一種2-取代苯并吡喃-4-酮類化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是一種2-取代苯并化喃-4-酬類化合物及其 應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 真菌病，即由真菌引起的疾病。作為一類廣泛存在于自然界中的真核生物，真菌可 感染人體的不同部位。從臨床的致病情況上看，真菌病可分為淺部真菌病和深部真菌病兩 大類。抗生素濫用等諸多的問題導(dǎo)致細(xì)菌和真菌間正常的菌叢共生關(guān)系遭到一定的破壞； 其次在臨床應(yīng)用器官移植手術(shù)也越來越多的在臨床開展，術(shù)后當(dāng)中免疫抑制劑的使用影響 了機(jī)體正常的免疫功能，使人體對(duì)真菌的抵抗力降低W上問題令深部臟器的真菌感染發(fā)病 率越來越高，也越發(fā)嚴(yán)重。白色念珠菌是真菌感染的主要病因，但是近年隨著來抗真菌藥物 的大量使用，真菌對(duì)藥物的耐藥性逐漸增加。對(duì)氣康挫有耐藥作用的菌株通常會(huì)對(duì)其他挫 類藥物產(chǎn)生交叉耐藥作用，使得對(duì)于治療白念珠菌的感染方面的臨床藥物選擇十分困難。 因此，尋找抗真菌藥物耐藥逆轉(zhuǎn)劑，提高真菌對(duì)藥物的敏感性，與現(xiàn)有藥物產(chǎn)生協(xié)同的抗真 菌作用，是一種提高目前現(xiàn)有藥物的治療效果的重要方法。現(xiàn)有技術(shù)中，專利 CN200710041688公開了黃琴素作為抗真菌藥物增效劑的用途，實(shí)驗(yàn)表明，黃琴素與氣康挫、 酬康挫、咪康挫等抗真菌藥物合用，不僅能在減少藥用量的情況下同樣確保其對(duì)淺表部或 深部真菌感染的治療效果，并能使抗真菌藥物恢復(fù)對(duì)耐藥真菌的作用。但是關(guān)于本發(fā)明的 2-取代苯并化喃-4-酬類化合物，目前還未見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種具有協(xié)同作用抗耐藥真菌的藥 物組合物。
[0004] 本發(fā)明的再一的目的是，提供一種2-取代苯并化喃-4-酬類化合物。
[0005] 本發(fā)明的另一的目的是，提供如上所述2-取代苯并化喃-4-酬類化合物的用途。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：
[0007] -種具有協(xié)同作用抗耐藥真菌的藥物組合物，包括氮挫類抗真菌藥物、2-取代苯 并化喃-4-酬化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，所述的2-取代苯并化喃-4-酬類化 合物的結(jié)構(gòu)如式I所示；
[000引
（式 I); 12 所述Ri選自苯基、徑基取代苯基、甲氧基取代苯基、巧喃基、徑甲基取代巧喃基、嚷 吩基或化晚基團(tuán)； 2 所述R2選自氨、徑基、甲氧基或乙酷氧基；
[00川所述R3選自氨、徑基、甲氧基或乙酷氧基；
[0012]所述R4選自氨、徑基、甲氧基、乙酷氧基或面素；
[0013] 所述Rs選自氨、徑基、甲氧基或乙酷氧基；
[0014] 所述Rs選自氨、徑基、甲氧基、面素或氨基；
[0015] 或R4與化連接成-0-CH2-0-，
[0016] 且R2、化、R4、R日和Rs不同時(shí)為氨。
[0017]優(yōu)選地，所述R功巧喃基或徑甲基取代巧喃基;R2為氨;R3選自氨、徑基或甲氧基； 尺4、化、1?6為氨，且1?2、化、1?4、1?5和1?6不同時(shí)為氨。
[0018] 優(yōu)選地，所述的2-取代苯并化喃-4-酬化合物為：
[0019] 化合物（1): 5，6-二徑基-7-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0020] 化合物(2):5,7-二徑基-6-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0021] 化合物(3): 5-徑基-6,7-亞甲二氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0022] 化合物(4):6,7-亞甲二氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0023] 化合物(5): 5-徑基-6,7-二甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0024] 化合物(6):5,6，7-S乙酷氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[00巧]化合物(7):5,6-二徑基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[00%] 化合物(8): 5-徑基-6-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0027] 化合物(9):6-徑基-5-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[002引化合物（11):5,7-二甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0029] 化合物（12): 5-徑基-7-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0030] 化合物（13) :7,8-二徑基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0031] 化合物（14): 5-徑基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0032] 化合物（17) :5,7-二徑基-6,8-二漠-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0033] 化合物（18):5,7-二徑基-8-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0034] 化合物（19):5,7-二徑基-8-氨基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0035] 化合物(20) :3,5,7-S徑基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0036] 化合物(21):3-徑基-7-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0037] 化合物(22):3,6-二徑基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[003引化合物(23): 5，6，7-S徑基-2-( 4-徑基苯基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0039] 化合物(24): 5，7-二徑基-2-(3，4-二徑基苯基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0040] 化合物(29):3,5,7-^徑基-2-(3,4-二徑基苯基)-他-苯并化喃-4-酬；
[0041] 化合物(31):3,2'，4'，5,7-五徑基-2-苯基-他-苯并化喃-4-酬；
[0042] 化合物(34):3,3'，4'，5'，5,7-六徑基-2-苯基-他-苯并化喃-4-酬；
[0043] 化合物(35):3,4'，5,7,8-五徑基-2-苯基-他-苯并化喃-4-酬；
[0044] 化合物(36):3,3'，4'，7-四徑基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0045] 化合物(37 ):5-甲氧基2-(5-徑甲基巧喃-2-基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0046] 化合物(38): 3，5，6，7-四徑基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0047] 化合物(40): 5-甲氧基-2-(巧喃-2-基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[004引化合物(41): 5-徑基2-(5-徑甲基巧喃-2-基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0049] 化合物(42) :5-甲氧基-2-川比晚-4-基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0050] 化合物(43): 5-甲氧基-2-(嚷吩-2-基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0051 ] 化合物(44): 5-徑基-2-(嚷吩-2-基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0化2] 化合物(46): 5-徑基-6,7-二乙酷氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0053] 化合物(48): 3-徑基-5，6，7-S甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0054] 化合物(49): 3-乙酷氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0055] 化合物(50 ):3-徑基-2-( 3,4-二甲氧基苯基)-4H-苯并化喃-4-酬;或
[0056] 化合物(51) :3-徑基-2-(3,4-二徑基苯基)-4H-苯并化喃-4-酬。
[0057]優(yōu)選地，所述的2-取代苯并化喃-4-酬化合物為：
[005引化合物（1) :5,6-二徑基-7-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0059] 化合物(2):5,7-二徑基-6-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0060] 化合物(3): 5-徑基-6,7-亞甲二氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0061 ] 化合物(4):6,7-亞甲二氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0062] 化合物(5): 5-徑基-6,7-二甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0063] 化合物(6):5,6，7-S乙酷氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0064] 化合物(7):5,6-二徑基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0(?日]化合物(8): 5-徑基-6-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0066] 化合物(9): 6-徑基-5-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0067] 化合物（12): 5-徑基-7-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[006引化合物（13) :7,8-二徑基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0069] 化合物（14): 5-徑基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0070] 化合物（17) :5,7-二徑基-6,8-二漠-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0071] 化合物（18): 5，7-二徑基-8-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0072] 化合物（19):5,7-二徑基-8-氨基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0073] 化合物(20) :3,5,7-S徑基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0074] 化合物(21):3-徑基-7-甲氧基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0075] 化合物(22):3,6-二徑基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0076] 化合物(23): 5，6，7-S徑基-2-( 4-徑基苯基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0077] 化合物(24) :5,7-二徑基-2-(3,4-二徑基苯基)-4H-苯并化喃-4-酬； [007引化合物(29):3,5,7-^徑基-2-(3,4-二徑基苯基)-他-苯并化喃-4-酬； [00巧]化合物(31):3,2'，4'，5,7-五徑基-2-苯基-他-苯并化喃-4-酬；
[0080] 化合物(34):3,3'，4'，5'，5,7-六徑基-2-苯基-他-苯并化喃-4-酬；
[0081] 化合物(35):3,4'，5,7,8-五徑基-2-苯基-他-苯并化喃-4-酬；
[0082] 化合物(36):3,3'，4'，7-四徑基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0083] 化合物(37): 5-甲氧基2-(5-徑甲基巧喃-2-基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0084] 化合物(38): 3，5，6，7-四徑基-2-苯基-4H-苯并化喃-4-酬；
[0085] 化合物(40): 5-甲氧基-2-(巧喃-2-基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0086] 化合物(41): 5-徑基2-(5-徑甲基巧喃-2-基)-4H-苯并化喃-4-酬；
[0087] 化合物(42): 5-甲氧