專利名稱：利用呋喃甲酸生產(chǎn)呋喃銨鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢呋新酯和頭孢呋新鈉的化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，更具體涉及一種 合成呋喃銨鹽的制備方法，適用于以呋喃甲酸為原料合成第二代頭孢類藥物中間體。
背景技術(shù)：
目前頭孢類抗生素頭孢呋新鈉和頭孢呋新酯具有良好的療效，這些藥物的用 量越來(lái)越大，而呋喃銨鹽作為一種新型醫(yī)藥中間體，且又是合成第二代頭孢類藥物頭孢 呋辛的關(guān)鍵中間體，該產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)合成技術(shù)尚不十分成熟，產(chǎn)量還很低。呋喃銨鹽在目 前市場(chǎng)十分看好，在產(chǎn)量和質(zhì)量上無(wú)法滿足國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)需求。因此，此類產(chǎn)品的生產(chǎn)和 應(yīng)用存在很大的發(fā)展空間。目前市場(chǎng)上生產(chǎn)的呋喃銨鹽大都是以乙酰呋喃為原料，經(jīng)氧化、重排、肟 化、成銨等反應(yīng)合成。該工藝雖然相對(duì)穩(wěn)定，但是，在肟化過(guò)程中由于PH和溫度及反應(yīng) 時(shí)間都會(huì)對(duì)產(chǎn)品指標(biāo)和產(chǎn)量產(chǎn)生巨大影響，且會(huì)增大生產(chǎn)投入，增加成本，不利于大規(guī) 模生產(chǎn)。同時(shí)成銨過(guò)程中調(diào)節(jié)PH時(shí)，醇氨量的增大也造成了原料的浪費(fèi)，不利于生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在于提供了一種利用呋喃甲酸生產(chǎn)呋喃銨鹽的制備方法，方法 簡(jiǎn)便，操作方便，降低了生產(chǎn)成本；優(yōu)化了工藝路徑，使其易于推廣和控制，提高了收 率，使原料得到充分利用，使生產(chǎn)過(guò)程安全可靠。一種利用呋喃甲酸生產(chǎn)呋喃銨鹽的制備方法，其步驟是
本發(fā)明目的技術(shù)構(gòu)思是采用呋喃甲酸為原料，用氯化劑在鹵代烴類溶劑下用三氯 化磷氯化，得中間產(chǎn)物呋喃甲酰氯；呋喃甲酰氯在-10°C--2(TC下與氰化鈉反應(yīng)3-8小時(shí) 得呋喃甲酰腈，再用鹽酸水解得呋喃酮酸，呋喃酮酸與甲氧胺反應(yīng)4-8小時(shí)，最后再經(jīng) 氨化、結(jié)晶、離心干燥即得呋喃銨鹽成品。一種利用呋喃甲酸生產(chǎn)呋喃銨鹽的制備方法，其步驟是
(1)氯化呋喃甲酸與氯代代烴類溶劑按質(zhì)量比1.0比2.0-15.0投入搪玻璃反應(yīng)釜 中，控制溫度在10-60°C反應(yīng)5-10小時(shí)，得產(chǎn)物呋喃甲酰氯。(2)氰化在反應(yīng)釜中投入呋喃甲酰氯和氰化鈉(投料摩爾比為1.0比 1.05)，攪拌降溫-10—20°C加氯化反應(yīng)的產(chǎn)物，12-20°C保溫反應(yīng)3-8小時(shí)結(jié)束，減壓
(-0.08一-0.095Mpa)回收溶劑得產(chǎn)物呋喃甲酰腈。(3)水解呋喃甲酰腈和10% (此為質(zhì)量百分濃度，以下相同)的鹽酸(其 投料比為1.0比2.0)加熱到20-100°C，反應(yīng)1 一 10小時(shí)結(jié)束后，得呋喃酮酸。(4)縮合將步驟(3)水解產(chǎn)物呋喃酮酸的乙酸乙酯萃取液加入反應(yīng)釜中， 滴加甲氧胺其與水解產(chǎn)物的摩爾投料比為1.0比(1.0-2.0)，室溫(20-25，以下相同) 反應(yīng)3-6小時(shí)后結(jié)束。分層，油層進(jìn)入氨化反應(yīng)。(5)氨化將氨氣緩慢通入步驟4的油層反應(yīng)物中，控制溫度20-50°C攪拌下析出淺黃色晶體，通氣至體系PH值到8.0結(jié)束，離心分離出晶體，干燥后即為呋喃銨鹽 成品。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)和效果
是采用呋喃甲酸為原料，經(jīng)氯化、氰化、水解、縮合、氨化等反應(yīng)合成制備的。該 工藝產(chǎn)率高，易于控制，產(chǎn)品質(zhì)量好，生產(chǎn)過(guò)程安全環(huán)保，能耗小，解決了傳統(tǒng)工藝原 料浪費(fèi)大，生產(chǎn)成本高、危險(xiǎn)性大的難題。采用上述工藝，使生產(chǎn)原料得到充分利用， 原料利用率達(dá)到85-95%，比傳統(tǒng)工藝提高了 10%左右，大大減少了資源浪費(fèi)，降低了生 產(chǎn)成本；同時(shí)，該工藝生產(chǎn)過(guò)程安全可靠，生產(chǎn)技術(shù)可以得到全面推廣，進(jìn)行大規(guī)模生 產(chǎn)。在科技發(fā)達(dá)的今天，該技術(shù)在原料藥中間體領(lǐng)域有著較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，對(duì)原料藥中間 體行業(yè)的發(fā)展進(jìn)步發(fā)揮著重要作用。


圖1為一種利用呋喃甲酸生產(chǎn)呋喃銨鹽的制備方法流程圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明作一步詳細(xì)描述 一種利用呋喃甲酸生產(chǎn)呋喃銨鹽的制備方法，其步驟是
(1)氯化原料呋喃甲酸112kg (外購(gòu))與溶劑二氯甲烷500kg投入搪玻璃反應(yīng) 釜中，開啟攪拌及加熱系統(tǒng)，控制溫度10或20或30或35或45或52或58或60°C， 加入氯化劑三氯化磷137.5kg (IOOOmol)。反應(yīng)5或6或7或8或9或10小時(shí)，減壓 至-0.08MPa回收二氯甲烷。然后再50°C下_0.095Mpa減壓蒸餾出產(chǎn)物呋喃甲酰氯，約 得產(chǎn)物125kg。(2)氰化在反應(yīng)釜中投入氰化鈉55kg (IOOOmol)乙腈120kg攪拌降溫_10 或-15或-18或-20°C加呋喃甲酰氯130.5kg (IOOOmol)，12或15或18或20°C保溫反 應(yīng)3或4或5或6或7或8小時(shí)結(jié)束，減壓(_0.08Mpa)回收乙腈，得產(chǎn)物呋喃甲酰腈 約 115kg。(3)水解在反應(yīng)釜中投入呋喃甲酰腈121kg (IOOOmol)和質(zhì)量濃度為10% 的鹽酸545kg (1500mol)加熱至20或30或40或52或58或65或75或80或85或90 或100°C水解，反應(yīng)1或2或4或5或7或8或10小時(shí)后，乙酸乙酯萃取，萃取液(含呋 喃酮酸約140kg)留做下步反應(yīng)。(4)縮合將水解產(chǎn)物的萃取液(約含呋喃酮酸140kg)加入反應(yīng)釜中，滴加 甲氧胺56.4kg (1200mol)，室溫反應(yīng)3或4或5或6小時(shí)后結(jié)束。分層，油層去氨化。(5)氨化將氨氣緩慢通入縮合反應(yīng)物中，控制溫度20或25或30或35或40 或45或50°C攪拌下析出淺黃色晶體，通氣至體系PH8.0結(jié)束后，離心分離出晶體，干燥 后即為呋喃銨鹽成品。所述的步驟(1)中的原料為呋喃甲酸。在上述步驟(1)氯化反應(yīng)中所述的溶劑為鹵代烴類類，如氯甲烷、氯仿、 氯乙烷、溴甲烷、溴仿等；烷烴類如丙烷、丁烷、己烷、苯等；醚類如乙醚、苯乙醚、二苯醚等其中的一種。
所述的步驟(2)氰化反應(yīng)過(guò)程所用的溶劑為含氮化合物，如甲基胼、乙腈、
丙腈、乙二腈等其中的一種。所述的步驟(3)水解反應(yīng)溫度為20-100°C。
權(quán)利要求
1.一種利用呋喃甲酸生產(chǎn)呋喃銨鹽的制備方法，其步驟是(1)氯化呋喃甲酸與氯代代烴類溶劑按質(zhì)量比1.0比2.0-15.0投入搪玻璃反應(yīng)釜 中，控制溫度在10-60°C反應(yīng)5-10小時(shí)，得產(chǎn)物呋喃甲酰氯；(2)氰化在反應(yīng)釜中投入呋喃甲酰氯和氰化鈉投料摩爾比為1.0比1.05， 攪拌降溫-10—20°C加氯化反應(yīng)的產(chǎn)物，12-20°C保溫反應(yīng)3-8小時(shí)結(jié)束，減壓-0.08— -0.095Mpa,回收溶劑得產(chǎn)物呋喃甲酰腈；(3)水解呋喃甲酰腈和10%質(zhì)量百分比的鹽酸，其投料比為1.0比2.0加熱到 20-100°C,反應(yīng)1 一 10小時(shí)結(jié)束后，得呋喃酮酸；(4)縮合將步驟(3)水解產(chǎn)物呋喃酮酸的乙酸乙酯萃取液加入反應(yīng)釜中，滴加 甲氧胺其與水解產(chǎn)物的摩爾投料比為1.0比1.0-2.0，室溫反應(yīng)3-6小時(shí)后結(jié)束，分層，油 層進(jìn)入氨化反應(yīng)；(5)氨化將氨氣緩慢通入步驟(4)的油層反應(yīng)物中，控制溫度20-50°C攪拌下 析出淺黃色晶體，通氣至體系PH值到8.0結(jié)束，離心分離出晶體，干燥后為呋喃銨鹽成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利用呋喃甲酸生產(chǎn)呋喃銨鹽的制備方法，其特征在于 所述的步驟(1)氯化反應(yīng)中的溶劑為鹵代烴類類，氯甲烷、氯仿、氯乙烷、溴甲 烷、溴仿等；烷烴類丙烷、丁烷、己烷、苯；醚類乙醚、苯乙醚、二苯醚其中的一 種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利用呋喃甲酸生產(chǎn)呋喃銨鹽的制備方法，其特征在于 所述的步驟(2)氰化反應(yīng)過(guò)程所用的溶劑為氮化合物，甲基胼、乙腈、丙腈、乙二腈 其中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利用呋喃甲酸生產(chǎn)呋喃銨鹽的制備方法，其特征在于 所述的步驟(3)水解反應(yīng)溫度為70-85°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種利用呋喃甲酸生產(chǎn)呋喃銨鹽的制備方法，其步驟(1)氯化呋喃甲酸與氯代代烴類溶劑投入搪玻璃反應(yīng)釜中，控制溫度和時(shí)間，得產(chǎn)物呋喃甲酰氯；(2)氰化在反應(yīng)釜中投入呋喃甲酰氯和氰化鈉，攪拌，保溫，減壓，回收溶劑得產(chǎn)物呋喃甲酰腈；(3)水解呋喃甲酰腈和鹽酸，加熱，反應(yīng)結(jié)束后，得呋喃酮酸；(4)縮合將水解產(chǎn)物呋喃酮酸的乙酸乙酯萃取液加入反應(yīng)釜中，滴加甲氧胺其與水解產(chǎn)物，室溫反應(yīng)后結(jié)束，分層，油層進(jìn)入氨化反應(yīng)；(5)氨化將氨氣通入油層反應(yīng)物中，控制溫度，攪拌，通氣結(jié)束，離心，干燥后為呋喃銨鹽。方法簡(jiǎn)便，操作方便，降低了生產(chǎn)成本，提高了收率，原料充分利用，生產(chǎn)過(guò)程安全可靠。
文檔編號(hào)C07D307/54GK102010390SQ20101058469
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2010年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月10日
發(fā)明者李禎, 王鵬, 鄧德忠, 鄧德政, 郭海濤, 陳濤, 黃長(zhǎng)富 申請(qǐng)人:湖北楚陽(yáng)科技股份有限公司