P-炔基磷酸酯類(lèi)化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及炔基磷酸酯類(lèi)化合物，特別是涉及炔基磷酸酯類(lèi)化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 傳統(tǒng)的P-炔基磷酸酯類(lèi)化合物的制備方法包括采用可水解的Ph2P (0) CUPh2P (0) Li、Ph2P(0)Mg乙炔化物制備、采用鈀催化1，1-二溴-1-烯烴與亞磷酸鹽的H交叉偶聯(lián)或銅 催化末端烯烴與膦酸酯的H氧化偶聯(lián)。然而上述的幾種合成方法大部分僅適用于少量的底 物、并且底物價(jià)格昂貴不適用于大規(guī)模合成。因而需提供一種適用通用性好、底物價(jià)格低的 P-炔基磷酸酯類(lèi)化合物的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 基于此，提供一種P-炔基磷酸酯類(lèi)化合物的制備方法。
[0004] -種P-炔基磷酸酯類(lèi)化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0005] 在保護(hù)氣體的氛圍下，將六甲基二硅基氨基鋰LiHMDS、氯磷酸二乙酯ClP(O) (OEt) 2和六甲基二硅基氨基鋰依次加入到通式2所示的P-酰乙基磷酸酯的無(wú)水溶劑中反 應(yīng)，得到通式1所示的P-炔基磷酸酯類(lèi)化合物；
[0006]
[0007] 其中，在加入LiHMDS反應(yīng)時(shí)的溫度控制在-10~-78°C;加入ClP(O) (OEt)2后，體 系升溫至10~30°C下反應(yīng)，&和R2獨(dú)立的選自為碳原子數(shù)為1~10的烷基及烷基取代物 或碳原子數(shù)為6~12的芳基及芳基取代物。
[0008] 進(jìn)一步地，在第一次加入LiHMDS反應(yīng)20~40分鐘后加入ClP (0) (OEt) 2;在加入 ClP(O) (OEt)2反應(yīng)20~40分鐘后第二次加入LiHMDS，第二次加入LiHMDS的反應(yīng)時(shí)間為 1~3小時(shí)。
[0009] 進(jìn)一步地，P-酰乙基磷酸酯與第一次加入的LiHMDS的摩爾比為1:0. 8~1. 2。
[0010] 進(jìn)一步地，P-酰乙基磷酸酯與ClP(O) (OEt)2的摩爾比為I. 0~1. 4。
[0011] 進(jìn)一步地，P-酰乙基磷酸酯與第二次加入的LiHMDS的摩爾比為1:1. 0~3. 0。
[0012] 進(jìn)一步地，R2為乙基時(shí)，R1S苯基，4-甲氧基苯基，2, 5-二甲氧基苯基，4-甲基苯 基，2_甲基苯基，3, 4_二甲基苯基，4_鵬苯基，4_漠苯基，4_氣苯基，4_氣苯基，2_蔡基， 6-甲氧基-2-萘基，聯(lián)苯基，2-呋喃基，2-噻吩基，苯乙烯基或3, 4-二亞甲氧基苯基；&為 苯基時(shí)，R2為甲基，乙基，異丙基，正丁基。
[0013] 進(jìn)一步地，無(wú)水溶劑為四氫呋喃或乙醚。
[0014] 進(jìn)一步地，在第二次加入LiHMDS反應(yīng)完成后，還包括加入飽和氯化銨溶液猝滅反 應(yīng)，萃取，洗滌，干燥，分離得到P-炔基磷酸酯類(lèi)化合物。
[0015] 進(jìn)一步地，分離為硅膠柱層析分離，淋洗液為石油醚與乙酸乙酯體積比為5:1的 混合液。
[0016] 進(jìn)一步地，保護(hù)氣體為氮?dú)狻?br>[0017] 上述的P-炔基磷酸酯類(lèi)化合物的制備方法，提供了一種P-酰乙基磷酸酯的底物 2, LiHMDS與底物2作用形成烯醇負(fù)離子；然后ClP(O) (OEt)2與烯醇負(fù)離子反應(yīng)形成含有 一個(gè)良好離去基的中間體3 ;最后在LiHMDS作用下消除一分子磷酸二乙酯[HOP(O) (OEt)2] 形成P-炔基磷酸酯類(lèi)化合物。底物可方便地通過(guò)廉價(jià)原料制得，不需要使用昂貴的各種芳 炔試劑；上述的P-炔基磷酸酯類(lèi)化合物的制備方法（1)底物可方便地通過(guò)廉價(jià)原料制得， 不需要使用昂貴的各種芳炔試劑；（2)通用性好，易于實(shí)現(xiàn)含有各種不同取代基組合的苯 并咪唑炔胺衍生物的制備；（3)操作簡(jiǎn)便，不需對(duì)中間體進(jìn)行分離；(4)目標(biāo)化合物易分離 和提純，且產(chǎn)率較高。
【附圖說(shuō)明】
[0018] 圖1為化合物Ia的核磁共振1H譜圖；
[0019] 圖2為化合物Ia的核磁共振13C譜圖；
[0020] 圖3為化合物Ia的核磁共振31P譜圖；
[0021 ] 圖4為化合物Ib的核磁共振1H譜圖；
[0022] 圖5為化合物Ib的核磁共振13C譜圖；
[0023] 圖6為化合物Ib的核磁共振31P譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 為使本發(fā)明的上述目的、特征和優(yōu)點(diǎn)能夠更加明顯易懂，下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明 的【具體實(shí)施方式】做詳細(xì)的說(shuō)明。在下面的描述中闡述了很多具體細(xì)節(jié)以便于充分理解本發(fā) 明。但是本發(fā)明能夠以很多不同于在此描述的其它方式來(lái)實(shí)施，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不 違背本發(fā)明內(nèi)涵的情況下做類(lèi)似改進(jìn)，因此本發(fā)明不受下面公開(kāi)的具體實(shí)施的限制。
[0025] -種P-炔基磷酸酯類(lèi)化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0026] 在保護(hù)氣體的氛圍下，將六甲基二硅基氨基鋰LiHMDS、氯磷酸二乙酯ClP(O) (OEt) 2和六甲基二硅基氨基鋰依次加入到通式2所示的P-酰乙基磷酸酯的無(wú)水溶液中反 應(yīng)，得到通式1所示的P-炔基磷酸酯類(lèi)化合物；
[0027]
[0028] 其中，在加入LiHMDS反應(yīng)時(shí)的溫度控制在-10~-78°C;加入ClP(O) (OEt)2后，體 系升溫至10~30°C下反應(yīng)，札和R2獨(dú)立的選自為碳原子數(shù)為1~10的烷基及烷基取代 物、碳原子數(shù)為6~12的芳基及芳基取代物。
[0029] 本發(fā)明提出了基于P-酰乙基磷酸酯底物2的P-炔基磷酸酯類(lèi)化合物1的一鍋合 成方法。依次將六甲基二硅基氨基鋰（LiHMDS)、氯磷酸二乙酯[ClP(O) (OEt)2]和LiHMDS加 入到底物2的無(wú)水溶液中反應(yīng)完成的。在加入LiHMDS反應(yīng)時(shí)的溫度控制在-10~-78°C ; 若溫度高于-l〇°C會(huì)導(dǎo)致底物2的分解，從而收率降低，而溫度低于-78°C，一方面成本較 高，另一方面反應(yīng)的速度較低。加入ClP(O) ((^〇2后，體系升溫至10~30°C下反應(yīng)，溫度 過(guò)低，膦化不充分，對(duì)下一步的消除有影響；溫度過(guò)高，會(huì)使得副反應(yīng)增多。通過(guò)本發(fā)明即可 獲得各種不同取代的芳炔硫醚類(lèi)化合物。
[0030] 本發(fā)明的方法可以用反應(yīng)式表示如下：
[0031]
[0032] 本發(fā)明的一個(gè)重要及關(guān)鍵性創(chuàng)新在于，提供了 P-酰乙基磷酸酯底物2,其羰基的 α -氫很活潑，在強(qiáng)堿作用下容易失去，形成碳負(fù)離子，與烯醇負(fù)離子形成互變異構(gòu)的結(jié)構(gòu)， 為后續(xù)的合成反應(yīng)提供有利反應(yīng)基礎(chǔ)。
[0033] 本發(fā)明的P-炔基磷酸酯類(lèi)化合物的制備方法為一鍋法反應(yīng)，分三個(gè)階段進(jìn)行，涉 及的機(jī)理如下所示：i)首先LiHMDS與底物2作用形成烯醇負(fù)離子；ii)然后ClP(O) (OEt)2 與烯醇負(fù)離子反應(yīng)形成含有良好離去基團(tuán)的中間體3 ;iii)最后在LiHMDS作用下消除一分 子磷酸二乙酯[HOP(O) (OEt)2]形成P-炔基磷酸酯1。如下所示：
[0035] 本發(fā)明中所使用的底物2可以按以下方法制得：首先通過(guò)烷基乙酮與溴化銅反應(yīng) 得到α-溴代烷基乙酮，然后將α-溴代烷基乙酮分別與烷基亞磷酸酯（烷基亞磷酸酯中 烷基的碳原子數(shù)目為1~10,如亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯等）進(jìn)行親核取代反應(yīng)制得底 物2。α -溴代烷基乙酮中的烷基為不同取代的烷基，芳基的碳原子數(shù)目為4~15。
[0036] 上述的P-炔基磷酸酯類(lèi)化合物的制備方法，提供了一種P-酰乙基磷酸酯的底物 2, LiHMDS與底物2作用形成烯醇負(fù)離子；然后ClP(O) (OEt)2與烯醇負(fù)離子反應(yīng)形成含有 一個(gè)良好離去基的中間體3 ;最后在LiHMDS作用下消除一分子磷酸二乙酯[HOP(O) (OEt)2] 形成P-炔基磷酸酯類(lèi)化合物。底物可方便地通過(guò)廉價(jià)原料制得，不需要使用昂貴的各種芳 炔試劑；上述的P-炔基磷酸酯類(lèi)化合物的制備方法（1)底物可方便地通過(guò)廉價(jià)原料制得， 不需要使用昂貴的各種芳炔試劑；（2)通用性好，易于實(shí)現(xiàn)含有各種不同取代基組合的苯 并咪唑炔胺衍生物的制備；（3)操作簡(jiǎn)便，不需對(duì)中間體進(jìn)行分離；(4)目標(biāo)化合物易分離 和提純，且產(chǎn)率較高。
[0037] 進(jìn)一步地，在第一次加入LiHMDS反應(yīng)20~40分鐘后加入ClP (0) (OEt) 2;在加入 ClP(O) (OEt)2反應(yīng)20~40分鐘后第二次加入LiHMDS，第二次加入LiHMDS的反應(yīng)時(shí)間為 1~3小時(shí)。若反應(yīng)時(shí)間過(guò)短，反應(yīng)不充分；時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，副反應(yīng)增多。
[0038] 進(jìn)一步地，P-酰乙基磷酸酯與第一次加入的LiHMDS的摩爾比為1:0. 8~1.2。當(dāng) 量過(guò)低，反應(yīng)不充分，造成原料剩余；當(dāng)量過(guò)大，會(huì)造成底物的分解或者副反應(yīng)增多。
[0039] 進(jìn)一步地，P-酰乙基磷酸酯與ClP(O) (OEt)2的摩爾比為I. 0~1. 4。當(dāng)量過(guò)低， 反應(yīng)不充分，造成原料剩余；當(dāng)量過(guò)大，會(huì)造成底物的分解或者副反應(yīng)增多。
[0040] 進(jìn)一步地，P-酰乙基磷酸酯與第二次加入的LiHMDS的摩爾比為1:1.0~3.0。當(dāng) 量過(guò)低，反應(yīng)不充分，造成原料剩余；當(dāng)量過(guò)大，會(huì)造成底物的分解或者副反應(yīng)增多。
[0041] 進(jìn)一步地，R2為乙基時(shí)，R1S苯基，4-甲氧基苯基，2, 5-二甲氧基苯基，4-甲基苯 基，2_甲基苯基，3, 4_二甲基苯基，4_鵬苯基，4_漠苯基，4_氣苯基，4_氣苯基，2_蔡基， 6-甲氧基-2-萘基，聯(lián)苯基，2-呋喃基，2-噻吩基，苯乙烯基或3, 4-二亞甲氧基苯基；&為 苯基時(shí)，R2為甲基，乙基，異丙基，正丁基。
[0042] 進(jìn)一步地，無(wú)水溶劑為四氫呋喃或乙醚。
[0043] 進(jìn)一步地，在第二次加入LiHMDS反應(yīng)完成后，還包括加入飽和氯化銨溶液猝滅反 應(yīng)，萃取，洗滌，干燥，分離得到P-炔基磷酸酯類(lèi)化合物。
[0044] 進(jìn)一步地，分離為硅膠柱層析分離，淋洗液為石油醚與乙酸乙酯體積比為5:1的 混合液。
[0045] 進(jìn)一步地，保護(hù)氣體為氮?dú)狻?br>[0046] 以下為具體實(shí)施例。
[0047] 實(shí)施例1
[0048] R1= Ph ；R2= CH2CH3
[0049] 室溫下，在反應(yīng)瓶中加入α -溴代苯乙酮（498mg, 2. 5mmol)和甲苯（15ml)然后向 反應(yīng)體系中慢慢加入亞磷酸三乙酯（415mg, 2. 5mmol)，加完后，TLC跟蹤反應(yīng)，約6h反應(yīng)完 畢，向反應(yīng)液中加入IOOmL水，用二氯甲燒萃取（30mLX 3)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水 硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓蒸去溶劑，殘余物通過(guò)硅膠柱層析分離[V(石油醚）=V(CH 2Cl2)= 1:1]得到底物2a 499mg，產(chǎn)率78 %。
[0050] 2a無(wú)色油狀物
[0051] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 8. 00 (d, J = 7. 3Hz, 2H) , 7. 58 (t, J = 7. 4Hz, 1H) , 7. 47 (t, J = 7. 7Hz, 2H) , 4. 13 (p, J = 7. 2Hz, 4H) , 3. 63 (d, J = 22. 7Hz, 2H), I. 27 (t, J = 7. 1Hz, 6H) (ppm).
[0052] MS (EI) m/z = 256. I (M+, 7) ·
[0053] 實(shí)施例2
[0054] la化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0055]
[0056] 在-78 °C氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將LiHMDS (濃度為L(zhǎng) Omol/L的四氫呋喃溶液L 8mL)滴 加到底物2a (460mg，I. 8mmol)的四氫呋喃（15mL)溶液中，攪拌30分鐘。將ClP (0) (OEt) 2 (0. 3mL，2. 2mmol)滴加入上述反應(yīng)體系液中。滴加完畢后，移走冷卻裝置，自然升至 25 °C并繼續(xù)攪拌30分鐘。重新將反應(yīng)冷卻至-78 °C，再向上述反應(yīng)體系中滴加 LiHMDS (濃度 為1.0 mol/L的四氫呋喃溶液5. 4mL)，并在此溫度下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。用飽和氯化銨溶液猝 滅反應(yīng)，將反應(yīng)混合液注入水中，用乙酸乙酯萃取（30mLX3)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú) 水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓蒸除溶劑，殘余物通過(guò)硅膠柱層析分離，淋洗液為[V(石油醚）： ￥(乙酸乙酯）=5:1]，得到1 &19811^，產(chǎn)率83%。
[0057] Ia無(wú)色油狀物，取適量進(jìn)行核磁共振檢測(cè)及質(zhì)譜檢測(cè)。
[0058] 核磁共振1H 譜如圖 1 所示,H NMR (400MHz，CDCl3) δ = 7. 55 (d，J = 7. 1Hz, 2H), 7. 45 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 36 (t, J = 7. 4Hz, 2H), 4. 26 - 4. 18 (m, 4H), I. 40 (t, J =7. 0Hz, 6H) (ppm).
[0059] 核磁共振 13C 譜如圖 2 所示：13C NMR (100MHz, CDCl3) δ = 132. 8, 132. 7, 130. 8, 12 8. 7, 119. 7, 119. 6, 99. 4, 98. 9, 80. 0, 77. 0, 63. 4, 63. 3, 16. 3, 16. 2 (ppm).
[0060] 核磁共振 31P 譜如圖 3 所示：31Ρ NMR (160MHz, CDCl3) δ = -5· 92 (ppm) ·
[0061] IR(neat) : v = 3058, 2986, 2934, 2908, 2187, 1489, 1444, 1390, 1265, 1163, 1024, 974, 857, 760, 690, 650 (cm
[0062] MS(EI) :m/z = 238. I (M+, 16).
[0063] 實(shí)施例3
[0064] lb化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0065]
[0066] 步驟同實(shí)施例1。以亞磷酸三乙酯和α -溴-4-甲基苯乙酮為原料制備底物2b (Ri =4-CH3C6H4;R 2= CH 2CH3)，產(chǎn)率 72%。
[0067] 2b無(wú)色油狀物
[0068] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7. 84 (d, J = 8.