優(yōu)選用途是用于結(jié)合和成像阿爾茨海默病患者中的tau聚集體。此外，式I的化合物可以用于tau-結(jié)合研究。本發(fā)明還用于哺乳動物腦中tau-聚集體沉積物的診斷成像。本發(fā)明的式I的化合物和其藥用鹽可以通過下文所述方法制備，所述方法包括a)將式II的化合物(X＝Cl，Br)與合適的胺HNR2R3偶聯(lián)，提供式I的化合物其中取代基R1，R2和R3如上文定義,并且，如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽或式I-2的化合物其中T是氚并且n是1或2,或b)將式III的化合物與式IV的α-活化的酮偶聯(lián)X＝離去基團(tuán)，例如Br(IV)提供式I的化合物其中取代基R1，R2和R3如上文定義并且，如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽或式I-2的化合物其中T是氚并且n是1或2,或c)將式V的化合物與合適的烷基化劑反應(yīng)，提供的式I化合物或式I-3的化合物其中取代基R1，R2和R3如上文定義并且其中T是氚,并且，如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽或式I-2的化合物。以下方案1-4更詳細(xì)地描述了式I的化合物的制備。起始材料是已知化合物或可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。本發(fā)明的式I的化合物的制備可以以順序或會聚性合成路線進(jìn)行。進(jìn)行該反應(yīng)和純化產(chǎn)生的產(chǎn)物所需的技術(shù)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。以下過程描述中使用的取代基和標(biāo)記具有本文給出的意義，除非有相反指示。更詳細(xì)地,可以通過下文給出的方法，通過實施例中給出的方法，或通過類似方法制造式I的化合物。用于各反應(yīng)步驟的適當(dāng)反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。反應(yīng)順序不限于在方案1至4中顯示的順序,而是依賴于起始材料和其各自反應(yīng)性，反應(yīng)步驟的順序可以隨意改變。起始材料是可市購的或可以通過類似于下文給出的方法，通過說明書引用的參考文獻(xiàn)中或?qū)嵤├忻枋龅姆椒?，或通過本領(lǐng)域已知的方法制備。方案1根據(jù)方案1，其中取代基R1，R2和R3如上文定義的式I的化合物可以通過在堿，例如氫化鈉的存在下，在合適的溶劑，例如DMF中，在環(huán)境溫度或升高的溫度下，利用合適的烷基化劑，例如甲基碘或鹵代烷的胺V的連續(xù)烷基化反應(yīng)制備。備選地，胺V首先通過與合適的試劑，例如二碳酸二叔丁酯，在合適的溶劑中的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為被保護(hù)的胺V-a，接著利用合適的烷基化劑，例如甲基碘或鹵代烷在堿，例如氫化鈉的存在下，在合適的溶劑，例如DMF中，在環(huán)境溫度或升高的溫度烷基化反應(yīng)。然后脫保護(hù)得到式I的化合物。方案2根據(jù)方案2，將其中R1如上文定義且X是離去基團(tuán)，例如Cl或Br的活化的酮IV與其中取代基R2和R3如上文定義的氨基嘧啶III在合適的溶劑，例如丙酮或乙醇中，在升高的溫度反應(yīng)，獲得式I的化合物。氨基嘧啶III可以通過用胺HNR2R3和合適的堿，例如碳酸鉀或碳酸銫，在合適的溶劑，例如環(huán)丁砜或NMP中，在升高的溫度加熱或通過利用胺HNR2R3在水中在升高的溫度加熱，從2-氨基-4-氯嘧啶VI開始合成。方案3根據(jù)方案3，其中取代基R1，R2和R3如上文定義的式I的化合物也可以通過將其中R1如上文定義且X是離去基團(tuán)，例如Cl或Br的活化的酮IV與其中X是離去基團(tuán)，例如Cl或Br的氨基嘧啶VII，在合適的溶劑，例如丙酮或乙醇中，在升高的溫度偶聯(lián)以提供式II的化合物來制備。在合適的金屬源，例如Pd2(dba)3，合適的配體或添加劑，例如4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)的存在下，在合適的溶劑，例如二烷中和在合適的堿，例如碳酸銫的存在下，在升高的溫度，過渡金屬介導(dǎo)的II與胺HNR1R2的偶聯(lián)提供式I的化合物。方案4根據(jù)方案4，其中取代基R1，R2和R3如上文定義的式I的化合物也可以通過使用合適的烷基化劑，例如鹵代烷如1-氟乙基溴或甲苯磺酸烷基酯如甲苯磺酸氟甲酯，在合適的堿，例如碳酸銫或氫化鈉的存在下，在合適的溶劑，例如DMF中，在環(huán)境溫度或升高的溫度烷基化苯酚VIII來制備。類似的，苯酚IX可以被烷基化，提供式II的化合物，其隨后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I的化合物?；衔?其中R1上的取代是3H，OC(3H)3，O11CH3或OCH2CH218F或R3是C(3H)3或11CH3)可以以常規(guī)方式從具體實施例100至106中所述的式I的化合物或式V的化合物開始制備?；衔锏姆蛛x和純化如果需要，可以通過任何合適的分離或純化方法比如,例如,過濾,萃取,結(jié)晶,柱層析,薄層層析,厚層層析,制備型低或高壓液相色譜或這些方法的組合，實現(xiàn)本文中描述的化合物和中間體的分離和純化。合適的分離和離析方法的具體說明可以通過參考下文的制備和實施例獲得。然而,當(dāng)然也可以使用其它相當(dāng)?shù)姆蛛x或離析方法。式I的手性化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分離。式I的化合物的鹽式I的化合物是堿性的并且可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酸加成鹽。通過用至少化學(xué)計量量的適當(dāng)酸,比如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等,和有機酸比如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸,對甲苯磺酸,水楊酸等處理完成轉(zhuǎn)變。典型地,將游離堿溶解在惰性有機溶劑比如二乙醚,乙酸乙酯,氯仿,乙醇或甲醇等中,并將酸加在類似溶劑中。將溫度維持在0℃和50℃之間。產(chǎn)生的鹽自發(fā)沉淀或可以用極性較小的溶劑帶出溶液?？梢酝ㄟ^用至少化學(xué)當(dāng)量的合適的堿比如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等處理，將式I的堿性化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的游離堿。根據(jù)下文給出的測試研究化合物。TAU放射性配體體外置換測定該體外結(jié)合測定評估化合物對天然的tau聚集體的親和性。將化合物與沿用已久的tau特異性放射性配體[3H]T808共孵育并且通過體外放射自顯影使用人阿爾茨海默病(AD)腦切片確定所述化合物的[3H]T808結(jié)合的置換效力(如下所示)。材料AD人腦購自BannerSunHealthResearchInstitute(SunCity，AZ，USA)。AD的病理診斷根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)NIA-ReaganInstitute標(biāo)準(zhǔn)、基于神經(jīng)病理學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行。放射性配體[3H]T808內(nèi)部合成([3H]-2-[4-(2-氟-乙基)-哌啶-1-基]-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶，放射化學(xué)純度99.0％)。使用冷的T808作為參比(2-[4-(2-氟-乙基)-哌啶-1-基]-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶)。對于放射自顯影，將FujiFilmImagingPlates(BAS-IPTR2025)暴露于切片并且利用FujiFilmIP讀數(shù)計(BAS-5000)讀數(shù)。方法利用低溫恒溫器(LeicaCM3050)在-17℃容器溫度和-15℃物體溫度，產(chǎn)生十μm厚的人AD腦切片。將切片轉(zhuǎn)移到Histobond+顯微鏡載片(MarienfeldLaboratoryGlasware)。在室溫干燥3小時后，將切片儲存于-20℃。將切片與放射性配體(10nM)和各自的冷化合物(不同濃度)在50mMTris緩沖液，pH7.4中在室溫孵育30min。在4℃在50mMTris緩沖液，pH7.4中洗滌3x10min并且在蒸餾H2O中在4℃進(jìn)行3次快速浸泡后，將切片在4℃干燥3h。將切片放置在FujiFilmCassette(BAS2025)中，用成像板暴露五天并且之后以25μM/像素的分辨率進(jìn)行掃描。數(shù)據(jù)分析放射自顯影圖的目的區(qū)域(ROI)中的信號強度(Dens-PSL/mm2)利用軟件MCID分析(版本7.0，ImagingResearchInc.)量化。在不存在或存在化合物的情況下的[3H]T808結(jié)合的特異性結(jié)合(SB)通過減去白質(zhì)中的非特異性結(jié)合信號計算，因此產(chǎn)生SB僅[3H]T808和SB化合物。不同化合物的％置換如下計算：％置換＝100-(SB化合物/SB僅[3H]T808)*100。驗證數(shù)據(jù)在各個實驗中，使用冷T808作為陽性內(nèi)對照。預(yù)期等摩爾量的熱和冷T808的共孵育使特異性結(jié)合下降約50％。參考文獻(xiàn)A.K.Szardenings等人‘Imagingagentsfordetectingneurologicaldisorders’.美國專利申請US20110182812W.Zhang等人，‘AhighlyselectiveandspecificPETtracerforimagingoftaupathologies’.JournalofAlzheimer’sDisease31(2012)601-612。藥物制劑式I的化合物及其藥用鹽可以以藥物制劑的形式施用，通常是經(jīng)腸胃外施用，例如以注射液的形式。用于注射液的適宜賦形劑有例如水，醇，多元醇，甘油，植物油等。表實施例使用的縮寫:h-小時min-分鐘實施例1N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺步驟1：N4-甲基嘧啶-2,4-二胺在氮氣氛下向4-氯嘧啶-2-胺(2.00g，15.4mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(12mL)中的黃色溶液加入甲胺鹽酸鹽(1.04g，15.4mmol)和碳酸鉀(4.27g，30.9mmol)。將反應(yīng)混合物在120℃攪拌2h。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并且將粗制黃色油狀物通過急驟色譜(使用硅膠胺相和二氯甲烷/甲醇/氨梯度)純化。將獲得的黃色油狀物用叔丁基甲醚(40mL)研磨15min，獲得標(biāo)題化合物，高真空干燥4h后為淺黃色固體(0.76g，40％)。MS：m/z125.2(M+H)+步驟2：N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺將N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(50mg，403μmol)和2-溴-1-苯基乙酮(120mg，604μmol)在丙酮(2.75mL)中的黃色懸浮液在65℃攪拌過夜。過濾灰白色懸浮液并用水(～1mL)和丙酮(～1mL)洗滌。將固體沉淀懸浮在水(1mL)和氫氧化銨(25％，0.9mL)中。將懸浮液在室溫攪拌10min，再次過濾并且用水洗滌，高真空干燥4h后獲得標(biāo)題化合物，為淺紅色固體(41mg，45％)。MS：m/z225.5(M+H)+實施例27-(4-氟哌啶-1-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶步驟1：4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺將4-氟哌啶鹽酸鹽(4.9g，35.1mmol)，4-氯嘧啶-2-胺(5.00g，38.6mmol)和碳酸鉀(14.6g，105mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(15.0mL)中的混合物在氬下在120℃攪拌2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入NaOH(1M)和冰中并且用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，合并，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且將揮發(fā)物蒸發(fā)，獲得8.33g的淺黃色蠟狀固體。將固體用叔丁基甲醚(～10mL)研磨并攪拌30min。然后將懸浮液過濾并在高真空下干燥，獲得6.38g(83％，含有殘留的N-甲基-2-吡咯烷酮)的淺黃色固體。MS：m/z＝197.5(M+H)+步驟2：7-(4-氟哌啶-1-基)-2-苯基-2,3-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-醇將4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(89mg，454μmol)和2-溴-1-苯基乙酮(135mg，680μmol)在丙酮中的無色溶液在氬下加熱至65℃并攪拌6h。將淺黃色懸浮液經(jīng)玻璃纖維紙過濾并且用丙酮(1mL)洗滌。加入氫氧化銨(25％，2.5mL)和水(3.1mL)并且將白色懸浮液經(jīng)玻璃纖維紙過濾并且用H2O洗滌。在高真空干燥3h后獲得產(chǎn)物，為白色固體(78mg，58％)。MS：m/z＝315.6(M+H)+步驟3：7-(4-氟哌啶-1-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶向7-(4-氟哌啶-1-基)-2-苯基-2,3-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-醇(78mg，248μmol)在甲苯(2.6mL)中的灰白色懸浮液中加入對甲苯磺酸(4.27mg，3.99μl，24.8μmol)并且將得到的混合物在氬下攪拌并且加熱至125℃達(dá)1h。將淺黃色懸浮液用少量水稀釋并且加入氫氧化銨(25％)。將得到的懸浮液經(jīng)玻璃纖維紙過濾并且在高真空干燥3h后獲得產(chǎn)物，為灰白色固體(56mg，76％)。MS：m/z＝297.5(M+H)+實施例37-(4-氟哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶根據(jù)實施例1，步驟2中所述的方法從4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(85mg，433μmol，實施例2，步驟1)和2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(149mg，650μmol)開始，獲得產(chǎn)物，為灰白色固體(80mg，57％)。MS：m/z＝327.5(M+H)+實施例42-(4-氯苯基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶根據(jù)實施例1，步驟2中所述的方法，從4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(85mg，433μmol，實施例2，步驟1)和2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(152mg，650μmol)開始，獲得產(chǎn)物，為淺紅色固體(80mg，56％)。MS：m/z＝331.5(M+H)+實施例57-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶根據(jù)實施例1，步驟2中所述的方法，從4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(85mg，433μmol，實施例2，步驟1)和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(149mg，650μmol)開始，和通過急驟色譜(使用硅膠胺相和庚烷/乙酸乙酯梯度)最終純化，獲得產(chǎn)物，為橙色泡沫(76mg，51％)。MS：m/z＝327.5(M+H)+實施例62-(4-氟苯基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶使用微波管，將4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(90mg，459μmol，實施例2，步驟1)和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(149mg，688μmol)在丙酮(2.5mL)中的溶液密封并在70℃加熱20h。將反應(yīng)混合物過濾并用丙酮(～2mL)洗滌。向剩余的灰白色固體加入氫氧化銨(25％，2mL)和水(3mL)中并且將白-灰懸浮液過濾并用水(～2mL)洗滌。在高真空下干燥后，獲得標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(51mg，35％)。MS：m/z＝315.5(M+H)+實施例72-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶根據(jù)實施例6中所述的方法，從4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(92mg，472μmol，實施例2，步驟1)和1-(苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-溴乙酮(172mg，709μmol)開始，獲得產(chǎn)物，為淺黃色固體(129mg，79％)。MS：m/z＝341.6(M+H)+實施例82-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶根據(jù)實施例6中所述的方法，從4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(93mg，477μmol，實施例2，步驟1)和2-溴-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙酮(184mg，716μmol)開始，獲得產(chǎn)物，為淺黃色固體(132mg，76％)。MS：m/z＝355.5(M+H)+實施例94-[4-[7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]嗎啉根據(jù)實施例6中所述的方法，從4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(91mg，463μmol，實施例2，步驟1)和2-溴-1-(4-嗎啉基苯基)乙酮(197mg，695μmol)開始，獲得產(chǎn)物，為淺黃色固體(58mg，32％)。MS：m/z＝382.5(M+H)+實施例107-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶根據(jù)實施例1，步驟2中所述的方法，從4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(90mg，459μmol，實施例2，步驟1)和2-溴-1-間甲苯基乙酮(147mg，688μmol)開始，獲得產(chǎn)物，為淺黃色固體(100mg，70％)。MS：m/z＝311.5(M+H)+實施例117-(4-氟哌啶-1-基)-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶根據(jù)實施例1，步驟2中所述的方法，從4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(90mg，459μmol，實施例2，步驟1)和2-溴-1-對甲苯基乙酮(147mg，688μmol)開始，獲得產(chǎn)物，為淺黃色固體(107mg，75％)。MS：m/z＝311.5(M+H)+實施例122-(2-氟苯基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶從4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(102mg，514μmol，實施例2，步驟1)和2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮(167mg，771μmol)開始，根據(jù)實施例6中所述的方法，獲得產(chǎn)物，為淺黃色固體(36mg，22％)。MS：m/z＝315.5(M+H)+實施例133-[7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚根據(jù)實施例6中所述的方法并且從4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(96mg，491μmol，實施例2，步驟1)和2-溴-1-(3-羥基苯基)乙酮(158mg，736μmol)開始，獲得灰白色固體。向灰白色固體(188mg)中加入甲苯(2.5mL)和對甲苯磺酸(12.7mg，11.8μL，73.6μmol)。將瓶密封并在100℃加熱2h。將反應(yīng)混合物過濾并用丙酮和水/氫氧化銨(9:1混合物)洗滌，獲得產(chǎn)物，為灰白色固體(67mg，43％)。MS：m/z＝313.5(M+H)+實施例147-(4-氟哌啶-1-基)-2-(4-吡咯烷-1-基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶根據(jù)實施例6中所述的方法并且從4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(90mg，459μmol，實施例2，步驟1)，2-溴-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)乙酮(184mg，688μmol)和對甲苯磺酸(7.9mg，7.38μL，45.9μmol)開始，獲得淺黃色固體。向淺黃色固體(176mg)中加入甲苯(2.5mL)和對甲苯磺酸(7.9mg，7.38μL，45.9μmol)。將瓶密封并在100℃加熱2h。將反應(yīng)混合物過濾并用丙酮和水/氫氧化銨(9:1混合物)洗滌，獲得粗制產(chǎn)物。通過急驟色譜(使用硅膠和二氯甲烷/甲醇梯度)純化后獲得產(chǎn)物，為淺黃色固體(64mg，36％)。MS：m/z＝366.5(M+H)+實施例157-(4-氟哌啶-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶根據(jù)實施例6中所述的方法，從4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(97mg，495μmol，實施例2，步驟1)和2-溴-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(140mg，495μmol)開始和最終通過急驟色譜(使用硅膠和二氯甲烷/甲醇梯度)純化，獲得產(chǎn)物，為淺棕色固體(81mg，42％)。MS：m/z＝381.6(M+H)+實施例162-[3-(氟甲氧基)苯基]-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶步驟1：4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺將4-氯嘧啶-2-胺(5.01g，38.7mmol)，吡咯烷(2.50g，2.91ml，35.2mmol)和碳酸鉀(9.72g，70.3mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(15.0mL)中的淺黃色懸浮液在氬下在120℃攪拌2h并且在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并倒入NaOH(1M,200mL)和冰中。將水層用乙酸乙酯(200mL)萃取，其中部分產(chǎn)物沉淀在水相中。將沉淀過濾，用水洗滌，用二氯甲烷研磨并干燥，獲得3.1g產(chǎn)物，為白色固體。將分離的乙酸乙酯相經(jīng)MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。將得到的淺黃色固體用二氯甲烷研磨并干燥，獲得1.1g產(chǎn)物，為白色固體。將水...