氮雜吲哚類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新的氮雜吲哚類衍生物及其可藥用的鹽或含有其的藥物組合物、 及其制備方法。本發(fā)明還涉及所述類衍生物及其可藥用的鹽或含有其的藥物組合物在制備 治療劑，Janus激酶3抑制劑，和在制備治療和/或預(yù)防炎癥相關(guān)疾病的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] Janus 激酶 \ 信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（Janus-activated kinase singal transducers and activators of transcriprion，JAK/STAT)是近年來發(fā)現(xiàn)的一條與細(xì)胞 因子密切相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路。當(dāng)細(xì)胞因子，比如干擾素、生長激素、白細(xì)胞介素等， 與其受體結(jié)合時，JAK會將細(xì)胞因子受體磷酸化，并進(jìn)一步磷酸化并激活受磷酸化細(xì)胞因 子受體招募的STAT蛋白。被激活的STAT離開受體并組成二聚體后，再轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)并 結(jié)合到DNA上導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄，從而實現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。白細(xì)胞中表達(dá)了多種JAK/STAT 通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程，若其功能被打 亂或失調(diào)（通常是遺傳或獲得性的基因缺陷），將會導(dǎo)致免疫缺陷綜合征及癌癥。因此，以 JAK/STAT中的組件為靶標(biāo)是治療這類疾病的有效手段。
[0003] Janus激酶（JAK)是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，其抑制劑可用于預(yù)防和治療 由JAK介導(dǎo)的疾病，比如血液系統(tǒng)疾病、腫瘤（乳腺癌、胰腺癌、小細(xì)胞肺癌等）、類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎及銀肩病等等。Janus激酶有4個家族成員，JAK1、JAK2、TYK2和JAK3,前3者廣泛存 在于各種組織和細(xì)胞中，而JAK3僅存在于骨髓和淋巴系統(tǒng)。因此，JAK3是一個非常有吸引 力的抑制免疫反應(yīng)的靶標(biāo)。
[0004] Tofacitinib (CP-690550)是輝瑞公司研發(fā)的目前唯一被FDA批準(zhǔn)的一種新型口 服JAK3抑制劑，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。然而，tofacitinib在臨床上會引起一些不良反 應(yīng)，比如嚴(yán)重的感染及增加癌癥和心臟衰竭的風(fēng)險。這些不良反應(yīng)可能是由于tofacitinib 對JAK1，JAK2和JAK3都具有很強(qiáng)抑制作用所導(dǎo)致。另外，tofacitinib在人體中的半衰期 較短，需要日服兩次。因此，開發(fā)更有效和具有更高特異性的JAK3抑制劑，將為患有炎癥及 其他受JAK3調(diào)控的疾病的患者提供更好的治療方法。經(jīng)過不斷努力，本發(fā)明設(shè)計具有通式 (I)所示的結(jié)構(gòu)的化合物，并發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、 外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽：
[0006]
[0007]其中：
[0008] 八1、厶2和八3各自獨(dú)立地選自~或0?3，但不同時為1
[0009] R1和R 2各自獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、烷基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基， 其中所述烷基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C8 烷基、C3-C8 環(huán)烴基、3-8 元雜環(huán)基、-OR4、-0C(0)NR5R6、-C(0)0R4、-C(0)NR 5R6、-C(0) R4、-NR5R6、-NR 5C (0) R4、-NR4C (0) NR5R6、-S (0) j4或-NR 5S (0) j4的取代基所取代；
[0010] R3選自H、鹵素、氰基、烷基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基或取代基（W):
[0011]
[0012] L 獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、-CH2-、-CH (CH3) -、-C (CH3) 2_、-CH (OH) -、-C (0) -、-CH20-、-0CH 2_、-SCH2-、-CH 2S-、-N (R5) -、-N (R5) C (0) -、-c (0) N (R5) -、-N (R5) CON (R6) -、-0-、-s (0) n-、-N (R5) s(o)2-S-s(o)2n(r5)-;
[0013] 環(huán)B獨(dú)立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳 基或雜芳基任選被一個或多個選自氫、鹵素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烴基、3-8元雜 環(huán)基、-OR 4、-0C(0)NR5R6、-C(0)OR4、-C(0)NR 5R6、-C(0)R4、-NR5R6、-NR 5C(0)R4、-NR4C(0) NR5R 6、-S (0) j4或-NR 5S (0) J?4的取代基所取代；
[0014] Z 獨(dú)立地選自 H、NHR7CN'
[0015] Ra、Rb和Re各自獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、烷基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳 基，其中所述烷基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、 C1-C8 烷基、C3-C8 環(huán)烴基、3-8 元雜環(huán)基、-OR4、-0C(0)NR5R6、-C(0)0R4、-C(0)NR 5R6、-C(0) R4、-NR5R6、-NR 5C (0) R4、-NR4C (0) NR5R6、-S (0) j4或-NR 5S (0) j4的取代基所取代；
[0016] Ra和Rb可形成化學(xué)鍵；
[0017] R4、R5和R6各自獨(dú)立地選自H、C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C3-C8環(huán)烴基、3-8元單 環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)雜芳基或單環(huán)芳基；
[0018] R7獨(dú)立地選自H或C0-C3烷基；且
[0019] m 為 0、1 或 2。
[0020] 在本發(fā)明的一個實施方案中，一種通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消 旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其為通式 (II)或（III)所述的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異 構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽：
[0021]
[0022] 其中：
[0023] R1、R2和R3的定義如權(quán)利要求1中所述。
[0024] 在本發(fā)明的另一個實施方案中，一種通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi) 消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其為通式 (IV)或（V)所述的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu) 體、其混合物形式、及其可藥用的鹽：
[0025]
[0026] 其中R3的定義如權(quán)利要求1中所述。
[0027] 本發(fā)明的典型化合物包括，但并不限于：



[0032] 或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形 式、及其可藥用的鹽。
[0033] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種藥物組合物，其含有治療有效量的通式（I)所示的化合物 或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可 藥用的鹽及藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑和賦形劑。
[0034] 本發(fā)明的另一方面涉及通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消 旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物 在制備Janus激酶3抑制劑中的用途。
[0035] 本發(fā)明的另一方面涉及通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消 旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物 在制備治療和/或預(yù)防炎癥相關(guān)疾病的藥物中的用途。
[0036] 本發(fā)明還涉及一種治療和/或預(yù)防炎癥相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予需要治 療的患者治療有效量的通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映 異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。
[0037] 本發(fā)明的另一方面涉及作為治療和/或預(yù)防炎癥相關(guān)疾病的藥物的通式（I)所 示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形 式、及其可藥用的鹽。
【具體實施方式】
[0038] 除非有相反陳述，否則下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述含義。
[0039] "烷基"指飽和的脂族烴基團(tuán)，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)，例如可以 是1至18個碳原子、1至12個碳原子、1至8個碳原子、1至6個碳原子或1至4個碳原子 的直鏈和支鏈基團(tuán)。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔 丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2_二甲基丙基、2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基、 2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基 丁基、1，2-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、及其各種支鏈異 構(gòu)體等。烷基可以是任選取代的或未取代的。碳原子數(shù)目范圍也能以"Cx-Cy"的方式表示， 其中x和y為整數(shù)，例如C1-C8表示碳鏈中可含有1個至8個中任意數(shù)目的碳原子。x可以 為0,例如C0烷基，其表示化學(xué)鍵。該碳原子數(shù)目范圍表示方法也適用于本說明書中的其他 含碳取代基。
[0040] "環(huán)烴基"指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基。其包括3至20個環(huán)原 子，例如可以是3至16個、3至12個、3至10個、3至8個或3至6個環(huán)原子，。單環(huán)環(huán)烴基 的非限制性實施例包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、 環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基等。環(huán)烴基可以是任選取代的或未取代的。
[0041] "雜環(huán)基"指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，其包括3至20個 環(huán)原子，例如可以是3至16個、3至12個、3至10個、3至8個或3至6個環(huán)原子， 其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，但不包 括-0-0-，-0-S-或-S-S-的環(huán)部分，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選包括3至12個環(huán)原子，其中1~ 4個是雜原子，更優(yōu)選雜環(huán)基環(huán)包含3至10個環(huán)原子，最優(yōu)選5元環(huán)或6元環(huán)，其中1~4 個是雜原子，更優(yōu)選1~3個是雜原子，最優(yōu)選1~2個是雜原子。。單環(huán)雜環(huán)基的非限制性 實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基和氮雜環(huán)丁烷基等。 多環(huán)雜環(huán)基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的雜環(huán)基。
[0042] "螺雜環(huán)基"指5至20元，單環(huán)之間共用一個原子（稱螺原子）的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)， 其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為 碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共扼的31電子系統(tǒng)。優(yōu)選為6 至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺雜環(huán)基分為單螺雜 環(huán)基、雙螺雜環(huán)基或多螺雜環(huán)基，優(yōu)選為單螺雜環(huán)基和雙螺雜環(huán)基。更優(yōu)選為4元/4元、4 元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環(huán)基。螺雜環(huán)基的非限制性實施例包含
[0043]
[0044] "稠雜環(huán)基"指5至20元，系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對原子 的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，一個或多個環(huán)可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共扼的 電子系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子， 其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙 環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠雜環(huán)基，優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為5元/5元或5元/6元雙環(huán)稠 雜環(huán)基。稠雜環(huán)基的非限制性實施例包含
[0045]
[0046]
[0047] 所述雜環(huán)基環(huán)可以稠合于芳基、雜芳基或環(huán)烴基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一 起的環(huán)為雜環(huán)基，非限制性實施例包含：
[0048]
[0049] 等。雜環(huán)基可以是任選取代的或未取代的。
[0050] "芳基"指6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)（也就是共享毗鄰碳原子對的環(huán)）基團(tuán)， 具有共扼的電子體系的多環(huán)（即其帶有相鄰對碳原子的環(huán)）基團(tuán)，優(yōu)選為6至10元，例 如苯基和萘基，最優(yōu)選苯基。所述芳基環(huán)可以稠合于雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烴基環(huán)上，其中與 母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，非限制性實施例包含：
[0052] 芳基可以是取代的或未取代的。
[0053] "雜芳基"指包含1至4個雜原子，5至14個環(huán)原子的雜芳族體系，其中雜原子包 括氧、硫和氮。優(yōu)選為5至10元。更優(yōu)選雜芳基是5元或6元，例如咲喃基、噻吩基、P比啶 基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異 噻唑基等，所述雜芳基環(huán)可以稠合于芳基、雜環(huán)基或環(huán)烴基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一 起的環(huán)為雜芳基環(huán)，非限制性實施例包含：
[0054]
[0055] 雜芳基可以是任選取代的或未取代的。
[0056] "鹵素"指氟、氯、溴或碘。
[0057] "氰基"指-CN。
[0058] "任選"或"任選地"意味著隨后所描述地事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括 該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生地場合。例如，"任選被烷基取代的雜環(huán)基團(tuán)"意味著烷基可以 但不必須存在，該說明包括雜環(huán)基團(tuán)被烷基取代的情形和雜環(huán)基團(tuán)不被烷基取代的情形。
[0059] "取代的"指基團(tuán)中的一個或多個氫原子，優(yōu)選為最多5個，更優(yōu)選為1~3個