3，3’-二氫呋喃螺環(huán)氧化吲哚衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種制備3, 3' -二氫呋喃螺環(huán)氧化吲哚 衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 氧化吲哚螺環(huán)是類藥分子中常見的結(jié)構(gòu)單元，存在于包括生物堿在類的多種天然 產(chǎn)物分子骨架。例如抗有絲分裂前體strychnofoline，ML-219和鈉離子通道阻斷劑XEN907 等。
[0004] 雖然其重要性引起化學(xué)家的廣泛關(guān)注，但合成這類化合物骨架的文獻(xiàn)報(bào)道主要集 中在含氮的螺環(huán)氧化吲哚結(jié)構(gòu)。蘭州大學(xué)王銳小組采用有機(jī)小分子催化合成3, 3'-吡咯烷 酮氧化吲哚（Angew. Chem. Int. Ed, 2011，50, 9124-9127)。其路線的關(guān)鍵技術(shù)是以亞甲基氧 化吲哚為底物，和ct _異硫氰酸酰胺/酯/內(nèi)酯發(fā)生Michael加成/環(huán)化串聯(lián)，通過三級(jí)胺 硫脲雙功能催化劑，在溫和條件下得到目標(biāo)分子。該反應(yīng)不足之處在于a-異硫氰酸酰胺 /酯/內(nèi)酯普遍具有刺激性氣味，不便于實(shí)驗(yàn)操作。
[0005] 此外，與其結(jié)構(gòu)相似的3, 3' -二氫呋喃氧化吲哚衍生物在（國(guó)際專利申請(qǐng)PCT Int.Appl.，2010045197)據(jù)報(bào)道有鈉離子通道阻斷劑的作用。合成方法上，Annaliese K. Franz小組用三異丙基烯丙基硅烷作為1，3-偶極子，與靛紅發(fā)生不對(duì)稱[3+2]環(huán)加成反 應(yīng)得到帶硅基或羥基取代的3, 2' -四氫呋喃螺環(huán)氧化吲哚衍生物。該文獻(xiàn)（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51，989 - 992)是烯丙基硅烷參與不對(duì)稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)的首例報(bào)道。但采 用該合成方法，如果將三異丙基烯丙基硅烷換成其他烯丙基硅烷，靛紅直接烯丙基化的產(chǎn) 物比例增加，反應(yīng)選擇性下降。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明目的在于公開一種3, 3' _二氫呋喃螺環(huán)氧化吲哚衍生物及其制備方法，本 發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于原料價(jià)廉易得，制備路線短，更加綠色環(huán)保，本發(fā)明采用三組分反應(yīng)制備得到 如式（I)所示的3, 3' -二氫呋喃螺環(huán)氧化吲哚衍生物。
[0007] 本發(fā)明提出了一種新化合物3, 3' -二氫呋喃螺環(huán)氧化吲哚衍生物，其結(jié)構(gòu)如式 ⑴所示，
[0008]
[0009] 其中，R1為氫或烷基，R2為烷基，R 3為任意取代基。
[0010] 優(yōu)選地，R1為氫或C1-C4的烷基，R2為C1-C4的烷基，R3為任意的常見的吸電子基 和給電子基，包括但不限于以下：氫、甲基、甲氧基等給電子基，硝基、氟原子、溴原子、氯原 子等吸電子基。
[0011] 優(yōu)選地，R1為氫，R2為甲基或乙基，R3為氫、甲基、甲氧基、硝基、氟原子、溴原子、氯 原子。
[0012] 本發(fā)明還提出了一種3, 3' -二氫呋喃螺環(huán)氧化吲哚衍生物的制備方法，以氰基 亞甲基氧化吲哚、以水和重氮為原料，以過渡金屬鹽為催化劑，以二氯甲烷和水作為混合溶 劑，經(jīng)一步反應(yīng)得到如式（I)所示的3, 3'-二氫呋喃螺環(huán)氧化吲哚衍生物。所述制備方法， 其反應(yīng)過程式（II)所示：
[0014] 其中，R1為氫或烷基，R2為烷基，R 3為任意取代基。
[0015] 優(yōu)選地，R1為氫或C1-C4的烷基，R2為C1-C4的烷基，R3為任意取代基，R 3包括但 不限于氫、甲基、甲氧基、硝基、氟原子、溴原子、氯原子等任意取代基。
[0016] 優(yōu)選地，R1為氫，R2為甲基或乙基，R3為氫、甲基、甲氧基、硝基、氟原子、溴原子、氯 原子。
[0017] 本發(fā)明3, 3' -二氫呋喃螺環(huán)氧化吲哚衍生物的制備方法，包括具體步驟如下：
[0018] 步驟（1)，稱取原料；所述原料的用量比例為，重氮：氰基亞甲基氧化吲哚：過渡金 屬鹽的摩爾比為2-6:1:0. 1。各原料的比例范圍以氰基亞甲基氧化吲哚用量為基準(zhǔn)。
[0019] 步驟（2)，將所述的氰基亞甲基氧化吲哚溶解于二氯甲烷，過渡金屬鹽溶解于水， 再將所述水溶液轉(zhuǎn)移至氰基亞甲基氧化吲哚的二氯甲烷溶液中，得到水和二氯甲烷的混合 溶液。
[0020] 步驟（3)，將重氮溶于二氯甲烷混合均勻制成重氮溶液，用量是每當(dāng)量的重氮溶于 lmL的二氯甲烷。通過蠕動(dòng)泵將該重氮溶液注入至步驟（2)制得的所述混合溶液中，常溫下 攪拌1-2小時(shí)。
[0021] 步驟（4)，在30°C -50°C下旋蒸去除溶劑，經(jīng)柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物，再用溶劑 重結(jié)晶得到高純度的所述3, 3' -二氫呋喃螺環(huán)氧化吲哚衍生物。
[0022] 所述步驟（1)中，優(yōu)選地，所述重氮：氰基亞甲基氧化吲哚：過渡金屬鹽的摩爾比 為=4:1:0? 1。
[0023] 所述步驟（3)中，優(yōu)選地，通過蠕動(dòng)泵將該重氮溶液用1小時(shí)注入至所述混合溶液 中。
[0024] 優(yōu)選地，用二氯甲烷對(duì)柱層析分離后的目標(biāo)產(chǎn)物重結(jié)晶。
[0025] 本發(fā)明中，所述溶劑是二氯甲烷和水的混合溶劑。所述步驟（2)得到的混合溶劑 中，二氯甲烷與水的比例為1:1，即加重氮前二氯甲烷與水的比例為1:1。實(shí)施所述步驟（3) 前，即，加重氮前，二氯甲烷的用量是所述重氮用量的20-80倍。優(yōu)選地，加重氮前，二氯甲 燒用量為重氮用量的40倍。
[0026] 本發(fā)明中，所述過渡金屬鹽催化劑包括但不局限于醋酸銠，1，5-環(huán)辛二烯氯化銥 二聚體，烯丙基氯化鈀二聚體，雙乙腈二氯化鈀，碘化亞銅，三氟甲磺酸酮，硫酸銅和四乙腈 六氟磷酸亞銅。優(yōu)選地，所述過渡金屬鹽催化劑為三氟甲磺酸酮。
[0027] 本發(fā)明中，所述氰基亞甲基氧化吲哚是有苯環(huán)取代或無取代的3-雙氰基亞甲基 氧化吲哚。
[0028] 本發(fā)明中，所述重氮包括重氮乙酸乙酯、重氮乙酸甲酯、重氮乙酸叔丁酯或烷基取 代的重氮乙酸乙酯。優(yōu)選地，所述重氮包括重氮乙酸乙酯、重氮乙酸甲酯。
[0029] 本發(fā)明中，所述制備方法的反應(yīng)收率為60 % -98 %，非對(duì)映選擇性是 1. 6:1-0. 91:1〇
[0030] 本發(fā)明具有優(yōu)點(diǎn)及有益效果包括：所用的原料重氮乙酸乙酯或烷基取代的重氮乙 酸乙酯、氰基亞甲基氧化吲哚、水和溶劑價(jià)廉易得；合成路線具有一步到位和原子利用率高 等優(yōu)點(diǎn)；反應(yīng)所需時(shí)間較短，反應(yīng)過程僅需要1小時(shí)左右。現(xiàn)有技術(shù)中，類似化合物文獻(xiàn)報(bào) 道采用異硫氰酸酯方法合成，該試劑具有一定毒性，且有刺激性臭味。本發(fā)明中，水既是溶 劑又是反應(yīng)底物，采用兩相反應(yīng)，催化劑可回收，綠色環(huán)保。本發(fā)明制備方法易于應(yīng)用于工 業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
[0031] 本發(fā)明采用三組分反應(yīng)合成3, 3' -二氫呋喃螺環(huán)氧化吲哚衍生物，收率高，并且 底物適用范圍廣；具有原子經(jīng)濟(jì)性的特點(diǎn)，符合綠色化學(xué)的要求。與現(xiàn)有技術(shù)的原理不同， 本發(fā)明的原理是在過渡金屬催化下重氮分解成金屬卡賓后，與水形成羥鐺葉立德，再由氰 基亞甲基氧化吲哚捕捉發(fā)生Michael加成，進(jìn)一步串聯(lián)環(huán)化后得到目標(biāo)產(chǎn)物。盡管最終得 到的兩個(gè)非對(duì)映體比例相當(dāng)，但兩者在理化性質(zhì)上存在差別，正滿足了擴(kuò)充潛在生物活性 化合物庫(kù)的需要。
[0032] 本發(fā)明還提出了式（I)所示3, 3'_二氫呋喃螺環(huán)氧化吲哚衍生物在制備腫瘤抑制 藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明式（I)化合物能夠?qū)悄[瘤等腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用。本發(fā)明實(shí)驗(yàn) 結(jié)果表明，本發(fā)明式（I)化合物具有明顯抑制腫瘤細(xì)胞SJSA-1細(xì)胞株的作用。MTT法測(cè)試 表明，本發(fā)明化合物（包括化合物 al、a2、bl、b2、cl、c2、dl、d2、el、e2、fl、f2、gl、g2、hl、 h2、il、i2、jl、j2、kl、k2)具有對(duì)SJSA-1腫瘤細(xì)胞株的抑制作用。在具體實(shí)施方案中，例 如，給藥濃度為10um〇l/L的條件下，化合物gl、H對(duì)腫瘤細(xì)胞SJSA-1的抑制率大于5%， 化合物h2、il對(duì)腫瘤細(xì)胞SJSA-1的抑制率大于10%。進(jìn)一步增加給藥濃度，本發(fā)明化合 物的抑制效果進(jìn)一步增強(qiáng)。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 結(jié)合以下具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容不局限 于以下實(shí)施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化和優(yōu) 點(diǎn)都被包括在本發(fā)明中，并且以所附的權(quán)利要求書為保護(hù)范圍。實(shí)施本發(fā)明的過程、條件、 試劑、實(shí)驗(yàn)方法等，除以下專門提及的內(nèi)容之外，均為本領(lǐng)域的普遍知識(shí)和公知常識(shí)，本發(fā) 明沒有特別限制內(nèi)容。
[0034] 實(shí)施例1
[0035] 稱取3-雙氰基亞甲基氧化吲哚（0. 5mmol)加入到50mL爺形瓶中，加入市售試劑 級(jí)二氯甲燒5mL。另取一小瓶加水5mL，稱取三氟甲磺酸銅（0. 05mmol)，混合均勻后轉(zhuǎn)移至 茄形瓶，充分?jǐn)嚢琛７Q取重氮乙酸乙酯（2. Ommol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液。用5mL 注射器抽取該混合溶液，通過蠕動(dòng)泵控制注入到含3-雙氰基亞甲基氧化吲哚，三氟甲磺酸 銅的水和二氯甲烷混合溶液。常溫?cái)嚢?小時(shí)后，靜置分層。收集下層有機(jī)相，再用15mL乙 酸乙酯分三次萃取。合并上層有機(jī)相，加無水硫酸鈉干燥。過濾，再通過柱層析（洗脫劑： 體積比為1:1的石油醚：乙酸乙酯）分離出al和a2。用二氯甲烷重結(jié)晶，可得到高純度的 目標(biāo)產(chǎn)物al和a2(產(chǎn)率：98%，非對(duì)映體比例：1.31:1)。
[0036]
[0037] :H NMR(400MHz, MeOD) 8 7. 25 - 7. 18(m, 1H), 7. 01 - 6. 91 (m, 2H), 6. 87(d, J = 7. 7Hz, 1H), 5. 23 (s, 1H), 3. 74 (q, J = 7. 1Hz, 2H), 0. 72 (t, J = 7. 1Hz, 3H). 13C NMR(101MHz, MeOD) : 180. 0, 170. 7, 167. 3, 142. 7, 131. 0, 129. 9, 125. 9, 123. 9, 117. 8, 111. 3, 85. 9, 62. 6, 6 1. 8, 55. 7, 13. 8.
[0038] HRMS([M+Na]+):理論值：322. 0804,實(shí)際值：322. 0813.
[0039]
[0040] :H NMR (400MHz, MeOD) 8 7. 25 - 7. 18 (m, 1H), 7. 01 - 6. 91 (m, 2H), 6. 87 (d, J =7. 7Hz, 1H), 5. 23(s, 1H), 3. 74(q, J = 7. 1Hz, 2H), 0. 72 (t, J = 7. 1Hz, 3H). 13C NMR(101MHz，MeOD) S 180. 0, 170. 8, 168. 1，143. 2, 132. 0, 130. 6, 125. 1，124. 2, 118. 0, 111. 2 ，86. 2, 62. 9, 61. 8, 56. 0, 14. 0? HRMS ([M+H]+):理論值：300. 0984,實(shí)際值：300. 0998.
[0041] 實(shí)施例2
[0042] 稱取5-甲基-3-雙氰基亞甲基氧化吲哚（0. 5mmol)加入到50mL茄形瓶中，加入 市售試劑級(jí)二氯甲烷5mL。另取一小瓶加水5mL，稱取三氟甲磺酸銅（0. 05mmol)，混合均勻 后轉(zhuǎn)移至茄形瓶，充分?jǐn)嚢?。稱取重氮乙酸乙酯（2. Ommol)，加入二氯甲烷配成4mL混