噁唑烷酮類化合物的制備方法及其中間體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及嗯挫燒酬類化合物 5-氯-N-(((3S，3aS)-1-氧代-7-(3-氧代嗎嘟基）-1，3, 3曰，4-四氨苯并比]嗯挫巧，4-d] [1，4]嗯嗦-3-基）甲基）嚷吩-2-甲酯胺的制備方法及其中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 血栓病即血栓栓塞性疾病，是指由于血栓引起的血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器 發(fā)生缺血和梗塞而引起機能障礙的各種疾病，屬于屯、腦血管疾病。屯、腦血管疾病已成為全 球致病、致死率最高的病因之一。而血栓病作為屯、腦血管疾病的主要誘因，發(fā)病率呈逐年增 加趨勢。
[0003] 凝血Xa因子為一種絲氨酸蛋白酶，可W將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，是一個極具臨 床價值的抗凝作用祀點，在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中有重要的地位。凝血Xa因子 位于內(nèi)、外源性凝血途徑的交匯點，主要催化II因子向IIa因子轉(zhuǎn)化。由于凝血過程存在 的生物信號放大，一個凝血Xa因子抑制劑可W抑制138個凝血酶原分子的生理效果，因此， 通過抑制凝血Xa因子可W有效的抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓的形成。凝血Xa因子的有效和 特異的抑制劑可W作為潛在的有價值的治療劑W治療血栓栓塞性病癥。
[0004] 專利申請WO 2014/110971首次公開了嗯挫燒酬類化合物5-氯-N-(((3S，3aS)-1-氧 代-7-(3-氧代嗎嘟-4-基）-1，3, 3曰，4-四氨苯并比]嗯挫巧，4-d] [1，4]嗯嗦-3-基）甲基） 嚷吩-2-甲酯胺，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示。該化合物具有強的抗凝血Xa因子活性，可作為抗凝 血藥物用于治療血栓相關(guān)性疾病。
[0005]
[0006] 上述專利同時公開了式（I)所示化合物的制備方法：（3R，3aS)-7-取代-3-(((叔 下基二甲基娃基）氧）甲基）-3a，4-二氨苯并比]嗯挫巧，4-d][l，4]嗯嗦-U3H)-酬和 3-嗎嘟酬在金屬鈕催化劑和含麟配體的作用下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)脫除保護基、橫 酷化、鄰苯二甲酯基取代、氨解四步反應(yīng)后得到中間體（I-a)(式（I-a)所示化合物），最后， 中間體（I-a)與5-氯嚷吩-2-甲酯氯發(fā)生縮合反應(yīng)，得到式（I)所示化合物。
[0007]
[0008] 該制備方法中，偶聯(lián)反應(yīng)的收率較低，且使用的金屬鈕催化劑價格高，不適于放大 生產(chǎn)。此外，該方法制備得到的中間體（I-a)未經(jīng)純化直接用于下一步縮合反應(yīng)，使得縮合 反應(yīng)的后處理困難，并且影響反應(yīng)的收率。
[000引專利申請WO 2015/043364也公開了式（I)所示化合物，其制備方法、藥物組合物 及其作為抗凝劑在治療和預(yù)防血栓栓塞性疾病中的用途。其中，該申請公開的制備方法中 同樣設(shè)及中間體（I-a)及其制備方法：將徑基活化后，再經(jīng)疊氮取代、還原反應(yīng)制備得到該 中間體。在該合成方法中，使用了劇毒、易爆的疊氮化鋼試劑，實驗危險性高，不利于工業(yè)生 產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明設(shè)及式（I)所示化合物的制備方法及其重要中間體，該方法操作簡單，安 全可控，且產(chǎn)率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011] 本發(fā)明具體設(shè)及式（I)所示化合物的制備方法：（3R，3aS)-7-取代-3-(((叔下 基二甲基娃基）氧）甲基）-3a，4-二氨苯并比]嗯挫巧，4-d][l，4]嗯嗦-U3H)-酬經(jīng) 偶聯(lián)反應(yīng)后，脫保護得到（3R，3a巧-3-(徑甲基）-7- (3-氧代嗎嘟基）-3a，4-二氨苯并 比]嗯挫巧，4-d][l，4]嗯嗦-U3H)-酬，再經(jīng)徑基活化、取代反應(yīng)、氨解反應(yīng)后，酸化得到 (3S，3a巧-3-(氨基甲基）-7-(3-氧代嗎嘟基）-3曰，4-二氨苯并比]嗯挫巧，4-d] [1，4]嗯 嗦-U3H)-酬的鹽（式（II)所示化合物），最后與5-氯嚷吩-2-甲酯氯發(fā)生縮合反應(yīng)，得 到目標(biāo)化合物5-氯-N- (((3S，3aS) -1-氧代-7- (3-氧代嗎嘟基）-1，3, 3曰，4-四氨苯并比] 嗯挫巧，4-d] [1，4]嗯嗦-3-基）甲基）嚷吩-2-甲酯胺。
[0012]
[0013] 其中，HX為鹽酸，氨漠酸，硫酸，憐酸，甲酸，乙酸，丙二酸，草酸，馬來酸，甲橫酸或 對甲苯橫酸。
[0014] 本發(fā)明設(shè)及的制備方法中，所述偶聯(lián)反應(yīng)使用了銅催化劑，其價格較金屬鈕催化 劑低，使用銅催化劑可W降低生產(chǎn)成本；同時，在本發(fā)明所述條件下的偶聯(lián)反應(yīng)后處理簡 單，產(chǎn)率高。本發(fā)明所述方法采用先活化再取代（例如，鄰苯二甲酯基或鄰苯甲酯橫酷基 取代），然后氨解的方法，把徑基轉(zhuǎn)換成胺基，避免使用劇毒、易爆的試劑，更安全可控。同 時，在本發(fā)明所述的氨解反應(yīng)中，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)酸化成鹽的方法得到相應(yīng)的鹽，使得氨解 反應(yīng)的后處理更簡單，且得到了純度高的中間體產(chǎn)物，有利于下一步反應(yīng)中雜質(zhì)的控制和 產(chǎn)率的提高；并且，得到的中間體鹽更易于保存。在最后一步的縮合反應(yīng)中，使用混合溶劑 進一步提高了反應(yīng)的收率；反應(yīng)得到的粗產(chǎn)物采用重結(jié)晶純化，操作簡單?？偟膩碚f，本發(fā) 明提供的制備方法原料便宜，成本低廉，操作簡單，安全可控，總收率高；尤其是將中間體 (I-a)酸化成鹽，使得最后一步反應(yīng)的處理更簡單、產(chǎn)率更高，特別適合工業(yè)生產(chǎn)。
[0015] 本發(fā)明還設(shè)及式（I)所示化合物的兩個重要中間體（式（II)和式（III)所示化 合物）及其制備方法。
[0016]
[0017] 其中，Z 為-c( = 0)-或-s( = 0)廠。
[0018] 一方面，本發(fā)明提供一種制備式（I)所示化合物的方法，其包括：將式（II)所示化 合物與5-氯嚷吩-2-甲酯氯進行縮合反應(yīng)，得到式（I)所示化合物： 「nni Q1
[0020] 其中，HX為鹽酸，氨漠酸，硫酸，憐酸，甲酸，乙酸，丙二酸，草酸，馬來酸，甲橫酸或 對甲苯橫酸。
[0021] 本發(fā)明所述的5-氯嚷吩-2-甲酯氯可W直接滴加至式（II)所示化合物的溶液 中，也可W與第二溶劑配制成一定濃度的溶液進行滴加。所述第二溶劑沒有具體限制，能溶 解5-氯嚷吩-2-甲酯氯并不影響反應(yīng)的溶劑均包括在本發(fā)明中，其包括但不限于甲苯或二 氯甲燒等。所述的一定濃度的溶液沒有具體限制，所有不影響反應(yīng)的各濃度的溶液均包括 在本發(fā)明中。在一些實施例中，所述一定濃度的5-氯嚷吩-2-甲酯氯溶液為48%的5-氯 嚷吩-2-甲酯氯甲苯溶液；在另一些實施例中，所述一定濃度的5-氯嚷吩-2-甲酯氯溶液 為1. 6M或2. IM的5-氯嚷吩-2-甲酯氯甲苯溶液。
[0022] 本發(fā)明所述的5-氯嚷吩-2-甲酯氯在0°C~50°C下滴加至式（II)所示化合物的 溶液中；在一些實施例中，所述的5-氯嚷吩-2-甲酯氯在30°C~50°C下滴加至式（II)所 示化合物的溶液中；在另一實施例中，所述的5-氯嚷吩-2-甲酯氯在0°C下滴加至式（II) 所示化合物的溶液中；在又一實施例中，所述的5-氯嚷吩-2-甲酯氯在35°C下滴加至式 (II)所示化合物的溶液中；在又一實施例中，所述的5-氯嚷吩-2-甲酯氯在45°C下滴加至 式（II)所示化合物的溶液中。
[0023] 本發(fā)明所述的縮合反應(yīng)是在0°C~50°C下進行的；在一些實施例中，所述的縮合 反應(yīng)在20°C~30°C下進行；在另一實施例中，所述的縮合反應(yīng)在(TC下進行；在又一實施例 中，所述的縮合反應(yīng)在20°C下進行；在又一實施例中，所述縮合反應(yīng)在25°C下進行。
[0024] 本發(fā)明所述的縮合反應(yīng)是在第一溶劑中進行的，其中，所述第一溶劑為酸類溶劑， 酬類溶劑，二氯甲燒，甲苯，水或它們的組合。在一些實施例中，所述第一溶劑為四氨巧喃， 二嗯燒，二異丙酸，甲基叔下基酸，甲基乙基酬，甲基異下基酬，丙酬，二氯甲燒，甲苯，水或 它們的組合。在另一些實施例中，所述第一溶劑為丙酬，甲苯，水或它們的組合。在另一些 實施例中，本發(fā)明所述第一溶劑為丙酬，水或它們的組合。
[00巧]在一些實施例中，本發(fā)明所述第一溶劑為丙酬和水的混合溶劑，體積比為1/2~ 3/1，即，丙酬和水的體積比為1 : (1/3~2)。在一些實施例中，所述第一溶劑為丙酬和水 的混合溶劑，體積比為1/2~3/2,即，丙酬和水的體積比為1 : (2/3~2)。在另一些實施 例中，所述第一溶劑為丙酬和水的混合溶劑，體積比為7/10~9/10,即，丙酬和水的體積比 為1 : (10/9~10/7)。在另一些實施例中，所述第一溶劑為丙酬和水的混合溶劑，體積比為 1/2,3/4 或 8/11。
[0026] 本發(fā)明所述縮合反應(yīng)是在第一堿的作用下進行的，所述第一堿可W是有機堿或無 機堿。所述的有機堿可^是；乙胺，S甲胺，N，N-二異丙基乙胺，N-甲基嗎啡嘟，N-甲基 贓晚，化晚或它們的組合。所述的無機堿包括，但不限于堿金屬或堿±金屬氨氧化物、堿金 屬或堿±金屬燒氧化物、堿金屬或堿±金屬的碳酸鹽或碳酸氨鹽或憐酸鹽或憐酸氨鹽、氨 或它們的組合。在一些實施例中，本發(fā)明所述第一堿為有機堿；在一些實施例中，所述第一 堿為無機堿。在一些實施例中，所述第一堿為S乙胺，S甲胺，N，N-二異丙基乙胺，N-甲基 嗎啡嘟，N-甲基贓晚，化晚，氨氧化鋼，氨氧化鐘，碳酸鐘，碳酸鋼，碳酸氨鐘，碳酸氨鋼，憐酸 鋼，憐酸鐘，憐酸氨二鋼，憐酸氨二鐘或它們的組合。在一些實施例中，本發(fā)明所述第一堿為 氨氧化鋼，氨氧化鐘，碳酸鐘，碳酸鋼，碳酸氨鐘，碳酸氨鋼，憐酸鋼，憐酸鐘，憐酸氨二鋼，憐 酸氨二鐘或它們的組合。
[0027] 本發(fā)明所述的方法中，進一步包括式（I)所示化合物的純化方法，所述純化方法 包括但不限于重結(jié)晶純化等。其中，所述重結(jié)晶純化是在第=溶劑中進行的，所述第=溶劑 沒有特別限制，任何在一定程度上能溶解所述縮合反應(yīng)的粗產(chǎn)物并在一定條件下能析出結(jié) 晶的溶劑均包括在本發(fā)明中。所述第=溶劑包括但不限于乙酸，水或它們的任意組合等。在 一些實施例中，所述第=溶劑為乙酸；在另一些實施例中，所述第=溶劑為水；在一些實施 例中，所述第=溶劑為乙酸和水的混合溶劑。在另一些實施例中，所述第=溶劑為乙酸和水 的混合溶劑，其體積比為1/2~3/2,即乙酸和水的體積比為1 : (2/3~2)。所述重結(jié)晶的 具體過程包括：將所述粗產(chǎn)物懸浮于第=溶劑中，加熱溶解后，冷卻析晶，或反溶劑添加法 析晶。例如，將實施例7的粗產(chǎn)物懸浮于乙酸或水或它們的混合溶劑中，加熱溶解后，緩慢 降溫，析出固體；或者加熱溶解后，在保持溫度的同時加入另一溶劑（可W為水或乙酸或它 們的混合），然后緩慢降溫，析出固體。
[0028] 本發(fā)明所述縮合反應(yīng)產(chǎn)率高，且后處理采用了重結(jié)晶的方法，操作簡單易行，適合 放大生產(chǎn)。本發(fā)明提供該縮合反應(yīng)放大合成的實施例，從該實驗結(jié)果可知，該反應(yīng)在本發(fā)明 所述的條件下，放大生產(chǎn)仍能達到77%的產(chǎn)率。
[0029] -方面，本發(fā)明提供一種用來制備式（I)所示化合物的中間體，其結(jié)構(gòu)如式（II) 所示：
[0030]
[0031] 其中，HX為鹽酸，氨漠酸，硫酸，憐酸，甲酸，乙酸，丙二酸，草酸，馬來酸，甲橫酸或 對甲苯橫酸。
[0032] 另一方面，本發(fā)明提供一種制備如式（II)所示化合物的方法，其包括：（1)使式 (III)所示化合物發(fā)生氨解反應(yīng)；W及（2)將所述氨解反應(yīng)的產(chǎn)物進行成鹽反應(yīng)，得到所述 式（II)所示化合物：
[0rml
[0034] 其中，Z為-C ( = 0)-或-S ( = 0) 2- ;HX為鹽酸，氨漠酸，硫酸，憐酸，甲酸，乙酸， 丙二酸，草酸，馬來酸，甲橫酸或?qū)妆綑M酸。
[0035] 本發(fā)明所述的氨解反應(yīng)在50°C~100°C下進行；在一些實施例中，所述氨解反應(yīng) 在60°C~90°C下進行；在一些實施例中，所述氨解反應(yīng)在85°C下進行；在另一些實施例中， 所述氨解反應(yīng)在90°C下進行；在一些實施例中，所述氨解反應(yīng)在85°C~90°C下進行。在另 一些實施例中，所述氨解反應(yīng)在反應(yīng)溶劑回流時的溫度下進行，所述回流溫度與具體的反 應(yīng)相關(guān)，根據(jù)具體條件的不同而有所變化。在另一實施例中，所述氨解反應(yīng)在乙醇的回流溫 度下進行；在另一實施例中，所述氨解反應(yīng)在乙醇/水混合溶劑的回流溫度下進行。
[0036