一種由鄰鹵苯甲酸甲酯與末端炔烴制備異香豆素類化合物的方法
【專利說明】一種由鄰商苯甲酸甲酯與末端炔烴制備異香豆素類化合物 的方法 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種由鄰鹵苯甲酸甲酯與末端炔烴制 備異香豆素類化合物的方法。 【【背景技術(shù)】】
[0002] 異香豆素是苯并六元內(nèi)酯化合物，它是一類在自然界中廣泛存在的天然內(nèi)酯類 化合物，該類化合物的衍生物具有抗菌、抗過敏、抗HIV和抗腫瘤等多種藥理活性。例如， 3-苯基異香豆素能有效地對抗宮部旋孢腔菌（Cochliobolus miyabeanus)、船運鏈格孢 (Alternaria maritima)、發(fā)發(fā)草鏡刀菌（Fusarium splendens)和玉米赤霉（Giberella zeae)等多種真菌的生長繁殖；3-(4-羥基苯基）異香豆素對發(fā)發(fā)草鐮刀菌（Fusarium splendens)的抑制作用比較強；異香豆素 NM-3能夠抵抗人多發(fā)性骨髓瘤細胞。異香豆素 類化合物不僅具有優(yōu)良的生物活性還具有多變的化學(xué)結(jié)構(gòu)，是有機合成與藥物化學(xué)研究的 熱點之一，關(guān)于這類化合物合成路線的探索也在不斷地深入。
[0003] 目前，已有大量的文獻經(jīng)報道了異香豆素類化合物的合成方法。傳統(tǒng)的方法是通 過鄰炔基苯甲酸衍生物的親電環(huán)化獲得，然而，獲得鄰炔基苯甲酸衍生物需要使用昂貴的 鈀催化劑和過量的炔烴，且產(chǎn)率不高。近二十年來發(fā)展了新的合成方法，如1994年報道的 鈀催化鄰碘芐基烷基酮或α -(鄰鹵芳基）-取代酮類化合物的羰基化反應(yīng)，2008年報道了 微波參與的高鄰苯二甲酸與酰氯或酯類的反應(yīng)，2011年Youn S W報道了 NHC催化2-炔基 苯甲醛的氧化環(huán)合反應(yīng)，2012年Xi C J等人報道了以2-鹵代苯甲酸及其衍生物與1，3_二 酮為底物經(jīng)銅催化合成異香豆素的方法。最近，Aidhen I S等人報道了由2-(溴甲基）苯 甲酸甲酯兩步合成3-芳基取代的異香豆素化合物，但這些反應(yīng)多為多步反應(yīng)，產(chǎn)物的選擇 性低，或者底物需要預(yù)先官能團化，且反應(yīng)條件苛刻。
[0004] 【參考文獻：Napolitano E. Org. Prep. Proced. Int. 1997, 29, 631-664 ; Subramanian V, Batchu V R, Barange D,Pal M. J.Org. Chem. 2005, 70, 4778-4783 ；Kawano T, Agata N, Kharbanda S. Cancer Chemoth. Pharm. 2007, 59,329-335 ；Pal S, Chatare V, Pal M. Curr. Org. Chem. 2011, 15, 782-800 ；Ge Z Y1Fei X D1Tang T, Zhu Y M1Shen J K. J. Org. Chem. 2012, 77, 5736-5743 ；Fei X D, Ge Z Y1Tang T, Zhu Y M1Shen J K. J. Org. Chem. 2012, 77, 10321-10328 ；Sudarshan K, Manna M K, Aidhen I S. Eur. J. Org. Chem. 2015, 1797-1803.】
[0005] 針對上述方法的不足，開發(fā)以廉價易得的銅為催化劑，直接使用鄰鹵苯甲酸甲酯 與末端炔烴為原料，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高，操作簡單，適用范圍廣的合成新途徑，在醫(yī) 藥上具有潛在的應(yīng)用價值。 【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0006] 本發(fā)明的目的是開發(fā)一種在氮氣氛圍下，使用銅催化劑、堿試劑，以鄰鹵苯甲酸甲 酯和末端炔烴化合物為原料，高轉(zhuǎn)化率和高產(chǎn)率地合成異香豆素類化合物的方法。
[0007] 本發(fā)明的發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0008] -種結(jié)構(gòu)式為
的異香豆素類化合物的制備方法，包含以下步驟：
[0009] 取鄰鹵苯甲酸甲酯化合物、末端炔烴化合物、銅催化劑、堿試劑、溶劑置于反應(yīng)容 器中，混合；在氮氣氛圍下，于反應(yīng)溫度為80~120°C下，持續(xù)攪拌反應(yīng)15~30h，反應(yīng)結(jié)束 后冷卻至室溫，用飽和氯化銨溶液洗滌，然后用有機溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶 劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物。
[0010] 所述通式I中，R1是H、F、CH 3;R 2是芳基、脂肪基。
[0011] 上述合成方法中，所述的銅催化劑是選自碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、溴化銅 中的至少一種。
[0012] 上述合成方法中，所述的堿試劑是氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的 至少一種。
[0013] 上述合成方法中，所述的鄰鹵苯甲酸甲酯化合物選自鄰溴苯甲酸甲酯、鄰碘苯甲 酸甲酯、2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯、2-溴-4-氟苯甲酸甲酯。
[0014] 上述合成方法中，所述的末端炔經(jīng)化合物選自苯乙炔、2-乙炔基甲苯、對叔丁基 苯基乙塊、4-乙炔基苯胺、4-乙炔基苯甲釀、4_氣苯乙塊、1-乙炔基萘、1-辛塊、3, 3-二 甲-1- 丁炔、環(huán)己基乙炔、3-環(huán)己基-1-丙炔、5-苯基-1-戊炔。
[0015] 上述合成方法中，所述反應(yīng)過程中所用溶劑選自1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰 胺（DMF)、乙腈、二甲基亞砜中的至少一種。
[0016] 上述合成方法中，所述銅催化劑、堿試劑、末端炔烴化合物與鄰鹵苯甲酸甲酯化合 物之間的摩爾比為[0.05~0.2]: [1.0~3.0] :1 : [1.0~1.5]。反應(yīng)溫度為80~120°C， 反應(yīng)時間為15~30h。
[0017] 上述合成方法中，所述萃取步驟中的有機溶劑是乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯甲烷 中的至少一種。
[0018] 根據(jù)實驗結(jié)果，本發(fā)明所提供了一種直接由鄰鹵苯甲酸甲酯與末端炔烴一步制備 異香豆素類化合物的方法。該方法具有銅催化劑和原料廉價易得、所用末端炔烴種類多、所 得目標(biāo)產(chǎn)物易分離、產(chǎn)率高、反應(yīng)操作簡單、適用性廣等特點。該方法解決了其他合成方法 中所存在的低產(chǎn)率、低選擇性，操作復(fù)雜、貴重催化劑摻入等問題。
[0019] 【附圖簡要說明】
[0020] 圖1為由鄰鹵苯甲酸甲酯與末端炔烴合成異香豆素類化合物的反應(yīng)式。 【【具體實施方式】】
[0021] 下面結(jié)合本發(fā)明的合成例對本發(fā)明所述的合成方法作進一步說明，需要說明的 是，實施例并不構(gòu)成對本發(fā)明要求保護范圍的限制。
[0022] 如圖1所示，本發(fā)明提供的由鄰鹵苯甲酸甲酯與末端炔烴合成異香豆素類化合物 的合成步驟為：將鄰鹵苯甲酸甲酯試劑（摩爾比100~150%基于末端炔烴試劑）、末端炔 烴試劑、銅催化劑（摩爾比5~20%基于末端炔烴試劑）、堿試劑（摩爾比100~300%基于 末端炔烴試劑）、有機溶劑置于反應(yīng)容器中，混合；在氮氣氛圍下，于反應(yīng)溫度為80~120°C 下，持續(xù)攪拌反應(yīng)15~30h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，用飽和氯化銨溶液洗滌，然后用有機 溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得異香豆素類化合物。
[0023] 合成例1
[0024] 3-苯基異香豆素的合成
[0025] 在反應(yīng)器中加入0. 22mmol鄰溴苯甲酸甲酯，0. 20mmol苯乙炔，0. 02mmol碘化亞 銅，0. 40mmol氫氧化鈉，1.0 mL乙腈溶劑。在氮氣氛圍下，加熱到100°C，持續(xù)攪拌24h，停 止反應(yīng)，冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液洗滌，以二氯甲烷萃取，干燥，減壓蒸餾除去溶 劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率96%。 1H NMR(400MHz，CDC13): S8.31(d，J = 8. 1Hz, 1H)，7· 88 (d, J = 6. 7Hz, 2H)，7· 72 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，7· 51-7. 40 (m, 5H)，6· 96 (s, 1H)。 [0026] 合成例2
[0027] 3-(2-甲苯基）異香豆素的合成
[0028] 在反應(yīng)器中加入0. 20mmol鄰漠苯甲酸甲酯，0. 20mmol 2_乙炔基甲苯，0. 02mmol 碘化亞銅，0. 40mmol氫氧化鈉，1.0 mL乙腈溶劑。在氮氣氛圍下，加熱到100°C，持續(xù)攪拌 24h，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液洗滌，以二氯甲烷萃取，干燥，減壓蒸餾除 去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率85 % NMR (400MHz，⑶Cl3) : δ 8. 31 (d，J =7. 9Hz, 1H), 7. 72 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 54-7. 44 (m, 3H), 7. 33 (t, J = 7. 4Hz, 1H), 7. 30-7. 20 (m, 2H)，6. 60 (s, 1H)，2. 50 (s, 3H)。
[0029] 合成例3
[0030] 3-(4-叔丁基苯基）異香豆素的合成
[0031] 在反應(yīng)器中加入0. 24mmol鄰溴苯甲酸甲酯，0. 20mmol對叔丁基苯基乙 炔，0. 02mmol碘化亞銅，0. 40mmol氫氧化鈉，1.0 mL乙腈溶劑。在氮氣氛圍下，加熱 到 100°C，持續(xù)攪拌24h，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液洗滌，以二氯甲 烷萃取，干燥，減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率95 %。1H NMR(400MHz，CDCl3) : δ 8. 30 (d，J = 7. 9Hz，1H)，7. 82 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 70 (m，1H)，7. 49- 7. 44 (m，3H)，6. 92 (s，1H)，I. 35 (s，9H)。
[0032] 合成例4
[0033] 3- (4-氨基苯基）異香豆素的合成
[0034] 在反應(yīng)器中加入0. 22mmol鄰溴苯甲酸甲酯，0. 20mmol 4-乙炔基苯胺，0. 02mmol 碘化亞銅，0. 50mmol氫氧化鈉，1.0 mL乙腈溶劑。在氮氣氛圍下，加熱到100°C，持續(xù)攪拌 24h，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液洗滌，以二氯甲烷萃取，干燥，減壓蒸餾除 去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率80 % NMR (400MHz，⑶Cl3) : δ 8. 27 (d，J =7. 9Hz，1H)，7· 70-7. 65 (m，3H)，7· 44-7. 40 (m，2H)，6· 83-6. 63 (m，3H)，3· 93 (s，2H)。
[0035] 合成例5
[0036] 3-(4-甲氧苯基）異香豆素的合成
[0037] 在反應(yīng)器中加入0. 22mmol鄰溴苯甲酸甲酯，0. 20mmol 4-乙炔基苯甲醚， 0. 02mmol碘化亞銅，0. 40mmol氫氧化鈉，1.0 mL乙腈溶劑。在氮氣氛圍下，加熱到 i i (TC，持續(xù)攪拌2 0 h，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液洗滌，以二氯甲烷 萃取，干燥，減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率78 %。1H NMR(400MHz，CDCl3) : δ 8· 29 (d，J = 8. 1Hz，1H)，7· 83 (d，J = 8. 9Hz，2H)，7· 70 (t，J = 7. 6Hz ，1Η)，7· 50-7. 42 (m，2Η)，6· 97 (d，J = 8· 9Hz，2Η)，6· 84 (s，1Η)，3· 87 (s，3Η)。
[0038] 合成例6
[0039] 3-(4-氟苯基）異香豆素的合成
[0040] 在反應(yīng)器中加入0. 22mmol鄰溴苯甲酸甲酯，0. 20mmol 4-氟苯乙炔，0. 02mmol碘 化亞銅，0.