本發(fā)明涉及一種咪康唑藥物中間體α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇的合成方法。

背景技術(shù)：

咪康唑?yàn)檫溥蝾惪拐婢?，?duì)許多臨床致病真菌如白色念珠菌、曲菌、新生隱球菌、芽生菌、球孢子菌、擬酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌，以及酵母菌等，都有良好的抗菌作用。還對(duì)葡萄球菌、鏈球菌和炭疽桿菌等革蘭陽性菌有抑菌作用。靜脈注射后迅速在肝中代謝，約18％的非活性代謝物自尿中排出。藥代動(dòng)力學(xué)曲線表明是三室開放型的，半衰期分別為0.4、2.1和24.1小時(shí)。腎功能不足包括進(jìn)行血液透析的病人，其藥代動(dòng)力學(xué)曲線并不改變。對(duì)皮膚癬菌、念珠菌、酵母菌及其它藻類、子囊菌、隱球菌等具有抑制和殺滅作用，對(duì)革蘭氏陽性球菌和桿菌也有抗菌作用。廣譜抗真菌藥。該品在4mg/L濃度時(shí)可抑制大部分真菌生長(zhǎng)，芽生菌屬、組織漿胞菌屬對(duì)其呈現(xiàn)高度敏感，隱球菌屬、念珠菌屬、球孢子菌屬等亦對(duì)該品敏感。該品通過干擾細(xì)胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細(xì)胞膜主要固醇類-麥角固醇的生物合成，損傷真菌細(xì)胞膜并改變其通透性，以致重要的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外漏；該品也可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和過氧化酶的活性，引起細(xì)胞內(nèi)過氧化氫積聚導(dǎo)致細(xì)胞亞微結(jié)構(gòu)變性和細(xì)胞壞死。對(duì)白念珠菌則可抑制其自芽孢轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性菌絲的過程。α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇作為咪康唑藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種咪康唑藥物中間體α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器的反應(yīng)容器中，加入環(huán)己烷210ml,2,4,ω-三氯苯乙酮(2)0.11mol,控制攪拌速度140—170rpm,分批次加入三叔丁基氫化鋰鋁0.16—0.18mol,加入時(shí)間控制在2—3h,升高溶液溫度至40--45℃，反應(yīng)30—36h,減壓蒸去環(huán)己烷，加入乙腈160ml,常壓蒸餾，直到溶劑大部分被蒸干，得中間體(3)。

(ii)在另外一個(gè)反應(yīng)容器中加入硝基甲烷160ml,分批次加入氯化亞銅0.23mol,待氯化亞銅全部溶解之后，升高溶液溫度至45--50℃，加入咪唑胺0.14—0.16mol,反應(yīng)3—4h,減壓蒸去硝基甲烷，加入甲苯160ml,升高溶液溫度至90--100℃，滴加中間體(3)的溶液，滴加時(shí)間控制在2—3h,控制攪拌速度150—170rpm,反應(yīng)2h,減壓除去溶劑甲苯，冷卻后倒入1.2L氯化鉀溶液，降低溶液溫度至3--5℃，析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在硝基乙烷中重結(jié)晶，得晶體α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇(1)；

其中，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80—85％，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％，步驟(ii)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60—65％，步驟(ii)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75—80％，步驟(ii)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15—20％，步驟(ii)所述的鹽溶液為硝酸鈉、硫酸鉀中的任意一種，步驟(ii)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水硫酸鎂中的任意一種，步驟(ii)所述的硝基乙烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85—90％。

整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種咪康唑藥物中間體α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇的合成方法

實(shí)例1：

(i)在安裝有攪拌器的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％環(huán)己烷210ml,2,4,ω-三氯苯乙酮(2)0.11mol,控制攪拌速度140rpm,分批次加入三叔丁基氫化鋰鋁0.16mol,加入時(shí)間控制在2h,升高溶液溫度至40℃，反應(yīng)30h,減壓蒸去環(huán)己烷，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％乙腈160ml,常壓蒸餾，直到溶劑大部分被蒸干，得中間體(3)；

(ii)在另外一個(gè)反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％硝基甲烷160ml,分批次加入氯化亞銅0.23mol,待氯化亞銅全部溶解之后，升高溶液溫度至45℃，加入咪唑胺0.14mol,反應(yīng)3h,減壓蒸去硝基甲烷，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％甲苯160ml,升高溶液溫度至90℃，滴加中間體(3)的溶液，滴加時(shí)間控制在2h,控制攪拌速度150rpm,反應(yīng)2h,減壓除去溶劑甲苯，冷卻后倒入1.2L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15％氯化鉀溶液，降低溶液溫度至3--5℃，析出固體，抽濾，硝酸鈉溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％硝基乙烷中重結(jié)晶，得晶體α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇22.90g,收率81％。

實(shí)例2：

(i)在安裝有攪拌器的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82％環(huán)己烷210ml,2,4,ω-三氯苯乙酮(2)0.11mol,控制攪拌速度150rpm,分批次加入三叔丁基氫化鋰鋁0.17mol,加入時(shí)間控制在2h,升高溶液溫度至42℃，反應(yīng)33h,減壓蒸去環(huán)己烷，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72％乙腈160ml,常壓蒸餾，直到溶劑大部分被蒸干，得中間體(3)；

(ii)在另外一個(gè)反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62％硝基甲烷160ml,分批次加入氯化亞銅0.23mol,待氯化亞銅全部溶解之后，升高溶液溫度至47℃，加入咪唑胺0.15mol,反應(yīng)3h,減壓蒸去硝基甲烷，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為78％甲苯160ml,升高溶液溫度至95℃，滴加中間體(3)的溶液，滴加時(shí)間控制在2h,控制攪拌速度160rpm,反應(yīng)2h,減壓除去溶劑甲苯，冷卻后倒入1.2L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為17％氯化鉀溶液，降低溶液溫度至4℃，析出固體，抽濾，硫酸鉀溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87％硝基乙烷中重結(jié)晶，得晶體α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇23.75g,收率84％。

實(shí)例3：

(i)在安裝有攪拌器的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％環(huán)己烷210ml,2,4,ω-三氯苯乙酮(2)0.11mol,控制攪拌速度170rpm,分批次加入三叔丁基氫化鋰鋁0.18mol,加入時(shí)間控制在3h,升高溶液溫度至45℃，反應(yīng)36h,減壓蒸去環(huán)己烷，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％乙腈160ml,常壓蒸餾，直到溶劑大部分被蒸干，得中間體(3)；

(ii)在另外一個(gè)反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％硝基甲烷160ml,分批次加入氯化亞銅0.23mol,待氯化亞銅全部溶解之后，升高溶液溫度至50℃，加入咪唑胺0.16mol,反應(yīng)4h,減壓蒸去硝基甲烷，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％甲苯160ml,升高溶液溫度至100℃，滴加中間體(3)的溶液，滴加時(shí)間控制在3h,控制攪拌速度170rpm,反應(yīng)2h,減壓除去溶劑甲苯，冷卻后倒入1.2L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％氯化鉀溶液，降低溶液溫度至5℃，析出固體，抽濾，硝酸鈉溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％硝基乙烷中重結(jié)晶，得晶體α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇25.73g,收率91％。