一種手性苯并二氫吡喃類化合物的不對稱合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種手性苯并二氫吡喃類化合物的不對稱合成方法。 (二）
【背景技術(shù)】
[0002] 具有特殊功能化結(jié)構(gòu)的苯并二氫吡喃存在于大量具有生物活性的天然產(chǎn)物和臨 床醫(yī)藥中，如：α -生育酚，一種重要的抗氧化劑，能促進性激素分泌，提高生育能力，預(yù)防 流產(chǎn)，還可防治燒傷、凍傷、毛細管出血、更年期綜合癥、美容等方面；MDL-73404, 一種親脂 性的抗氧化劑，生物活性和α -生育酚相近；Clusifoliol，一種從椒草中提取出的藥物，在 醫(yī)學(xué)上主要用于惡性腫瘤的治療；BW683C，一種鼻病毒復(fù)制的抑制劑，對多數(shù)流行鼻病毒血 清具有很好的效果；曲格列酮，一種用于用于治療糖尿病的藥物，可改善胰島素抵抗，增加 人體組織對胰島素的敏感性，增強胰島素的作用；西替考馬，一種非留體結(jié)構(gòu)女用口服避孕 藥物，每周一次服藥即可達到避孕效果，并可作為有效的事后避孕藥，具有效果好、用量少、 安全可靠、毒副作用很低的特點，其L-對映體或其藥學(xué)允許的鹽可用于對乳癌患者進行預(yù) 防和治療的藥物組合中；α -生育酚、MDL-73404、Clusifoliol、BW683C、曲格列酮、西替考 馬的分子結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0004] 近十幾年，小分子催化，特別是氫鍵催化的研究在有機合成領(lǐng)域得以迅速發(fā)展，其 中以手性方酸催化劑研究最為廣泛。在過去的十多年來，氫鍵催化在不對稱合成中取得很 大成就，特別是在構(gòu)建復(fù)雜手性分子方面提供了極好的合成方法，并且取得很高的收率和 對映選擇性，具有廣闊的發(fā)展空間。
[0005] 因此，本發(fā)明采用手性方酸催化劑，實現(xiàn)了手性苯并二氫吡喃化合物的直接合成， 反應(yīng)式如下。
(三）
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種手性苯并二氫吡喃類化合物的不對稱合成方法。
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0009] -種如式（I)所示的手性苯并二氫吡喃類化合物的不對稱合成方法，所述的合成 方法為：
[0010] 將式（II)所示鄰羥基硝基烯烴化合物和式（III)所示硝基烯烴化合物、手性方酸 催化劑、有機溶劑混合，在-20~60°C條件下反應(yīng)12~84h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理得到式 (I)所示的手性苯并二氫吡喃類化合物；
[0012] 式（I)、式（II)或式（III)中，
[0013] &、R2、R3、R4各自獨立為H、Cl~C20烷基、甲氧基、硝基、氰基、氟原子取代基、氯 原子取代基或溴原子取代基；
[0014] R5選自下列之一 ：H、Cl~C20烷基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基 苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、 2, 2, 2_二氣乙基、苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、 2-漠苯基、3_漠苯基、4_漠苯基、芐基、2_氣芐基、3_氣芐基、4_氣芐基、2_氣芐基、3_氣節(jié) 基、4-氯芐基、2-溴芐基、3-溴芐基、4-溴芐基、2-二氣甲基苯基、3-二氣甲基苯基、4-二氣 甲基苯基、呋喃基、噻吩基或3, 5-二-三氟甲基苯基。
[0015] 優(yōu)選所述的Ri、R2、R3、R4各自獨立為H、甲氧基、氟原子取代基、氯原子取代基或溴 原子取代基；
[0016] 優(yōu)選所述的R5選自下列之一：正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、正己基、環(huán) 己基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯 基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_漠苯基、3_漠苯基、 4-溴苯基。
[0017] 進一步，優(yōu)選所述的手性苯并二氫吡喃類化合物為式（Ia)所示的化合物：
[0019] 式（Ia)中，R3、R4、R5的定義同式（I)。
[0020] 更為具體的，優(yōu)選所述的手性苯并二氫吡喃類化合物為下列之一：
[0021] (I) (2S，3S，4S)-3-硝基-4-(硝基甲基）-2-苯基-苯并二氫吡喃；
[0022] (2) (2S, 3S, 4S) _3_硝基_4_ (硝基甲基）_2_ (4-氣苯基）-苯并二氫吡喃；
[0023] (3) (2S, 3S, 4S) 硝基(硝基甲基）(2-氣苯基）-苯并-氛吡喃；
[0024] (4) (2S，3S，4S) -3-硝基-4-(硝基甲基）-2- (4-氯苯基）-苯并二氫吡喃；
[0025] (5) (2S，3S，4S) -3-硝基-4-(硝基甲基）-2- (3-甲氧基苯基）-苯并二氫吡喃；
[0026] (6) (2S，3S，4S) -3-硝基-4-(硝基甲基）-2- (4-甲氧基苯基）-苯并二氫吡喃；
[0027] (7) (2S，3S，4S) -3-硝基-4-(硝基甲基）-2- (2-溴苯基）-苯并二氫吡喃；
[0028] (8) (2S, 3S, 4S)_3_硝基_4_(硝基甲基）_2_異丙基-苯并二氛吡喃；
[0029] (9) (2S，3S，4S)-3-硝基-4-(硝基甲基）-2-環(huán)己基-苯并二氫吡喃；
[0030] (10) (2S, 3S, 4S) 硝基(硝基甲基）正丁基-苯并一氛吡喃；
[0031 ] (II) (2S, 3S, 4S) 硝基漠(硝基甲基）(2-氣苯基）-苯并一氛吡喃。
[0032] 本發(fā)明所述合成方法中，推薦所述的式（II)所示鄰羥基硝基烯烴化合物與式 (III)所示硝基烯烴化合物、手性方酸催化劑的投料物質(zhì)的量之比為1 :1~3 :0. 01~0. 3， 優(yōu)選 1 :1· 5 ~2. 5 :0· 05 ~0· 2,特別優(yōu)選 1 :1· 5 :0· 1。
[0033] 所述的手性方酸催化劑可選自式（IV)~（XII)所示化合物之一，優(yōu)選為式（VI) 所示化合物：
[0035] 所述的有機溶劑可選自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、乙醚、 異丙醚、四氫咲喃、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亞砜、N, N-二 甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選二氯甲烷；推薦所述有機溶劑的體積用量以 式（Π )所示鄰羥基硝基稀經(jīng)化合物的物質(zhì)的量計為0. 5~15mL/mmol，優(yōu)選5~12. 5mL/ mmol 〇
[0036] 優(yōu)選反應(yīng)條件為：在20~30°C條件下反應(yīng)16~48h，特別優(yōu)選為：在25°C條件下 反應(yīng)16h。
[0037] 通常，所述反應(yīng)液后處理的方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，萃取液 蒸餾脫除溶劑后，剩余物用200~300目硅膠進行柱層析分離，洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚 體積比1 :5~70(優(yōu)選1 :20~50)的混合液，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干 燥，即得式（I)所示的手性苯并二氫吡喃類化合物。
[0038] 具體推薦本發(fā)明所述手性苯并二氫吡喃類化合物的合成方法為：
[0039] 將式（II)所示鄰羥基硝基烯烴化合物和式（III)所示硝基烯烴化合物、手性方酸 催化劑、二氯甲烷混合，在20~30°C條件下反應(yīng)16~48h，之后反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，萃 取液蒸餾脫除溶劑后，剩余物用200~300目硅膠進行柱層析分離，洗脫劑為乙酸乙酯與 石油醚體積比1 :20~50的混合液，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，即得式 (I)所示的手性苯并二氫吡喃類化合物；
[0040] 所述的手性方酸催化劑選自式（IV)~（XII)所示化合物之一；所述的式（II)所 示鄰羥基硝基烯烴化合物與式（III)所示硝基烯烴化合物、手性方酸催化劑的投料物質(zhì)的 量之比為I :1. 5~2. 5 :0. 05~0. 2 ;所述二氯甲烷的體積用量以式（II)所示鄰羥基硝基 稀經(jīng)化合物的物質(zhì)的量計為5~12. 5mL/mmol。
[0041] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于：
[0042] 本發(fā)明所述的不對稱合成方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物收率高、選擇性優(yōu)異，適用于工 業(yè)生產(chǎn)。制備的手性苯并二氫吡喃類化合物具有手征性，可應(yīng)用于有機合成、材料等領(lǐng)域。 (四）【具體實施方式】
[0043] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于 此。
[0044] 本發(fā)明的具體實施例合成了如下所述的化合物：
[0045] (I) (2S，3S，4S)-3-硝基-4-(硝基甲基）-2-苯基-苯并二氫吡喃；
[0046] (2) (2S, 3S, 4S) _3_硝基_4_ (硝基甲基）_2_ (4-氣苯基）-苯并二氫吡喃；
[0047] (3) (2S, 3S, 4S) 硝基(硝基甲基）(2-氣苯基）-苯并-氛吡喃；
[0048] (4) (2S, 3S, 4S) 硝基(硝基甲基）(4-氣苯基）-苯并一氛吡喃；
[0049] (5) (2S，3S，4S) -3-硝基-4-(硝基甲基）-2- (3-甲氧基苯基）-苯并二氫吡喃；
[0050] (6) (2S，3S，4S) -3-硝基-4-(硝基甲基）-2- (4-甲氧基苯基）-苯并二氫吡喃；
[0051 ] (7) (2S，3S，4S) -3-硝基-4-(硝基甲基）-2- (2-溴苯基）-苯并二氫吡喃；
[0052] (8) (2S，3S，4S) -3-硝基-4-(硝基甲基）-2-異丙基-苯并二氫吡喃；
[0053] (9) (2S，3S，4S)-3-硝基-4-(硝基甲基）-2-環(huán)己基-苯并二氫吡喃；
[0054] (10) (2S，3S，4S)-3-硝基-4-(硝基甲基）-2_正丁基-苯并二氫吡喃；
[0055] (II) (2S, 3S, 4S) 硝基漠(硝基甲基）(2-氣苯基）-苯并一氛吡喃。
[0056] 實施例1 : (2S，3S，4S)-3-硝基-4-(硝基甲基）-2-苯基-苯并二氫吡喃的制備
[0057] IOmL試管內(nèi)加入鄰羥基硝基烯烴（0. 033g，0. 2mmol)、硝基烯烴 (0. 0447g，0. 3mmol)和ImL三氯甲烷，在手性方酸催化劑（VI) (0. 0252g，0. 02mmol)催化下 25°C反應(yīng)24h，用乙酸乙酯萃取（3 X 2mL)，萃取液蒸餾脫除溶劑后，所得濃縮物用200~300 目硅膠進行柱層析分離，洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:30的混合液，收集含目標化 合物的洗脫液，濃縮干燥得目標化合物（〇. 〇49g，收率78 %，ee值為95 %，dr值77:1)，1H NMR (500MHz，CDCl3) : δ = 7· 480-7. 408 (m，5H)，7· 357-7. 323 (m，1H)，7· 303-7. 284 (d，J = 7· 5Hz，1Η)，7· 139-7. 096 (m，2Η)，5· 363-5. 358 (d，J = 2· 5Hz，1Η)，5· 244-5. 236 (m，1Η)，4· 9 27-4. 756 (m，1Η) ;13C NMR (125MHz，CDCl3) : δ = 154. 016, 134. 467, 129. 774, 129. 241，128. 9 21(Χ2), 128. 526, 125. 603(Χ2), 122. 790, 118.039, 115. 851,84. 067