飽和咪唑啉鎓鹽及相關(guān)化合物的制備
【專利說(shuō)明】飽和咪唑啉鐺鹽及相關(guān)化合物的制備
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年11月10日、申請(qǐng)?zhí)枮?200880121707. 0"、發(fā)明名稱為 "飽和咪唑啉.備鹽及相關(guān)化合物的制備"的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng) PCT/US2008/083023的中國(guó)國(guó)家階段申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及飽和咪唑啉犧_鹽及相關(guān)化合物的制備方法，該方法包括甲脒與諸如 二鹵代乙烷之類的化合物和任選的堿的反應(yīng)。
【背景技術(shù)】
[0003] 在近十年內(nèi)，使用N-雜環(huán)卡賓（NHC)作為有機(jī)金屬絡(luò)合物中的配體已經(jīng)成為 常規(guī)做法。NHC作為具有少許反鍵特性的中性雙電子給體已在多個(gè)應(yīng)用中取代膦。參見(jiàn) Diez-Gonzalez?S. ；Nolan?S.P.Coord.Chem.Rev. 2007?251?874 ；Herrmann?ff.A. ?Angew. Chem.，Int.Ed. 2002,41，1290。特別地，它們用作釕基烯烴復(fù)分解反應(yīng)中的配體大大提高了 活性和穩(wěn)定性。Scholl，M. ;Ding，S. ;Lee，C.W. ;Grubbs，R.H.0rg.Lett.l999，l，953。對(duì)于 作為親核試劑和有機(jī)催化劑，尤其是在如苯偶姻縮合等的縮合反應(yīng)中具有廣泛用途的NHC 也產(chǎn)生日益增長(zhǎng)的興趣。Marion，N. ;Diez_Gonzalez，S. ;Nolan，S.P.Angew.Chem.，Int. Ed. 2007,46,2988。
[0004] 由于飽和游離卡賓對(duì)氧和濕氣敏感，因此在大多數(shù)應(yīng)用中它們經(jīng)由它們相應(yīng)的咪 唑（啉）徽.鹽的去質(zhì)子化原位制得（反應(yīng)式1，其中R基團(tuán)指本領(lǐng)域已知的用于NHC配體 的烷基和芳基）。因此，合成咪唑（啉）犧鹽的簡(jiǎn)易且高產(chǎn)率的方法極為吸引人。
[0005]
[0006] 反應(yīng)式1
[0007] 不飽和咪唑輸鹽的合成已被優(yōu)化，現(xiàn)在它們由乙二醛、取代苯胺、甲醛和酸通過(guò)一 步程序容易地制得。Arduengo，A.J.，Ill，Preparationofl, 3-Disubstitutedlmidazolium Salts，1991，美國(guó)專利No. 5, 077, 414。遺憾地是，飽和咪唑啉犧鹽的制備仍然需要數(shù)個(gè)合 成轉(zhuǎn)化，包括鈀催化的C-N偶合或還原（反應(yīng)式2,其中R基團(tuán)指美國(guó)專利No. 5, 077, 414中 的烴基或取代烴基）。
[0008]
[0009] 反應(yīng)式2
[0010] 開(kāi)發(fā)了制備不飽和咪唑啉儀'鹽的新途徑，其起始于將具有兩個(gè)離去基團(tuán)的 化合物加入鋰化甲脒。Jazzar,R;Liang，H;Donnadieu，B;Bertrand，G.Journalof OrganometallicChemistry2006,691 3201。然而，甲脒到最終咪唑啉輪鹽的環(huán)化反應(yīng)需 要在THF中另外回流（反應(yīng)式3)。
[0011]
[0012] 反應(yīng)式3
[0013] 本領(lǐng)域仍然需要提供由市售的取代苯胺、萘胺或蒽胺制備飽和咪唑啉ft鹽及類似 化合物的改進(jìn)方法。本發(fā)明滿足了這種需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明涉及一種制備式（III)的化合物的方法。在該方法中，根據(jù)反應(yīng)方案1，在 足以形成式（III)的化合物的條件下使式（I)的甲脒與式（II)的化合物反應(yīng)：
[0015]
[0016]方案1
[0017] 所述方法也可包括通過(guò)方案2的反應(yīng)制備式（I)的甲脒的步驟：
[0018]
[0019] 方案 2
[0020] 方案1和2中各個(gè)Ar可以相同或不同。當(dāng)在方案2的反應(yīng)中使用具有不同Ar基 團(tuán)的式（IV)的化合物時(shí)，式（IV)的化合物與式（V)的原甲酸三烷基酯順序反應(yīng)，從而得到 具有不同Ar基團(tuán)的式（I)的甲脒。
[0021] 本發(fā)明還涉及一種根據(jù)反應(yīng)方案3制備式（III)的化合物的方法。在該方法中，在 足以形成式（III)的化合物的條件下并在式（II)的化合物的存在下使式（IV)的化合物與 式（V)的原甲酸三烷基酯反應(yīng)。當(dāng)Ar基團(tuán)相同時(shí)，可使用式（III)的化合物的一步合成。
[0022]
[0023] 方案 3
[0024] 方案1、2和3中的變量R^R^Amp和X如下定義。
[0025] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法涉及通過(guò)甲脒與二氯乙烷（DCE)和非親核堿B 的反應(yīng)制備對(duì)稱和不對(duì)稱的飽和氯化咪唑啉纖〗（反應(yīng)式4-a)?；蛘撸瑢?duì)稱的氯化咪唑啉,輪 可由取代苯胺制得而無(wú)需甲脒的純化（反應(yīng)式4-b)。在其它實(shí)施方案中，也可使用二溴乙 烷代替DCE。
[0026]
[0027] 反應(yīng)式4
[0028] 本發(fā)明的方法可以在無(wú)溶劑的反應(yīng)條件下以優(yōu)良的產(chǎn)率獲得多種式（III)的化 合物，包括氯化咪唑啉輸:。如下文所述，大量具有多種N-芳基取代基的對(duì)稱和不對(duì)稱的式 (III)的化合物已被制得并分離。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備式（III)的化合物的方法。在該方法中， 根據(jù)反應(yīng)方案1，在足以形成式（III)的化合物的條件下使式（I)的甲脒與式（II)的化合 物反應(yīng)：
[0030]
[0031] 方案 1
[0032] 在方案1中，每個(gè)Ar為芳基，每個(gè)Ar獨(dú)立地選自苯基、萘基和蒽基。Ar基團(tuán)在每 種情況下可以相同或不同。在某些實(shí)施方案中，Ar基團(tuán)為苯基。
[0033] R1定義了Ar上的取代基，并在每種情況下，甚至對(duì)于在相同芳基上的取代基，R1可 以相同或不同。R1在每種情況下獨(dú)立地選自C1C6烷基；C1-CJ^氧基；鹵素；芳基；-Si(R2)3, 其中每個(gè)R2獨(dú)立地為C「C6烷基；和-NR3R4,其中R3和R4獨(dú)立地為CiC6烷基或者其中R3和 R4與帶有它們的氮一起形成5元或6元雜環(huán)。對(duì)于R1以及對(duì)于任意烷基、亞烷基或烷氧基 的烷基、亞烷基或烷氧基鏈可為直鏈或支化的。R1中的芳基可為取代的或未取代的。常見(jiàn) 取代基可選自本領(lǐng)域公知的那些，包括但不限于(^-(： 6烷基；C1-CJ^氧基；鹵素；硝基；硫酸 根「Si(R2)3，其中每個(gè)R2獨(dú)立地為C「C6烷基；和-NR3R4,其中R3和R4獨(dú)立地為氫或C「C6 烷基。
[0034] 在本發(fā)明的某些方面，R1在每種情況下可獨(dú)立地選自C1-C4烷基；(^-(：4烷氧基；氟； 氯；苯基；萘基；-Si(R2)3，其中每個(gè)R2獨(dú)立地為C「C4烷基；和-NR3R4,其中R3和R4獨(dú)立地 SC1-C4烷基。在另一實(shí)施方案中，R1可為甲基、乙基、異丙基、叔丁基或氟。R2、R3和R4可 為甲基、乙基、異丙基或叔丁基。
[0035] 變量"n"定義了在Ar基團(tuán)上的R1取代基的數(shù)目。n值隨芳基類型的變化而變化。 例如，當(dāng)Ar為苯基時(shí)n為0至5,當(dāng)Ar為萘基時(shí)n為0至7,當(dāng)Ar為蒽基時(shí)n為0至9。當(dāng) n為0時(shí)，芳基為未取代的。芳環(huán)上的取代程度通常為1至3。當(dāng)Ar為苯基時(shí)，n為1且在 苯環(huán)上為鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈换蛘遪為2且在苯環(huán)上為二鄰位、二間位、鄰位和間位，或 鄰位和對(duì)位取代；或者n為3且在苯環(huán)上為二鄰位和對(duì)位，或二間位和對(duì)位取代。
[0036] 式（II)的化合物具有式X-(CH2)P_X。變量"p"定義了亞甲基的數(shù)目并為2至5。 在某些實(shí)施方案中，P為2或3,使得式（III)的化合物具有5元或6元環(huán)。具有5元環(huán)的 式（III)的化合物稱為飽和咪唑啉輸4七合物。這種化合物具有連接兩個(gè)環(huán)氮的飽和亞甲 基鏈，并可由具有亞甲基的式（II)的化合物制得。
[0037] 對(duì)于式（II)的化合物，X為離去基團(tuán)。在反應(yīng)中X在式（III)的化合物的形成中 被取代。本領(lǐng)域已知的離去基團(tuán)可用作X。示例性的離去基團(tuán)包括但不限于鹵素、甲磺酸 根、甲苯磺酸根、高氯酸根、硫酸根或三氟甲磺酸根。氯和溴為示例性的鹵素。盡管不要求， 但可使用相對(duì)于式（I)的甲脒過(guò)量的式（II)的化合物。
[0038] 在方案1所述的反應(yīng)中，式⑴的甲脒可充當(dāng)反應(yīng)物和犧牲堿。當(dāng)用作反應(yīng)物時(shí)， 甲脒一般以低于式（II)化合物的摩爾量的五分之一存在，甲脒與式（II)化合物的摩爾比 通常為1 : 20至1 : 5。當(dāng)用作犧牲堿時(shí)，甲脒一般以低于式（II)化合物的摩爾量的五分 之一存在，甲脒與式（II)化合物的摩爾比通常為I: 10至I: 5。或者，反應(yīng)也可在非親 核堿的存在下發(fā)生。非親核堿一般以比甲脒略微摩爾過(guò)量存在，通常摩爾比為約I: 1至 2 : 1。本領(lǐng)域已知的非親核堿可用于方案1的反應(yīng)中。示例性的非親核堿包括但不限于 二異丙基乙胺（DIPA)、2, 6-二甲基哌啶、2, 2, 6, 6-四甲基哌啶、二異丙胺、二異丙基酰胺的 Li鹽和雙（三甲基甲硅烷基）胺。
[0039] 方案1的反應(yīng)可在溶劑存在下或無(wú)溶劑存在下進(jìn)行。示例性的溶劑包括如二乙氧 基乙烷的非極性非質(zhì)子溶劑或例如甲苯、二甲苯或均三甲苯的芳族溶劑。對(duì)于無(wú)溶劑的合 成，式（II)的化合物X-(CH2)p-X,例如二氯乙烷（DCE)，可充當(dāng)溶劑。無(wú)溶劑的條件一般提 供某些優(yōu)勢(shì)，包括降低成本。
[0040] 盡管不局限于此，但方案1的反應(yīng)一般在約40°C至約150°C的溫度下進(jìn)行約16小 時(shí)至約168小時(shí)的時(shí)間。當(dāng)式（II)的化合物為二氯乙烷（DCE)時(shí)，通常使用超過(guò)100°C的 反應(yīng)溫度。二溴乙烷（DBE)式（II)化合物的使用則通常需要比DCE更低的反應(yīng)溫度；二碘 乙烷（DIE)甚至需要比DBE更低的反應(yīng)溫度。在式（I)的甲脒的芳基上增加的取代基的空 間體積可導(dǎo)致更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，而更高的溫度或更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間可增加式（III)的化合物 的產(chǎn)率。
[0041] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，方案1的反應(yīng)可在干燥惰性氣氛下進(jìn)行。惰性氣氛，如本領(lǐng) 域所知，通常采用惰性氣體，包括如氮?dú)夂蜌鍤庵悮怏w。本發(fā)明的反應(yīng)也可在含氧和/或