用于合成經(jīng)保護(hù)的n-烷基三唑甲醛的三唑中間體的制作方法
【專利摘要】本申請(qǐng)描述了用于合成經(jīng)保護(hù)的N?烷基?三唑甲醛的化合物和制備所述化合物的方法。
【專利說明】
用于合成經(jīng)保護(hù)的N-烷基三唑甲醛的三唑中間體
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61 /901，300的優(yōu)先權(quán)的權(quán) 益，由此通過引用的方式將其整體并入。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請(qǐng)描述了經(jīng)保護(hù)的-N-烷基-三唑甲醛和制備所述化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 本領(lǐng)域中已知有幾種制備N-烷基-三唑甲醛的方法。US20090318436披露了 2-甲 基-2H-1，2，4-三唑-3-甲醛的合成：用i-PrMgCl于THF中的溶液處理2-甲基-2H-1，2，4-三 唑，接著加入DMF并用DCM萃取。W02004024691和W02008135826披露了 N-烷基-三唑甲醛的合 成：用正丁基鋰處理N-烷基-三唑，接著用DMF處理并萃取或者使用DCM進(jìn)行色譜純化。 Ivanova等人（Synthesis 2006(1): 156-160)和W02005080356披露了N-烷基-三唑甲醛的合 成:在溶劑諸如THF或DCM中用Mn〇2處理羥基甲基-N-烷基-三唑。W02003002567披露了 N-烷 基-1，3，4-三唑甲醛的合成:在高溫(75-80 °C)用H2SO4處理二乙氧基乙基-N-烷基-1，3，4-三 唑。
[0005] 當(dāng)前N-烷基-三唑甲醛的合成有幾個(gè)缺點(diǎn)。例如，需要高溫或極冷的溫度(例如-60 °C)。在一些現(xiàn)有技術(shù)合成的后處理或純化步驟中使用的DCM，與肝毒性相關(guān)聯(lián)并且是一種 環(huán)境不良溶劑。此外，正丁基鋰有自燃性且由此處理起來很危險(xiǎn)。在一些情況下，合成是低 收率的并且不能大規(guī)模進(jìn)行，且由此是無效率的。最后，不論如何制備N-烷基三唑甲醛，它 們?cè)谌芤褐胁环€(wěn)定并造成爆炸風(fēng)險(xiǎn)。
[0006] 本發(fā)明方法給了出人意料的結(jié)果。進(jìn)行堿篩選(KOtBu、NaOtBu、LiOtBu和NaHMDS) 替代自燃性n-BuLi，其中加堿完成后，加入DMF。在所有情況下，產(chǎn)物是可溶的并且因此后處 理和純化導(dǎo)致低收率。然而，當(dāng)LiHDMS用作堿時(shí)，但在DMF之后加入，產(chǎn)物作為非吸濕性且穩(wěn) 定的固體分離。該固體可直接使用于其中已使用不穩(wěn)定的N-烷基三唑甲醛的情形。
[0007] 鑒于制備和使用N-烷基-三唑甲醛的現(xiàn)有方法的缺點(diǎn)，需要本申請(qǐng)公開的方法和 相關(guān)中間體。
【附圖說明】
[0008] 圖la和lb分別描繪了以下化合物的1H NMR(CD30D)和13C NMR(CD30D):
[0009]
[0010] 圖2a和2b分別描繪了以下化合物的1H-1!! C0SY(CD30D)和義-1!! HSQC(CD30D)NMR:
[0011]
[0012] 圖3a和3b分別描繪了以下化合物的1H DEPT(CD30D)和13C"僅CH"（CD30D)NMR:
[0013]
[0014] 圖4描繪了以下化合物作為KBrr餅運(yùn)行的IR譜：
[0015]
[0016]圖5描繪了以下化合物的在固體樣品上以2°C/分鐘在50至300°C運(yùn)行的DSC:
[0017]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 在一個(gè)方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝耸絀化合物：
[0019]
[0020] 其中HAr為N-烷基-1，2，4-三唑基、N-烷基-1，3，4-三唑基或N-烷基-1，2，3-三唑 基。
[0021] 在另一個(gè)方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝酥苽涫絀化合物的方法，
[0022]
[0023]所述方法包括：
[0024] a)先后用DMF和鋰堿處理式HAr-H的中間體或其鹽，得到式I化合物，其中HAr如發(fā) 明內(nèi)容或如任一本申請(qǐng)所述實(shí)施方案中所定義;和
[0025] b)任選進(jìn)一步包括在水和堿的存在下用乙酸或乙酸酐處理式I化合物和6-氟-4- 硝基異苯并呋喃-1 (3H)-酮，得到式II化合物：
[0026]
[0027] 其中HAr如
【發(fā)明內(nèi)容】
或如任一本申請(qǐng)所述實(shí)施方案中所定義。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 縮寫
[0029]
[0031]
[0032] 為了便于理解本申請(qǐng)所述的公開內(nèi)容，將一些術(shù)語定義如下。一般而言，本申請(qǐng)使 用的命名法和本申請(qǐng)所述有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)中的實(shí)驗(yàn)室操作是本領(lǐng)域公知的和 通常使用的那些。除非另有定義，本申請(qǐng)使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語一般具有如本公開所 屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的含義相同的含義。
[0033] 在本申請(qǐng)和所附權(quán)利要求中使用的下列術(shù)語具有以下含義：
[0034] 數(shù)值前的"約"是指值的范圍±所指定值的10%。
[0035] "烷基"意指直鏈或環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和烴基，其含有1-10個(gè)碳原子，在另一個(gè) 實(shí)例中含有1-6個(gè)碳原子。示例性實(shí)例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、 正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、正戊基、異戊基、新戊基、環(huán)戊基、正己基、3-甲基 己基、2,2_二甲基戊基、2,3_二甲基己基、環(huán)己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
[0036] "立體異構(gòu)體"包括(但不限于)幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體以及幾何 異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。在一些實(shí)施方案中，如下制備化合物的單獨(dú) 立體異構(gòu)體：由含有不對(duì)稱或手性中心的市售起始物質(zhì)合成，或制備外消旋混合物，然后拆 分。這些拆分方法示例如下：（1)使對(duì)映異構(gòu)體的混合物連接到手性助劑，通過重結(jié)晶或色 譜法分離所得非對(duì)映異構(gòu)體的混合物并從助劑分離光學(xué)純的產(chǎn)物，或(2)在手性色譜柱上 直接分離光學(xué)對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
[0037] 實(shí)施方案
[0038] 以下段落給出了許多本申請(qǐng)公開的化合物的實(shí)施方案。在每個(gè)實(shí)例中，所述實(shí)施 方案包括所引述的一種或多種化合物，以及它們的單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合 物。在某些情況下，所述化合物存在互變異構(gòu)體。所有互變異構(gòu)體都包括在本申請(qǐng)?zhí)峁┑幕?合物的范圍內(nèi)。
[0039] 式I和II化合物
[0040] 在一些或任意實(shí)施方案中，式I和II化合物為其中HAr為N-烷基-1，2,4-三唑基的 化合物。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為烷基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷 基為甲基、乙基或丙基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為甲基。在一些或任意實(shí)施方 案中，所述烷基為乙基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為丙基。在一些或任意實(shí)施方 案中，式I和II化合物為其中HAr為N-甲基-1，2,4-三唑基川-乙基-1，2,4-三唑基4-(正丙 基)-1，2,4_三唑基、N-(異丙基)-1，2,4_三唑基、N-環(huán)丙基_1，2，4_三唑基、N-(正丁基)-1， 2，4_三唑基、N-(仲丁基）-1，2,4_三唑基、N-(異丁基）-1，2,4_三唑基、N-(叔丁基）-1，2,4_ 三唑基或N-環(huán)丁基-1，2,4-三唑基的化合物。在一些或任意實(shí)施方案中，式I和II化合物為 其中HAr為N-甲基-1，2，4-三唑基或N-乙基-1，2，4-三唑基的化合物。在一些或任意實(shí)施方 案中，式I和II化合物為其中HAr為N-甲基-1，2，4-三唑基的化合物。
[00411在一些或任意實(shí)施方案中，式I和II化合物為其中HAr為N-烷基-1，3，4_三唑的化 合物。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為Cm烷基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基 為甲基、乙基或丙基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為甲基。在一些或任意實(shí)施方案 中，所述烷基為乙基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為丙基。在一些或任意實(shí)施方案 中，式I和II化合物為其中HAr為N-甲基_1，3，4_三唑基、N-乙基_1，3，4_三唑基、N-(正丙 基)-1，3,4_三唑基、N-(異丙基)-1，3,4_三唑基、N-環(huán)丙基_1，3，4_三唑基、N-(正丁基)-1， 3，4_三唑基、N-(仲丁基）-1，3,4_三唑基、N-(異丁基）-1，3,4_三唑基、N-(叔丁基）-1，3,4_ 三唑基或N-環(huán)丁基-1，3,4-三唑基的化合物。在一些或任意實(shí)施方案中，式I和II化合物為 其中HAr為N-甲基_1，3，4_三唑基或N-乙基_1，3，4_三唑基的化合物。在一些或任意實(shí)施方 案中，式I和II化合物為其中HAr為N-甲基-1，3，4-三唑基的化合物。
[0042] 在一些或任意實(shí)施方案中，式I和II化合物為其中HAr為N-烷基-1，2，3-三唑的化 合物。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為Cm烷基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基 為甲基、乙基或丙基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為甲基。在一些或任意實(shí)施方案 中，所述烷基為乙基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為丙基。在一些或任意實(shí)施方案 中，式I和II化合物為其中HAr為N-甲基_1，2，3_三唑基、N-乙基_1，2,3-三唑基、N-(正丙 基)-1，2,3_三唑基、N-(異丙基)-1，2,3_三唑基、N-環(huán)丙基_1，2，3_三唑基、N-(正丁基)-1， 2，3_三唑基、N-(仲丁基）-1，2,3_三唑基、N-(異丁基)-1，2,3_三唑基、N-(叔丁基)-1，2,3_ 三唑基或N-環(huán)丁基-1，2，3-三唑基的化合物。在一些或任意實(shí)施方案中，式I和II化合物為 其中HAr為N-甲基-1，2，3-三唑基或N-乙基-1，2，3-三唑基的化合物。在一些或任意實(shí)施方 案中，式I和II化合物為其中HAr為N-甲基-1，2，3-三唑基的化合物。
[0043] 制備式I化合物的方法 [0044]通用方案1
[0045]
[0046] 可根據(jù)通用方案1制備A式I化合物(也稱為"化合物Γ)，其中HAr如
【發(fā)明內(nèi)容】
或任 一本申請(qǐng)所公開的實(shí)施方案中所定義。在第一溶劑中用DMF處理HAr-H(l)，其中所述第一溶 劑為四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、烷基呋喃（取代有1或2個(gè)Ci-4烷基的呋喃）、叔丁基甲基 醚、環(huán)戊基甲基醚或二噁烷。將反應(yīng)混合物冷卻至例如約-5至0°C，然后歷時(shí)例如約60分鐘 滴加 LiHMDS(3)?？墒褂闷渌噳A，諸如異丙基氨基鋰、氨基鋰(LiNH2)或氫化鋰(LiH)。將反 應(yīng)混合物攪拌例如約30分鐘，然后產(chǎn)物析出。析出物可為溶劑化形式的化合物I，諸如化合 物I-四氫呋喃溶劑化物或化合物1-2-甲基-四氫呋喃溶劑化物。然后經(jīng)由過濾收集產(chǎn)物并 用第二溶劑諸如2-甲基-四氫呋喃洗滌?？蛇x擇的第二溶劑包括四氫呋喃、烷基呋喃（取代 有1或2個(gè)&- 4烷基的呋喃）、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚或二噁烷。然后通過例如在真空下 且任選地加熱至例如約60°C干燥可得到產(chǎn)物化合物I。
[0047]通用方案2
[0048]
[0049] 然后化合物I可替代相應(yīng)的醛直接用于隨后的反應(yīng)中，例如參見通用方案2。例如， 向化合物I和任選取代的異苯并呋喃酮(諸如6-氟-4-硝基異苯并呋喃-1(3H)_酮(6))在溶 劑(諸如2-甲基-四氫呋喃）中的混合物中滴加乙酸酐。其它溶劑包括四氫呋喃、烷基呋喃 (取代有1或2個(gè)&- 4烷基的呋喃）、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚或二噁烷。將混合物加熱至 約45°C，加入堿，并使反應(yīng)進(jìn)行約5小時(shí)。然后將混合物冷卻至約20°C并滴加水。將混合物攪 拌約30分鐘。經(jīng)由過濾收集析出產(chǎn)物并先后用溶劑(諸如2-甲基-四氫呋喃）、水和溶劑(諸 如甲醇)洗滌。然后將伴隨攪拌析出物在約60°C真空干燥，得到化合物II。
[0050] 在一些或任意實(shí)施方案中，制備式I化合物的方法，
[0051]
[0052]包括：
[0053] a)先后用DMF和LiHMDS處理式HAr-H的中間體或其鹽，得到式I化合物，其中HAr如

【發(fā)明內(nèi)容】
或如任一本申請(qǐng)所述實(shí)施方案中所定義;和
[0054] b)任選進(jìn)一步包括在水和堿的存在下用乙酸或乙酸酐處理式I化合物和6-氟-4-硝基異苯并呋喃-1 (3H)-酮，得到式II化合物：
[0055]
[0056] 其中HAr如
【發(fā)明內(nèi)容】
或如任一本申請(qǐng)所述實(shí)施方案中所定義。
[0057]在一些或任意實(shí)施方案中，制備式I化合物的方法是根據(jù)通用方案1。在一些或任 意實(shí)施方案中，制備的式I化合物是其中HAr為N-烷基-1，2,4-三唑基的化合物。在一些或任 意實(shí)施方案中，所述烷基為烷基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為甲基、乙基或丙 基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為丙基。在一些或任意實(shí)施方案中，制備的式I化合 物是其中HAr為N-甲基-1，2,4-三唑基或^乙基-1，2,4-三唑基的化合物。在一些或任意實(shí) 施方案中，制備的式I化合物是其中HAr為N-甲基-1，2，4_三唑基的化合物。在一些或任意實(shí) 施方案中，制備的式I化合物是其中HAr為N-烷基-1，3，4_三唑的化合物。在一些或任意實(shí)施 方案中，所述烷基為烷基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為甲基、乙基或丙基。在 一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為丙基。在一些或任意實(shí)施方案中，制備的式I化合物是 其中HAr為N-甲基_1，3，4_三唑基或N-乙基_1，3，4_三唑基的化合物。在一些或任意實(shí)施方 案中，制備的式I化合物是其中HAr為N-甲基-1，3,4-三唑基的化合物。在一些或任意實(shí)施方 案中，制備的式I化合物是其中HAr為N-烷基-1，2，3-三唑的化合物。在一些或任意實(shí)施方案 中，所述烷基為Ci-6烷基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為甲基、乙基或丙基。在一些 或任意實(shí)施方案中，所述烷基為丙基。在一些或任意實(shí)施方案中，制備的式I化合物是其中 HAr為N-甲基-1，2，3-三唑基或N-乙基-1，2，3-三唑基的化合物。在一些或任意實(shí)施方案中， 制備的式I化合物是其中HAr為N-甲基-1，2，3-三唑基的化合物。
[0058]在一些或任意實(shí)施方案中，制備式I化合物的方法是根據(jù)通用方案1，其中第一溶 劑和第二溶劑相同。在某些實(shí)施方案中，所述第一和第二溶劑各自獨(dú)立地選自四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、烷基呋喃(取代有1或2個(gè)&- 4烷基的呋喃）、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚或 二噁烷。在一些或任意實(shí)施方案中，制備式I化合物的方法是根據(jù)通用方案1，其中所述第一 和第二溶劑為2-甲基-四氫呋喃。在一些或任意實(shí)施方案中，制備式I化合物的方法是根據(jù) 通用方案1，其中所述第一和第二溶劑為四氫呋喃。
[0059] 在一些或任意實(shí)施方案中，制備式I化合物的方法是根據(jù)通用方案1，其中所述鋰 堿為L(zhǎng)DA、LiNH2、LiH或LiHMDS。在某些實(shí)施方案中，所述鋰堿為L(zhǎng)iHMDS。
[0060] 在一些或任意實(shí)施方案中，制備式I化合物的方法是根據(jù)通用方案1，其中在第一 溶劑中用DMF和鋰堿處理HAr-H(l)，得到化合物I，其中所述鋰堿為L(zhǎng)DA、LiNH 2、LiH或 LiHMDS，且所述第一溶劑為四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、取代有1或2個(gè)&-4烷基的呋喃、叔 丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚或二噁烷。在某些實(shí)施方案中，所述鋰堿為L(zhǎng)iHMDS，且所述第一 溶劑為四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、取代有1或2個(gè)&- 4烷基的呋喃、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基 甲基醚或二噁烷。在某些實(shí)施方案中，所述鋰堿為L(zhǎng)DA、LiNH2、LiH或LiHMDS，且所述第一溶 劑為四氫呋喃或2-甲基-四氫呋喃。在某些實(shí)施方案中，所述鋰堿為L(zhǎng)iHMDS，且所述第一溶 劑為2-甲基-四氫呋喃。
[0061 ]在一些或任意實(shí)施方案中，制備式I化合物的方法是根據(jù)通用方案1，其中化合物I 以溶劑化物形式析出。在某些實(shí)施方案中，在第一溶劑中用DMF和鋰堿處理HAr-H(l)，得到 呈析出的溶劑化物形式的化合物I。在某些實(shí)施方案中，所述第一溶劑為四氫呋喃或2-甲 基-四氫呋喃且所述析出物為化合物I-四氫呋喃溶劑化物或化合物1-2-甲基-四氫呋喃溶 劑化物。在某些實(shí)施方案中，所述第一溶劑為2-甲基-四氫呋喃且所述析出物為化合物1-2-甲基-四氫呋喃溶劑化物。
[0062]在一些或任意實(shí)施方案中，制備式II化合物的方法是根據(jù)通用方案2,其中在水和 堿的存在下用乙酸或乙酸酐處理式I化合物和6-氟-4-硝基異苯并呋喃-1(3H)_酮(6)，得到 式II化合物。在一些或任意實(shí)施方案中，制備的式II化合物為其中HAr為N-烷基-1，2，4_三 唑基的化合物。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為Cm烷基。在一些或任意實(shí)施方案中， 所述烷基為甲基、乙基或丙基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為甲基。在一些或任意 實(shí)施方案中，所述烷基為乙基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為丙基。在一些或任意 實(shí)施方案中，制備的式Π 化合物為其中HAr為N-甲基-1，2，4-三唑基或N-乙基-1，2，4-三唑 基的化合物。在一些或任意實(shí)施方案中，制備的式II化合物為其中HAr為N-甲基-1，2,4-三 唑基的化合物。在一些或任意實(shí)施方案中，制備的式II化合物為其中HAr為N-烷基-1，3,4-三唑的化合物。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為 Cl_6烷基。在一些或任意實(shí)施方案中， 所述烷基為甲基、乙基或丙基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為甲基。在一些或任意 實(shí)施方案中，所述烷基為乙基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為丙基。在一些或任意 實(shí)施方案中，制備的式Π 化合物為其中HAr為N-甲基-1，3，4-三唑基或N-乙基-1，3，4-三唑 基的化合物。在一些或任意實(shí)施方案中，制備的式II化合物為其中HAr為N-甲基-1，3,4-三 唑基的化合物。在一些或任意實(shí)施方案中，制備的式II化合物為其中HAr為N-烷基-1，2,3-三唑的化合物。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為 Cl_6烷基。在一些或任意實(shí)施方案中， 所述烷基為甲基、乙基或丙基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為甲基。在一些或任意 實(shí)施方案中，所述烷基為乙基。在一些或任意實(shí)施方案中，所述烷基為丙基。在一些或任意 實(shí)施方案中，制備的式Π 化合物為其中HAr為N-甲基-1，2，3-三唑基或N-乙基-1，2，3-三唑 基的化合物。在一些或任意實(shí)施方案中，制備的式II化合物為其中HAr為N-甲基-1，2,3-三 唑基的化合物。
[0063]化合物的制備
[0064] 下文是如何制備并測(cè)試化合物的示例性實(shí)施例。盡管實(shí)施例僅可表示一些實(shí)施方 案，但是應(yīng)當(dāng)理解的是，以下實(shí)施例是示例性的而不是限制性的。
[0065] 在其它方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝酥苽浠衔锏姆椒?，其包括合成上文或下文所述各種 實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物。方法的實(shí)例進(jìn)一步描述于實(shí)施例中。
[0066] 本申請(qǐng)公開的化合物是市售的或者可以根據(jù)有機(jī)合成領(lǐng)域中確定的方法由市售 起始物質(zhì)容易地制備。合成化合物的一般方法可見于，例如，Stuart Warren and Paul Wyatt，Workbook for Organic Synthesis : The Disconnection Approach,second Edition,Wiley ,2010中。一些化合物的合成詳細(xì)示例于下文。
[0067] 在一些實(shí)施方案中，如下制備化合物的單獨(dú)立體異構(gòu)體：由含有不對(duì)稱或手性中 心的市售起始物質(zhì)合成，或制備外消旋混合物，然后拆分。這些拆分方法示例如下：（1)使對(duì) 映異構(gòu)體的混合物連接到手性助劑，通過重結(jié)晶或色譜法分離所得非對(duì)映異構(gòu)體的混合物 并從助劑分離光學(xué)純的產(chǎn)物，或(2)在手性色譜柱上直接分離光學(xué)對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
[0068] 材料獲自商業(yè)供應(yīng)商且不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用?？諝饣驖駳饷舾行苑磻?yīng)在氬氣或 氮?dú)鈿夥障率褂煤嫦涓稍锏牟Ａ髅蠛蜆?biāo)準(zhǔn)注射器/隔片技術(shù)進(jìn)行。除非另有說明，否則咕 匪R和 13C-匪R譜分別在400MHz和100MHz測(cè)量，且數(shù)據(jù)如下以ρρπι(δ)為單位自內(nèi)標(biāo)（TMS， 0.0 ppm)起進(jìn)行報(bào)告:化學(xué)位移(多重性，積分，以Hz為單位的耦合常數(shù)）。
[0069]合成實(shí)施例 [0070] 實(shí)施例1
[0071]
[Ou/zj 以仕Μ伏;于N feBMT 訓(xùn)八IN-〒港-_L，Z，4-二哩 Ua八Z4y ·相，3 · Um0_L，_L 彐Μ)-〒 基-THF(1020mL，約l:4m/v)和 01^(2)(230.28,3.15!1101，1.05當(dāng)量）。將溶液冷卻至內(nèi)溫為 約-5至0 °C。在約60分鐘內(nèi)向燒瓶中滴加作為于2-甲基-THF中的20 %溶液形式的LiHMDS(3) (3012g，3.6mo 1，1.2當(dāng)量）。在加入LiHMDS(3)期間，所需化合物（la)以2-甲基-THF溶劑化物 形式析出，并將燒瓶冷卻至約-30°C。將反應(yīng)混合物在內(nèi)溫為約-5至0°C約攪拌約30分鐘。 [0073] 經(jīng)由過濾從反應(yīng)混合物中除去析出的晶體并用2-甲基-THF洗滌。將呈2-甲基-THF 溶劑化物形式的產(chǎn)物化合物(la)在內(nèi)溫為約60 °C真空干燥，得到化合物(la)(如通過NMR所 測(cè)量為約72.5%)。
[0074] 實(shí)施例2
[0075]
[0076] 如實(shí)施例2中所示，將式I化合物用于合成更多復(fù)雜化合物。參見用于描述如何完 成第一步的通用方案1。式I化合物可與化合物(6)反應(yīng)，得到式II化合物。在實(shí)施例2中，化 合物（la)可與化合物(6)反應(yīng)，得到化合物（7)。使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的操作（例 如，如W02010017055和W02011097602中披露的內(nèi)容)完成剩余步驟，得到化合物（12)。
[0077] 本申請(qǐng)描述的化合物、方法和組合物的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將從以下描述中變 得顯而易見。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，盡管指示具體實(shí)施方案，但僅通過舉例說明的方式給出 說明書和具體實(shí)施例，因?yàn)樵诒菊f明書的精神和范圍內(nèi)的各種變化和修改從該詳細(xì)描述中 將變得顯而易見。
[0078] 為了所有目的包括本申請(qǐng)引用的專利、專利申請(qǐng)和公開的專利申請(qǐng)的所有出版物 由此通過引用的方式并入。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I化合物：其中HAr為N-烷基-1，2，4-S挫基、N-烷基-1，3，4-S挫基或N-烷基-1，2，3-S挫基。2. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述烷基為Ci-6烷基。3. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述HAr為N-烷基-1，2，4-立挫基。4. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述HAr為N-烷基-1，3，4-立挫基。5. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述HAr為N-烷基-1，2，3-立挫基。6. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中所述烷基為甲基、乙基或丙基。7. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中所述烷基為甲基。8. 制備權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式I化合物的方法，其包括用在第一溶劑中的N，N-二甲 基甲酯胺處理式HAr-H化合物或其鹽，然后用裡堿處理，其中HAr為N-烷基-1，2，4-S挫、N- 烷基-1，3，4-S挫或N-烷基-1，2，3-S挫，且所述裡堿為異丙基氨基裡、氨基裡、氨化裡或二 (=甲基甲娃烷基)氨基裡。9. 權(quán)利要求8的方法，其中所述裡堿為二(=甲基甲娃烷基)氨基裡。10. 權(quán)利要求8的方法，其中所述第一溶劑為四氨巧喃、2-甲基-四氨巧喃、取代有1或2 個(gè)Cl-4烷基的巧喃、叔下基甲基酸、環(huán)戊基甲基酸或二嗯燒。11. 權(quán)利要求8的方法，其中所述第一溶劑為四氨巧喃或2-甲基-四氨巧喃。12. 權(quán)利要求8的方法，其中所述裡堿為二(=甲基甲娃烷基)氨基裡且所述第一溶劑為 2-甲基-四氨巧喃。13. 權(quán)利要求12的方法，其中式I化合物W2-甲基-四氨巧喃溶劑化物形式析出。14. 權(quán)利要求8-13中任一項(xiàng)的方法，其中所述烷基為Ci-6烷基。15. 權(quán)利要求8-13中任一項(xiàng)的方法，其中所述HAr為N-烷基-1，2，4-S挫基。16. 權(quán)利要求8-13中任一項(xiàng)的方法，其中所述HAr為N-烷基-1，3，4-S挫基。17. 權(quán)利要求8-13中任一項(xiàng)的方法，其中所述HAr為N-烷基-1，2，3-S挫基。18. 權(quán)利要求8-13中任一項(xiàng)的方法，其中所述烷基為甲基、乙基或丙基。19. 權(quán)利要求8-13中任一項(xiàng)的方法，其中所述烷基為甲基。20. 權(quán)利要求8-19中任一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包括在水和堿的存在下用乙酸或乙酸酢 處理式I化合物和6-氣-4-硝基異苯并巧喃-U3H)-酬，得到式II化合物：m 其中HAr為N-烷基-1，2，4-S挫基、N-烷基-1，3，4-S挫基或N-烷基-1，2，3-S挫基。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述HAr為N-甲基-I，2，4-;挫基。
【文檔編號(hào)】C07D249/08GK105916846SQ201480072419
【公開日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2014年11月6日
【發(fā)明人】M·亨德森
【申請(qǐng)人】麥迪韋遜科技有限公司