一種藥物中間體硫氰酸-2，4-二硝基苯酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物中間體硫氰酸-2,4-二硝基苯酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硫氰酸_2,4_二硝基苯酯主要用作有機(jī)合成中間體，及合成藥物和生化分析。用異 硫氰酸苯酯(PITC)與待分析多肽的N-端氨基在堿性條件下反應(yīng)，生成苯氨基硫代甲酰胺 (PTC)的衍生物，然后用酸處理，關(guān)環(huán)，肽鏈N-端被選擇性地切斷，得到N-端氨基酸殘基的噻 唑啉酮苯胺衍生物。接著用有機(jī)溶劑將該衍生物萃取出來，酸作用下，該衍生物不穩(wěn)定，會 繼續(xù)反應(yīng)，形成一個穩(wěn)定的苯基乙內(nèi)酰硫脲(PTH)衍生物。余下肽鏈中的酰胺鍵不受影響。 通過用HPLC或電泳法分析生成的苯乙內(nèi)酰硫脲(PTH-氨基酸），可以鑒定出是哪一個氨基 酸。每反應(yīng)一次，結(jié)果是得到一個去掉N-端氨基酸殘基的多肽，剩下的肽鏈可以進(jìn)入下一個 循環(huán)，繼續(xù)發(fā)生降解。以上方法已經(jīng)可以自動化。用根據(jù)此原理設(shè)計出的自動分析儀進(jìn)行分 析時，能夠可靠地測定肽鏈的30個左右氨基酸殘基序列，最多可以分析50-60個氨基酸殘 基。在最好的條件下，每形成一次PTH-氨基酸，效率可保持在99%以上。而且此法用量少，一 般只用10-100皮摩爾的多肽即可測定氨基酸序列。對于肽鏈較長的多肽，可以先將肽鏈切 斷成多個小肽，對這些小肽進(jìn)行氨基酸分析，然后將這些信息拼接起來，得到起始肽鏈中的 氨基酸序列。由于Edman降解是以化學(xué)試劑對N-端氨基的修飾為基礎(chǔ)的，因此當(dāng)N-端被其他 化學(xué)基團(tuán)所封閉時，就需要先去除這些基團(tuán)，然后才能進(jìn)行測序。此外，蛋白質(zhì)中含有半胱 氨酸殘基時，有時兩個半胱氨酸殘基會發(fā)生二硫鍵交聯(lián)。這種情況下，需要先用過酸將二硫 鍵氧化為-S03H，然后才能用Edman降解測定序列。因此，藥物中間體硫氰酸-2，4-二硝基苯 酯的合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種藥物中間體硫氰酸_2,4_二硝基苯酯的合成方法，包 括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入2,4_二硝基苯（2) 0 · 32mol，環(huán)己烷500ml，氯化亞錫0 · 31mol，硫氰甲胺溶液0 · 51-0 · 53mol，控制攪拌速度 150-190rpm，升高溶液溫度至80-85 °C，保持回流5-7h，降低溶液溫度至5-9 °C，分出有 機(jī)層，水層用乙腈提取，合并有機(jī)層，鹽溶液洗滌，乙二胺洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中 重結(jié)晶，得晶體硫氰酸-2，4-二硝基苯酯（1)。
[0005] 其中，步驟（i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為70-75%，步驟（i)所述的鹽溶液為硝酸銨、氯化鈉中的任意一種，步驟（i)所述的乙二胺 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-85%，步驟（i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水碳酸鉀中的任意一種，步 驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
[0006] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007]
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0010] -種藥物中間體硫氰酸_2,4_二硝基苯酯的合成方法
[0011] 實例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入2,4-二硝基苯（2) 0.32111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%環(huán)己燒5001111，氯化亞錫0.311]1〇1，硫氰甲胺溶液0.511]1〇1，控制攪 拌速度150rpm，升高溶液溫度至80 °C，保持回流5h，降低溶液溫度至5 °C，分出有機(jī)層，水層 用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70 %乙腈提取，合并有機(jī)層，硝酸銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80 %乙二胺洗滌， 活性氧化鋁脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體硫氰酸_2,4_二硝基苯酯 52.26 8，收率73%。
[0013] 實例2:
[0014] 在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入2,4-二硝基苯（2) 0 · 32mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62%環(huán)己烷500ml，氯化亞錫0 · 31mol，硫氰甲胺溶液0 · 52mol，控制攪 拌速度170rpm，升高溶液溫度至82 °C，保持回流6h，降低溶液溫度至7 °C，分出有機(jī)層，水層 用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72 %乙腈提取，合并有機(jī)層，氯化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為83 %乙二胺洗滌， 無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92%硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體硫氰酸_2,4_二硝基苯酯 54.72 8，收率76%。
[0015] 實例3:
[0016] 在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入2,4-二硝基苯（2) 0 · 32mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%環(huán)己烷500ml，氯化亞錫0 · 31mol，硫氰甲胺溶液0 · 53mol，控制攪 拌速度190rpm，升高溶液溫度至85°C，保持回流7h，降低溶液溫度至9°C，分出有機(jī)層，水層 用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%乙腈提取，合并有機(jī)層，硝酸銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)85%乙二胺洗滌，活 性氧化鋁脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體硫氰酸_2,4_二硝基苯酯 58.32 8，收率81%。
【主權(quán)項】
1. 一種藥物中間體硫氰酸-2,4-二硝基苯酯的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入2,4_二硝基苯(2)0.32mol，環(huán) 己烷500ml，氯化亞錫0 · 31mol，硫氰甲胺溶液0 · 51 -0 · 53mol，控制攪拌速度150-190rpm， 升高溶液溫度至80-85°C，保持回流5-7h，降低溶液溫度至5-9°C，分出有機(jī)層，水層用乙 腈提取，合并有機(jī)層，鹽溶液洗滌，乙二胺洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體 硫氰酸_2,4_二硝基苯酯（1);其中，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟(i)所 述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸銨、氯化鈉中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種藥物中間體硫氰酸_2，4_二硝基苯酯的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的乙二胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-85 %。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種藥物中間體硫氰酸_2，4_二硝基苯酯的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水碳酸鉀中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種藥物中間體硫氰酸_2,4_二硝基苯酯的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
【專利摘要】一種藥物中間體硫氰酸-2，4-二硝基苯酯的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入2,4-二硝基苯(2)0.32mol,環(huán)己烷500ml,氯化亞錫0.31mol,硫氰甲胺溶液0.51-0.53mol,控制攪拌速度150-190rpm,升高溶液溫度至80-85℃，保持回流5-7h,降低溶液溫度至5-9℃，分出有機(jī)層，水層用乙腈提取，合并有機(jī)層，鹽溶液洗滌，乙二胺洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體硫氰酸-2，4-二硝基苯酯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C331/08
【公開號】CN105566186
【申請?zhí)枴緾N201510990560
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2015年12月25日