一種去氧孕烯藥物中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種去氧孕烯藥物中間體的合成方法。 (二)
【背景技術(shù)】
[0002] 去氧孕烯是第三代孕激素中第一個(gè)廣泛臨床應(yīng)用的藥物，是一種高效具有避孕作 用的孕激素，具有高度選擇性，對(duì)人體生理代謝影響小，副作用少，其與雌激素配伍的藥物 是一種廣泛應(yīng)用的避孕藥物。
[0003] 去氧孕烯的合成方法很多，其中美國(guó)專利US20050234251采用18-甲基雌-4-烯-3， 17-二酮(化合物A)為起始原料，通過微生物轉(zhuǎn)化法引入11-位羥基(化合物B)，然后通過對(duì) 3-位、11-位和17-位進(jìn)行相應(yīng)修飾得到去氧孕烯。該工藝路線較短，但是由于微生物法引入 11-位羥基化合物收率較低，導(dǎo)致總收率較低。
[0005]申請(qǐng)?zhí)枮镃N101445542A的中國(guó)專利公開了以化合物B為起始原料，經(jīng)3-位羥基的 二硫代縮酮保護(hù)，17位羰基的二元醇縮酮保護(hù)，Birch還原反應(yīng)消除3-位縮硫酮，瓊斯試劑 氧化11-位羥基，11-位羰基的Witting反應(yīng)，17-位縮酮的脫保護(hù)和乙炔化反應(yīng)得到去氧孕 烯，該路線雖然收率較高，但11-位羥基氧化時(shí)會(huì)造成17-位縮酮脫保護(hù)，從而對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的 收率和純度造成影響。其部分反應(yīng)路線如（1)所示：
[0007] 上述方法以及一些報(bào)道的方法中，對(duì)于11-位羥基的引入要么是通過生物法引入， 要么在全合成中引入，生物法引入由于微生物對(duì)濃度的耐受性，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率低，生物發(fā)酵過 程存所需設(shè)備投資大，廢水排放量大等缺點(diǎn)；全合成引入11-位羥基存在合成路線長(zhǎng)、總收 率低等缺點(diǎn)。因此，發(fā)明簡(jiǎn)單而又高效的11-位羥基引入和11-位羥基氧化方法顯得尤為重 要。 (三)
【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為解決現(xiàn)有制備去氧孕烯制備過程中11-位羥基引入及11-位羥基氧化過程中存 在的收率低、純度不高、對(duì)環(huán)境污染大等問題，本發(fā)明的目的是揭示一種以D-130-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-17β醇I為原料，經(jīng)過17-位羥基保護(hù)得化合物II;在酸 性混合溶劑中反應(yīng)將8，9-位雙鍵轉(zhuǎn)化為9，11 -位雙鍵化合物III，化合物III經(jīng)羥基化反應(yīng) 后轉(zhuǎn)化為11-位羥基化合物IV，化合物IV經(jīng)氧化試劑氧化得到去氧孕烯藥物中間體V。該方 法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，合成過程對(duì)環(huán)境友好，產(chǎn)率和純度高，反應(yīng)時(shí)間短等特點(diǎn)。
[0009] 為達(dá)到發(fā)明的目的，本發(fā)明采用的反應(yīng)路線如(2)所示：
[0010]
[0011]本發(fā)明所使用的原料I為D-130-乙基-3-甲氧基雌留-1，3,5(10)，8(9)_四烯-17β 醇，通過市場(chǎng)購(gòu)買得到。
[0012] 本發(fā)明所述的11-位羥基的引入是通過8,9_位雙鍵轉(zhuǎn)移到9,1卜位雙鍵后，通過羥 基化反應(yīng)得到。
[0013] 本發(fā)明所述的11-位羥基氧化反應(yīng)是使用戴斯馬丁氧化劑進(jìn)行氧化，得到去氧孕 烯藥物中間體V。
[0014] 本發(fā)明所述的合成路線主要有益效果體現(xiàn)在如下方面：
[0015] 1)使用化學(xué)法將引入η-位羥基，即先將8，9-位雙鍵化合物II轉(zhuǎn)變?yōu)?，11-位雙鍵 化合物后III，通過羥基化反應(yīng)得到11-位羥基化合物IV，該方法比全合成方法路線短，收率 高;與生物法引入11-位羥基化合物比較，具有設(shè)備投資小，轉(zhuǎn)化率高，污染少等優(yōu)點(diǎn)。
[0016] 2)17-位羥基采用芐氧基保護(hù)，11-位羥基氧化反應(yīng)是使用戴斯馬丁氧化劑進(jìn)行氧 化，對(duì)17-位保護(hù)基團(tuán)影響小，氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，副產(chǎn)物少，所得中間體純度高。
[0017] 綜上，本發(fā)明所述一種去氧孕烯藥物中間體的合成方法是一種高效、有益的合成 方法，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0018] (四）具體實(shí)施方法
[0019] 實(shí)施例1:17β-芐氧基-D-13f3-乙基-3-甲氧基雌甾-1，3,5(10)，8(9)_四烯(化合物 II)
[0021] 冰浴下，將0.45g氫化鈉（1.5mmo 1)加入到的5mL二甲基甲酰胺溶液中，將經(jīng)干燥后 的化合物I (〇 . 42g，1.2mmol)溶解于5mL干燥的四氫呋喃中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物I的溶 液于40分鐘內(nèi)滴加到上述溶液中，隨后滴加溴化芐(2. Ommol )，于30min滴加完畢，混合物在 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在20~30攝氏度下攪拌20小時(shí)，加30mL水稀釋，攪拌有固體析出，過濾后濾餅 用水洗滌，固體用環(huán)己烷研磨，過濾、干燥得白色固體0.55g化合物II，收率95%。實(shí)施例2: 17β_芐氧基-D-13β-乙基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯(化合物III)
[0023] 將化合物II (0.51g，1.3mmo 1)和對(duì)甲苯磺酸(0.09g，0.307mmo 1)溶解于6mL的冰醋 酸與6mL甲苯的混合溶劑中，115攝氏度下回流9小時(shí)后，后后用10 %的氫氧化鈉溶液(40mL) 中和，分離有機(jī)相，水相用甲苯45mL甲苯萃取3次，合并有機(jī)相，分別用飽和碳酸氫鈉溶液 IOmL和飽和食鹽水50mL洗滌，無水硫酸鈉干燥后旋蒸，得淡黃色粘稠物，加入少量甲醇碾磨 得白色固體，過濾、干燥后用甲醇重結(jié)晶，得0.43g化合物III，收率85%。
[0024] 實(shí)施例3:17β_芐氧基-D-130_乙基-Ila-羥基-3-甲氧基雌甾-1，3,5(10)_三烯(化 合物IV)
[0026] 將化合物III (0.42g，I. lmmol)溶解于IOmL干燥的四氫呋喃溶劑中，隨后加入IM的 BH3. THF溶液5mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于25攝氏度反應(yīng)4小時(shí)，緩慢滴加 0.5mL水，再依次加入30 %的 氫氧化鈉水溶液3mL和30 %的雙氧水3mL，反應(yīng)液繼續(xù)在25攝氏度下反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后 加入25mL水，反應(yīng)液用乙醚(45mL)萃取三次，有機(jī)相用飽和亞硫酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸 鈉干燥后減壓蒸餾，得〇. 41g化合物IV，收率90 %。
[0027] 實(shí)施例4:17β-芐氧基-D-130-乙基-3-甲氧基雌甾-1，3,5(10)_三烯-11-酮(化合 物V)
[0029] 將化合物IV(0.41g，lmmol)溶解于30mL干燥的二氯甲烷溶劑中，隨后加入戴斯馬 丁試劑(0.938,2.2!11111〇1)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于25攝氏度反應(yīng)1小時(shí)，再依次加入飽和碳酸氫鈉水 溶液6mL和10 %的亞硫酸鈉水溶液6mL，繼續(xù)在25攝氏度下反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后分出有幾 相，水相用二氯甲烷(45mL)萃取三次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾，得0.38g化合 物IV，收率95 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 本發(fā)明公開了一種去氧孕締藥物中間體的合成方法，其特征在于:〇-13β-乙基-3-甲 氧基-雌醬-1，3,5(1〇)，8(9)-四締-170醇1為原料，經(jīng)過17位徑基保護(hù)得化合物11;在酸性 混合溶劑中回流將8，9-位雙鍵轉(zhuǎn)化為9，11-位雙鍵化合物III，經(jīng)徑基化反應(yīng)后轉(zhuǎn)化為11- 位徑基化合物IV，化合物IV經(jīng)氧化試劑氧化得到去氧孕締藥物中間體V。 其合成路線如下：2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)步驟（1)如下進(jìn)行:將化合物I 溶解后滴加到含氨化鋼的溶液中，隨后滴加漠化節(jié)，反應(yīng)溫度控制在20~30攝氏度，反應(yīng)15 ~20小時(shí)，其中化合物I與氨化鋼的物質(zhì)的量比為1:10~20;與漠化節(jié)的物質(zhì)的量比為1:1 ~2;所述溶劑為四氨巧喃、甲醇或二甲基甲酯胺。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)步驟(2)如下進(jìn)行:將化合物 II溶解在溶劑中，向溶劑中加入乙酸和對(duì)甲苯橫酸，于80~120攝氏度下反應(yīng)8~15小時(shí)，其 中化合物II與乙酸的質(zhì)量比為1:10~15;與對(duì)甲苯橫酸的質(zhì)量比為1:0.2~0.5;所述溶劑 為苯或甲苯。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)步驟(3)如下進(jìn)行:將化合物 III溶解于溶劑中，加入1M的肌3.THF，于20~30攝氏度反應(yīng)3-6小時(shí)，其中化合物ΙΠ 與棚燒 溶液的比為1mmoia~3ιΛ;所述溶劑為四氨巧喃或二氯甲燒。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)步驟(4)如下進(jìn)行:將化合物 IV溶解于溶劑中，加入氧化劑于20~30攝氏度下反應(yīng)1~3小時(shí)，其中化合物IV與氧化劑的 物質(zhì)的量比為1:1~2;所述溶劑為四氨巧喃或二氯甲燒。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種去氧孕烯藥物中間體的合成方法，包括以下步驟：以化合物I為原料，經(jīng)17位羥基進(jìn)行保護(hù)得到化合物II；將化合物II在酸性混合溶劑中回流得到化合物III；化合物III經(jīng)羥基化反應(yīng)得到化合物IV；化合物IV經(jīng)氧化物氧化得到去氧孕烯藥物中間體V。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和，收率較高。
【IPC分類】C07J1/00
【公開號(hào)】CN105541948
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510995906
【發(fā)明人】李佰林, 應(yīng)明華, 朱秀燕, 婁玲珠
【申請(qǐng)人】浙江仙琚制藥股份有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請(qǐng)日】2015年12月25日