一種硝酮類衍生物與對稱炔烴反應(yīng)制備吲哚衍生物的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種由硝酮類衍生物與對稱炔烴反應(yīng)制備吲哚衍生物的方法，具體地說是由硝酮類化合物在三價銠的催化下與對稱炔烴反應(yīng)制備2,3-非對稱吲哚衍生物的新方法。本發(fā)明使用過渡金屬催化劑，經(jīng)簡單的操作步驟得到2,3-非對稱吲哚衍生物，反應(yīng)選擇性好，收率較高。
【專利說明】
一種硝酮類衍生物與對稱炔烴反應(yīng)制備吲哚衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種在過渡金屬銠催化下由硝酮類衍生物與對稱炔烴反應(yīng)制備吲哚 衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吲哚是最重要的雜環(huán)之一，廣泛存在于天然產(chǎn)物、醫(yī)藥和功能材料中（文 獻(xiàn) 1 ： (a) Sundberg, R. J. Indoles, Academic Press, San Diego, 1996. (b)Eicher, T.； Hauptmann, S. The Chemistry of Heterocycles:Structure, Reactions,Syntheses,a nd Applications, 2nd ed. , ffiley-VCH, ffeinheim, 2003. (c) Somei, M. ；Yamada, F. Nat. Prod. Rep. 2004, 21, 278. (d) Kawasaki, T. ；Higuchi, K. Nat. Prod. Rep. 2005, 22, 761. (e) Somei,M. ；Yamada,F. Nat. Prod. Rep. 2005, 22, 73. (f)Kochanowska-Karamyan, A. J. ;Hamann，M. T. Chem. Rev. 2010, 110, 4489.) D由金屬催化進(jìn)行吲噪合成的方法有一 下三類方法：方法一：通過經(jīng)典的親核加成反應(yīng)制備（文獻(xiàn)2 : (a) Kraus，G. A. ;Guo, H. J. Org. Chem. 2009, 74, 5337. (b)Kim，T. ;Kim，K. Tetrahedron Lett. 2010, 51，868.) 方法二：過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備（文獻(xiàn)3 : (a) Nakamura，M. ; Iiies，L.; Otsubo, S. ；Nakamura, E. Org. Lett. 2006, 8, 2803. (b)Lu,B.Z. ；Zhao,ff. ；ffei,H. X. ；Dufour,M. ；Farina, V. ；Senanayake, C. H. Org. Lett. 2006, 8, 3271. (c)Shen,Z.； Lu, X. Tetrahedron 2006, 62，10896. (d) Cacchi，S. ；Fabrizi, G. ；Goggiamani, A. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1301. (e) Isono, N. ;Lautens，M. Org. Lett. 2009，11，1329. (f) Cacchi, S. ；Fabrizi, G. ；Goggiamani, A. ；Perboni, A. ；Sferrazza, A. ；Stabile, P. Org. Lett.2010, 12,3279. (g)Shibata, T. ；Hirashima, H. ；Kasagawa, M. ；Tsuchikama, K.； Endo, K. Synlett 2011, 15, 2171. (h) Yao, B. ；ffang, Q. ；Zhu, J. Angew. Chem. , Int. Ed. 2012, 51, 12311. (i)Lu, B. Z. ；ffei,H. ff. ；Zhang,Y. ；Zhao,ff. ；Dufour,M. ；Li, G.； Farina, V. ；Senanayake, C. H. J. Org. Chem. 2013, 78, 4558. (j) Breazzano, S. P. ；Poudel, Y. B. ;Boger，D. L. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 1600.)方法三：構(gòu)建含氮的引導(dǎo)基團(tuán)，經(jīng)過 渡金屬的C-H活化作用合成吲噪（文獻(xiàn)3:(a)Shen，M. ;Li，G. ;Lu，B. Z. ;Hossain，A.; Roschangar, F. ；Farina, V. ；Senanayake, C. H. Org. Lett. 2004, 6, 4129. (b) Stuart, D. R. ；Bertrand-Laperle, M. ；Burgess, K. M. ；Fagnou, K. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16474. (c) Shi, Z. ；Zhang, C. ；Li, S. ；Pan, D. ；Ding, S. ；Cui, Y. ； Jiao, N. Angew. Chem. , Int. Ed. 2009, 48, 4572. (d) Stuart，D.R. ;Alsabeh，P. ;Kuhn，M. ;Fagnou，K.J. Am. Chem. Soc. 2010，132，18326. (e) Chen，J. ;Song，G. ;Pan，C. L. ;Li，X. Org. Lett. 2010，12, 5426. (f) Hue s t i s, M. P. ； Chan, L. ； Stuart, D. R. ；Fagnou, K. Angew. Chem. , Int. Ed. 2011, 50, 1338. (g)Chen,J. ；Pang, Q. ；Sun,Y. ；Li, X. J. Org. Chem. 2011, 76, 3523. (h) Wang，H. ；Grohmann, C. ；Nimphius, C. ；Glorius, F. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 19592. (h) Ackermann，L. ;Lygin，A. V. Org. Lett. 2012, 14, 764.)我們發(fā)展了由過渡金屬銘催化經(jīng)硝 酮類衍生物與對稱炔烴反應(yīng)制備吲哚衍生物的新方法。該方法可以經(jīng)一步選擇性的合成 2, 3位為不同取代基的吲哚衍生物，收率高，操作簡單并且原料廉價易得。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種合成吲哚衍生物的方法，硝酮類衍生物與對稱炔烴為 原料生成2, 3-非對稱吲哚衍生物，反應(yīng)式如下：
[0005] 所述金屬催化劑為三價銠的金屬前體、銀鹽和銅鹽；
[0006] 所述反應(yīng)物和產(chǎn)物中取代基R1為C1-C10烷基、芳基或鹵素，芳基為苯基或苯環(huán)上 帶有取代基的芳基；R 2為C1-C10烷基或含有雜原子0或S的雜芳香基、芳基或鹵素，雜芳香 基為噻吩基或呋喃基，芳基為苯基或苯環(huán)上帶有取代基的芳基；R 3為C4-C10烷基或含有雜 原子〇或S的雜芳香基、芳基，雜芳香基為噻吩基或呋喃基，芳基為苯基或苯環(huán)上帶有取代 基的芳基。
[0007] 所述的溶劑為四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1，2-二氯 乙烷、1，3-二氯丙烷中的一種或二種以上，溶劑的用量為每0. 25毫摩爾反應(yīng)物（2) 1 - 4毫 升。
[0008] 所述的反應(yīng)溫度為60 - 120°C ;所述的反應(yīng)時間為6-16小時。
[0009] 所述的催化劑采用原位制備方法，在氬氣保護(hù)下，把銠鹽金屬前體和銀鹽按摩爾 比1:4,在室溫下的溶劑中攪拌20-30分鐘后加入銅鹽。
[0010] 所述金屬前體為二氯（五甲基環(huán)戊二烯基）合銠（III)二聚體（[RhCp*Cl2] 2);銀 鹽為六氟銻酸銀或三氟甲磺酸銀；銅鹽為無水醋酸銅和/或無水醋酸亞銅；加入的銠金屬 前體摩爾量為對稱炔烴的2. 5%到5%，銀鹽的摩爾用量為對稱炔烴的10%到20%，銅鹽的 摩爾用量為對稱炔烴的1-2倍量。
[0011] 所述的硝酮類衍生物與對稱炔烴的摩爾用量比為1. 2:1。
[0012] 本發(fā)明有以下優(yōu)點：
[0013] 1.反應(yīng)物硝酮由廉價易得的原料醛、硝基苯經(jīng)簡單反應(yīng)步驟得到；對稱炔烴由端 炔經(jīng)簡單反應(yīng)步驟得到，原料簡單易得。
[0014] 2.反應(yīng)在過渡金屬催化下經(jīng)一步就高收率得到2, 3位不同的雙取代吲哚衍生物， 操作簡單高效。
【附圖說明】
[0015] 圖1為化合物3a的1H NMR譜圖；
[0016] 圖2為化合物3a的13C NMR譜圖；
[0017] 圖3為化合物3b的1H NMR譜圖；
[0018] 圖4為化合物3b的13C NMR譜圖；
[0019] 圖5為化合物3c的1H NMR譜圖；
[0020] 圖6為化合物3c的13C NMR譜圖；
[0021] 圖7為化合物3d的1H NMR譜圖；
[0022] 圖8為化合物3d的13C NMR譜圖。
【具體實施方式】
[0023] 為了更好地理解本發(fā)明，通過以下實例進(jìn)行說明。
[0024] 實施例1
[0026] 于反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)器抽真空后通氬氣置換三次后，加入銠鹽金屬前 體（0. 00625mmol, 3. 9mg)和六氟鋪酸銀（0. 025mmol, 8. 6mg)，二氧六環(huán)2毫升，攪拌30 分鐘后，加入無水醋酸銅（0. 25mmol, 45. 4mg)，硝酮la (0. 3mmol, 68. lmg)及對稱炔經(jīng) 2a(0. 25mmol，44. 5mg)，100°C下攪拌反應(yīng)16小時。反應(yīng)結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽掉溶劑，然 后柱層析分離，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=20:1的混合溶劑，得到60. 5mg的吲哚3a。分 離收率為81 %。
[0027] 化合物3a的表征數(shù)據(jù)如下：
[0028] :H NMR(400MHz, CDC13)8. 12(s, 1H), 7. 66(d, J = 7. 9Hz, 1H), 7. 43 (d, J = 7. 1Hz, 2H), 7. 39 - 7. 29 (m, 5H), 7. 27 (t, J = 7. 3Hz, 1H), 7. 20 (t, J = 5. 2Hz, 1H), 7. 13 (t, J =7. 8Hz, 1H)，6. 83 (d, J = 8. 8Hz, 2H)，3. 78 (s, 3H);(譜圖見說明書附圖 1)
[0029] 13C NMR(100MHz，CDC13) S 159. 4, 135. 9, 135. 4, 134. 3, 130. 3, 129. 6, 129. 0, 128. 6 ，126. 2, 125. 3, 122. 5, 120. 5, 119. 6, 114. 3, 110. 9, 55. 4.(譜圖見說明書附圖 2)
[0030] 實施例2
[0032] 于反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)器抽真空后通氬氣置換三次后，加入銠鹽金屬前 體（0. 00625mmol, 3. 9mg)和六氟鋪酸銀（0. 025mmol, 8. 6mg)，二氧六環(huán)2毫升，攪拌30 分鐘后，加入無水醋酸銅（0. 25mmol, 45. 4mg)，硝酮lb (0. 3mmol, 72. 3mg)及對稱炔經(jīng) 2a(0. 25mmol，44. 5mg)，100°C下攪拌反應(yīng)16小時。反應(yīng)結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽掉溶劑，然 后柱層析分離，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=20:1的混合溶劑，得到64. 2mg的吲哚3b。分 離收率為82%。
[0033] 化合物3b的表征數(shù)據(jù)如下：
[0034] :H NMR(400MHz, CDC13) 8 8. 01 (s, 1H), 7. 42 (d, J = 7. 8Hz, 3H), 7. 36 (t, J =7. 5Hz, 2H) , 7. 33 - 7. 23 (m, 4H) , 7. 03 (d, J = 8. 2Hz, 1H) , 6. 83 (d, J = 8. 4Hz, 2H)，3. 78 (s, 3H)，2. 42 (s, 3H);(譜圖見說明書附圖 3)
[0035] 13CNMR(100MHz，CDC13)S159.3，135.6，134.4，134.3，130.3，129.78，129.5，129. 3, 128. 6, 126. 2, 125. 5, 124. 1，119. 2, 114. 3, 114. 0, 110. 6, 55. 4, 21. 7.(譜圖見說明書附圖 4)
[0036] 實施例3
[0038] 于反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)器抽真空后通氬氣置換三次后，加入銠鹽金屬前 體（0. 00625mmol, 3. 9mg)和六氟鋪酸銀（0. 025mmol, 8. 6mg)，二氧六環(huán)2毫升，攪拌30 分鐘后，加入無水醋酸銅（0. 25mmol, 45. 4mg)，硝酮lc (0. 3mmol, 82. 8mg)及對稱炔經(jīng) 2a(0. 25mmol，44. 5mg)，100°C下攪拌反應(yīng)16小時。反應(yīng)結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽掉溶劑，然 后柱層析分離，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=20:1的混合溶劑，得到56. 6mg的吲哚3c。分 離收率為65%。
[0039] 化合物3c的表征數(shù)據(jù)如下：
[0040] 4匪1?(4001抱，。0(：13)5 8.17(8，111)，7.66((1，】=8.0抱，1扣，7.40(111，711)，7.32-7. 22 (m，4H)，7. 15 (t，J = 7. 5Hz，1H);(譜圖見說明書附圖 5)
[0041] 13CNMR(100MHz，CDC13)S136.1，134.3，132.9，132.0，131.8，130.2，129.74，128. 9, 128. 8, 126. 6, 123. 2, 121. 9, 120. 8, 119. 9, 111. 1.(譜圖見說明書附圖 6)
[0042] 實施例4
[0044] 于反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)器抽真空后通氬氣置換三次后，加入銠鹽金屬前 體（0. 00625mmol, 3. 9mg)和六氟鋪酸銀（0. 025mmol, 8. 6mg)，二氧六環(huán)2毫升，攪拌30 分鐘后，加入無水醋酸銅（0. 25mmol, 45. 4mg)，硝酮Id (0. 3mmol, 59. lmg)及對稱炔經(jīng) 2b (0. 25mmol，59. 5mg)，100°C下攪拌反應(yīng)16小時。反應(yīng)結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽掉溶劑，然 后柱層析分離，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=20:1的混合溶劑，得到60. 5mg的吲哚3d。分 離收率為81 %。
[0045] 化合物3d的表征數(shù)據(jù)如下：
[0046] 4 Mffi(400MHz，CDC13) S 8. 18(s，1H)，7. 64(d，J = 7. 7Hz，1H)，7. 42(t，J = 6. 9Hz, 3H)，7. 38 - 7. 20 (m, 6H)，7. 14 (s, 1H)，6. 93 (d, J = 8. 6Hz, 2H)，3. 84 (s, 3H);(譜圖見 說明書附圖7)
[0047] 13C NMR(100MHz，CDC13) S 158. 3, 136. 0, 133. 8, 133. 0, 131. 3, 129. 1，128. 8, 128. 2 ，127. 7, 127. 5, 122. 8, 120. 5, 119. 8, 114. 9, 114. 2, 110. 98, 55. 4 ;(譜圖見說明書附圖 8)
[0048] 由以上實施例及各圖譜可見，本發(fā)明提供的方法所用原料簡單易得，反應(yīng)對制備 2, 3-非對稱吲哚衍生物具有專一的選擇性，并且收率較高。
【主權(quán)項】
1. 一種硝酬類衍生物與對稱烘控反應(yīng)制備嗎I噪衍生物的方法，其特征在于： 硝酬類衍生物（1)與對稱烘控（2)為原料生成2, 3-非對稱嗎I噪衍生物（3)，反應(yīng)式如 下：所述金屬催化劑為=價錠的金屬前體、銀鹽和銅鹽； 所述反應(yīng)物和產(chǎn)物中取代基Ri為Cl-ClO烷基、芳基或面素，芳基為苯基或苯環(huán)上帶有 取代基的芳基；R2為Cl-ClO烷基或含有雜原子O或S的雜芳香基、芳基或面素，雜芳香基為 嚷吩基或巧喃基，芳基為苯基或苯環(huán)上帶有取代基的芳基；R3為C4-C10烷基或含有雜原子 O或S的雜芳香基、芳基，雜芳香基為嚷吩基或巧喃基，芳基為苯基或苯環(huán)上帶有取代基的 芳基。2. 按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 所述的溶劑為四氨巧喃、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲酸、乙二醇二乙酸、1，2-二氯乙 燒、1,3-二氯丙烷中的一種或二種W上，溶劑的用量為每0.25毫摩爾反應(yīng)物（2) 1-4毫升。3. 按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反應(yīng)溫度為60 - 120°C。4. 按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的催化劑采用原位制備方法，在氣氣 保護(hù)下，把錠鹽金屬前體和銀鹽按摩爾比1:4,在室溫下的溶劑中攬拌20-30分鐘后加入銅 ±h rm. O5. 按照權(quán)利要求1或4所述的方法，其特征在于：所述金屬前體為二氯（五甲基環(huán)戊 二締基）合錠（III)二聚體（[化Cp*Cl2]2);銀鹽為六氣錬酸銀或S氣甲橫酸銀；銅鹽為無 水醋酸銅和/或無水醋酸亞銅。6. 按照權(quán)利要求1或4所述的方法，其特征在于：所述加入的錠金屬前體摩爾量為對 稱烘控似的2. 5%到5%，銀鹽的摩爾用量為對稱烘控似的10%到20%，銅鹽的摩爾用 量為對稱烘控（2)的1-2倍量。7. 按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：反應(yīng)時間為6-16小時。8. 按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的硝酬類衍生物（1)與對稱烘控似 的摩爾用量比為1. 2:1。
【文檔編號】C07D209/12GK105985279SQ201510058946
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月4日
【發(fā)明人】萬伯順, 閆浩, 吳凡
【申請人】中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所