本發(fā)明涉及一種呋喃并異喹啉衍生物的制備方法，其中呋喃并異喹啉骨架存在于大量的天然產物、生物堿和藥物活性分子中，可用于藥物的合成、藥物中間體的制備等。

背景技術：

呋喃并異喹啉衍生物是一類重要的雜環(huán)化合物，其結構單元存在于很多天然產物內，由于其具有顯著的生物活性和藥理活性，因此呋喃并異喹啉類化合物的合成方法也成為一個研究熱點。而且在眾多生物醫(yī)藥應用上，呋喃并異喹啉衍生物已經有了長期的發(fā)展和應用歷史[Priyabrata Roy,Binay K.Ghorai.Tetrahedron Lett.,2011,52(2),251-253]。例如，井上佳久等人報道了一種新型的呋喃并異喹啉衍生物，它們具有磷酸二酯酶IV-抑制作用，并且可用作炎性疾病、特應性皮炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性類風濕性關節(jié)炎、自身免疫性疾病、抑郁癥、阿爾茨海默癡呆、記憶紊亂、骨質疏松、糖尿病和動脈粥樣硬化等的預防和/或治療藥[呋喃并異喹啉衍生物及其用途的制作方法，CN03822319.8]。Kensuke Okuda等人采用3T3-L1前脂肪細胞對高脂血癥做了試管篩選試驗，研究了呋喃并異喹啉衍生物對脂蛋白脂肪酶上信使RNA表達的影響[Kensuke Okuda,Masahiko Yoshida,Takashi Hirota,Kenji Sasaki.J.Heterocycl.Chem.,2013,50(S1),E9-E11]。

呋喃并異喹啉及其衍生物的傳統(tǒng)合成方法主要是通過合適的炔烴與Fischer卡賓復合物在一鍋中反應，形成三個C-C鍵和一個C-O鍵[Nat.Prod.Rep.,2013,30,941-969]。上述反應需要使用金屬催化劑，不符合綠色化學發(fā)展的要求。本發(fā)明的合成方法主要分成兩個步驟：第一步通過原料丙烯酰胺自由基加成環(huán)化，得到含有1,3-二酮異喹啉骨架的醇類化合物；第二步再通過氫化鋁鋰還原得到目標產物呋喃并異喹啉衍生物。本發(fā)明不涉及到使用重金屬催化劑，符合綠色化學的要求。同時本發(fā)明豐富了呋喃并異喹啉衍生物的多樣性，從而可以幫助我們更加有效地尋找到新型的生物活性分子，應用到生物醫(yī)藥等行業(yè)中。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種呋喃并異喹啉衍生物的制備方法。

為了達到上述的發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案是：一種呋喃并異喹啉衍生物的制備，包括以下步驟：原料丙烯酰胺和醇類化合物在過氧化物氧化下，于溶劑中在一定的溫度下經加成環(huán)化得到中間產物，再將中間產物用LiAlH₄進行還原，最終得到目標產物呋喃并異喹啉衍生物。

本發(fā)明涉及一種呋喃并異喹啉衍生物，其結構式如下式(I)所示：其中R¹代表連接在苯環(huán)上的一個或一個以上的取代基，選自氫、甲基、甲氧基、叔丁基或鹵素中的一種，R²為C₁～C₄烷基中的一種；

其特征在于沒有使用金屬催化劑；

其特征在于反應的溶劑是異丙醇；

其特征在于一定溫度為70～80℃；

本發(fā)明具有的有益效果為：本發(fā)明首創(chuàng)合成了具有化學式(I)骨架的呋喃并異喹啉衍生物的合成方法。本發(fā)明首次以N-甲基-N-異丁?；郊柞０窞樵希谘趸瘎┑臈l件下，與異丙醇反應得到中間產物，再經還原得到目標產物。通過文獻調研，目前還未有合成該目標產物的方法。該方法反應條件溫和，操作簡便，并且本發(fā)明得到的中間產物具有異喹啉骨架，是重要的精細化工中間體，其還可以作為合成其它目標產物的底物。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。

實施例一：一種呋喃并異喹啉衍生物的制備，其合成路線是：

實施例一：一種呋喃并異喹啉衍生物的制備方法，按如下步驟進行：

(1)室溫下，將N-甲基-N-異丁酰基對甲苯甲酰胺(0.2170g，1.0mmol)加入到6mL異丙醇中，于室溫攪拌下加入叔丁基過氧化氫(500μL,3.0mmol)?；旌先芤河?0至80℃的油浴鍋中反應12h。

(2)反應結束后，加水淬滅。乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥。減壓旋干除去乙酸乙酯，經柱層析得到白色固體為中間產物(0.1900g,69％)。M.P.＝154-156℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):8.17-8.11(m,1H),7.26-7.22(m,2H),3.35(s,3H),2.76(d,J＝14.5Hz,1H),2.44(s,3H),2.25(d,J＝14.5Hz,1H),1.57(s,3H),1.11(s,3H),0.58(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):177.5,164.3,144.0,143.6,129.0,128.3,126.5,122.2,70.6,54.1,45.0,32.7,32.3,29.2,27.1,21.8；IR(cm^-1):3486,2968,2932,1704,1658,1615,1455,1432,1365,1320,1293,1147,1096,1057,932,838,778,701.

(3)將得到的中間產物(0.1375g,0.5mmol)加入到干燥處理過的四氫呋喃中，再分批加入氫化鋁鋰(0.0285g,0.75mmol)進行還原，反應12h后，加稀鹽酸淬滅反應，二氯甲烷萃取兩次，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥。減壓旋干除去二氯甲烷，經柱層析得到固體產物，即為目標產物。M.P.＝148-150℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),4.92(s,1H),3.22(s,3H),2.54(d,J＝13.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.07(d,J＝13.0Hz,1H),1.39(s,3H),1.33(s,3H),0.88(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):163.7,143.7,142.6,128.6,127.7,125.9,123.9,96.0,78.2,52.2,44.9,34.2,30.3,29.0,27.0,21.8；IR(cm^-1):2962,2925,1647,1611,1459,1367,1336,1281,1174,1116,1073,1014,841,806,708.

實施例二：一種呋喃并異喹啉衍生物的制備，其合成路線是：

實施例二：一種呋喃并異喹啉衍生物的制備方法，按如下步驟進行：

(1)室溫下，將N-甲基-N-異丁?；鶎Ψ郊柞０?0.2210g，1.0mmol)加入到6mL異丙醇中，于室溫攪拌下加入叔丁基過氧化氫(500μL,3.0mmol)?；旌先芤河?0至80℃的油浴鍋中反應12h。

(2)反應結束后，加水淬滅。乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥。減壓旋干除去乙酸乙酯，經柱層析得到白色固體為中間產物(0.1090g,39％)。M.P.＝154-156℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):8.33-8.25(m,1H),7.16-7.10(m,2H),3.36(s,3H),2.79(d,J＝14.6Hz,1H),2.19(d,J＝14.6Hz,1H),1.58(s,3H),1.14(s,3H),0.61(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):176.9,167.2,164.7,163.4,146.9,132.0,121.2,115.2,113.0,70.5,54.2,45.4,32.9,32.2,29.4,27.2；IR(cm^-1):3511,2969,1708,1660,1615,1595,1458,1437,1412,1362,1319,1177,1091,1056,777,696.

(3)將得到的中間產物(0.1395g,0.5mmol)加入到干燥處理過的四氫呋喃中，再分批加入氫化鋁鋰(0.0285g,0.75mmol)進行還原，反應12h后，加稀鹽酸淬滅反應，二氯甲烷萃取兩次，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥。減壓旋干除去二氯甲烷，經柱層析得到固體產物，即為目標產物。M.P.＝108-110℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):8.26-8.13(m,1H),7.05-6.99(m,2H),4.93(s,1H),3.23(s,3H),2.49(d,J＝13.2Hz,1H),2.09(d,J＝13.2Hz,1H),1.40(s,3H),1.34(s,3H),0.90(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):166.6,164.1,162.7,146.8,131.6,122.9,114.3,112.3,95.8,78.2,52.3,45.2,45.1,34.3,30.2,29.0,26.7；IR(cm^-1):2976,2933,1661,1607,1470,1340,1282,1184,1020,781,702.

實施例三：一種呋喃并異喹啉衍生物的制備，其合成路線是：

實施例三：一種呋喃并異喹啉衍生物的制備方法，按如下步驟進行：

(1)室溫下，將N-甲基-N-異丁?；鶎β缺郊柞０?0.2370g，1.0mmol)加入到6mL異丙醇中，于室溫攪拌下加入叔丁基過氧化氫(500μL,3.0mmol)。混合溶液于70至80℃的油浴鍋中反應12h。

(2)反應結束后，加水淬滅。乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥。減壓旋干除去乙酸乙酯，經柱層析得到白色固體為中間產物(0.1357g,46％).M.P.＝173-175℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):8.22-8.18(m,1H),7.45-7.39(m,2H),3.35(s,3H),2.78(d,J＝14.6Hz,1H),2.21(d,J＝14.6Hz,1H),1.58(s,3H),1.14(s,3H),0.60(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):176.7,163.5,145.5,139.8,130.5,127.8,126.4,123.2,70.5,54.1,45.2,33.0,32.1,29.5,27.3；IR(cm^-1):3502,2971,1709,1660,1598,1458,1431,1359,1319,1144,1094,1058,776,694.

(3)將得到的中間產物(0.1475g,0.5mmol)加入到干燥處理過的四氫呋喃中，再分批加入氫化鋁鋰(0.0285g,0.75mmol)進行還原，反應12h后，加稀鹽酸淬滅反應，二氯甲烷萃取兩次，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥。減壓旋干除去二氯甲烷，經柱層析得到固體產物，即為目標產物。M.P.＝116-118℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):8.18-8.09(m,1H),7.34-7.29(m,2H),4.92(s,1H),3.22(d,J＝1.5Hz,3H),2.51(d,J＝13.2Hz,1H),2.09(d,J＝13.2Hz,1H),1.40(d,J＝1.6Hz,7H),1.34(d,J＝1.2Hz,3H),0.90(d,J＝1.4Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):162.7,145.7,138.5,130.4,127.3,125.7,125.0,95.7,78.3,52.2,45.1,34.3,30.1,29.1,26.8；IR(cm^-1):2972,2933,1665,1595,1466,1407,1368,1333,1293,1074,1027,878,643,7 81,706.