在酸的存在下使用手性吡咯烷來形成手性4-苯并二氫吡喃酮的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生育酚和生育三烯酚的合成領(lǐng)域。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 苯并二氫吡喃化合物代表一類重要的手性天然產(chǎn)物和生物活性化合物。一類重要 的苯并二氫吡喃化合物是維生素E和其酯。通常，維生素E以其酯的形式被商業(yè)化，因?yàn)楹?者表現(xiàn)出增強(qiáng)的穩(wěn)定性。
[0004] -方面，維生素E的典型技術(shù)合成導(dǎo)致異構(gòu)體的混合物。另一方面，已經(jīng)表明，與 具有S-構(gòu)型的相應(yīng)異構(gòu)體相比，在與分子的環(huán)中醚原子相鄰的手性中心（在本文稍后使用 的式中用*表示）具有R-構(gòu)型（即2R-構(gòu)型）的生育酚和生育三烯酚通常表現(xiàn)出較高的 生物活性（生物效能）。在所有手性中心具有天然構(gòu)型的生育酚的異構(gòu)體尤其具有活性，例 如（R，R，R)-生育酚，如例如H.Weiser等已在J.Nutr. 1996，126(10)，2539-49 中公開的。 這導(dǎo)致非常需要用于分離該異構(gòu)體的有效方法。因此，主要關(guān)注的不僅有維生素E的異構(gòu) 體分離，而且有它們的酯、尤其是它們的醋酸酯以及它們的前體的異構(gòu)體分離。
[0005] 通過色譜法分離所有異構(gòu)體極其困難且成本極高。
[0006] 為了克服這些固有的問題，已經(jīng)嘗試提供僅允許所期望的異構(gòu)體優(yōu)先形成的立體 定向合成。然而，與導(dǎo)致異構(gòu)體混合物的傳統(tǒng)工業(yè)合成相比，這些方法非常昂貴、復(fù)雜和/ 或外源性的。
[0007] 因此，存在極大興趣來提供導(dǎo)致期望異構(gòu)體的立體定向合成途徑。
[0008] 特別困難的是：在苯并二氫吡喃環(huán)的2-位手性碳中心特異性地實(shí)現(xiàn)期望的手性。
[0009] 苯并二氫吡喃的一種合成途徑是經(jīng)由其相應(yīng)的苯并二氫吡喃酮。從Kabbe和 Heitzer，Synthesis1978;(12) :888-889已知：可從4-氧-α-生育三烯酚經(jīng)由α-生育 三烯酚來合成α-生育酚，4-氧-α-生育三烯酚可在吡咯烷的存在下，由2-乙?；?3, 5， 6-三甲基氫醌和法尼基丙酮得到。然而，考慮到苯并二氫吡喃環(huán)與苯并二氫吡喃酮環(huán)各自 的2-位的構(gòu)型，該過程導(dǎo)致外消旋混合物。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 因此，本發(fā)明所要解決的問題是提供合成苯并二氫吡喃酮或苯并二氫吡喃的方 法，所述苯并二氫吡喃酮或苯并二氫吡喃，即，考慮到苯并二氫吡喃酮環(huán)或苯并二氫吡喃環(huán) 的2-位，處于立體定向的式⑴或（V)的化合物。
[0012] 令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：根據(jù)權(quán)利要求1的制造方法能夠解決該問題。
[0013] 尤其發(fā)現(xiàn)：特定的手性化合物和特定的Bronsted酸或Bransted酸基團(tuán)的組合 導(dǎo)致期望產(chǎn)物的形成和期望的立體選擇性形成。特別地，期望的異構(gòu)體比不期望的異構(gòu)體 優(yōu)先形成，從而產(chǎn)生對(duì)映體比率大于〇或者[2R]-立體異構(gòu)體與[2S]-立體異構(gòu)體的比率 大于1。
[0014] 本發(fā)明的其他方面是其他獨(dú)立權(quán)利要求的主題。特別優(yōu)選的實(shí)施方式是從屬權(quán)利 要求的主題。
[0015] 發(fā)明詳述
[0016] 在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制造式（I)的化合物的方法
[0017]
[0018] 所述方法包括以卜步驟：在有機(jī)浴刑和
[0019] 要么
[0020] 至少一種式（II-C)的手性化合物和至少一種Bnemsted酸，所述Bransted酸在 DMS0中在25°C下測(cè)量的卩匕在5-10. 5之間；
[0021] 要么
[0022] 至少一種式（II-C-A)的手性化合物，其在DMS0中在25°C下測(cè)量的
[0023]pKai5-10. 5之間，或者其內(nèi)鹽
[0024]
[0025] 的存在下，使式（Π-A)的化合物與式（II-B)的化合物或其縮酮反應(yīng)，
[0026] 其中，R1、R3和R4彼此獨(dú)立地為氫或甲基；
[0027] R2和R2'代表氫或酚保護(hù)基團(tuán)；
[0028] R5代表直鏈或支鏈的完全飽和的C6 25_烷基基團(tuán)或者直鏈或支鏈的包含至少一個(gè) 碳碳雙鍵的C6 25-烷基基團(tuán)；
[0029] Y1 代表CH2Y2或I
[0030] 其中，R6代表直鏈或叉鏈的Ci12-烷基基團(tuán)，其任選地還包含至少一個(gè)
[0031] 芳族基團(tuán)和/或C= 0和/或NH和/或NH2基團(tuán)；
[0032] Y2代表 0H或 0R7或NHR7或NHC00R7或
[0033] 其中，R7代表要么
[0034] 直鏈或支鏈的Q12-烷基基團(tuán)，其任選地還包含至少一個(gè)芳族基團(tuán)
[0035] 和/或C=0和/或NH和/或順2基團(tuán)
[0036] 要么
[0037] 芳基或經(jīng)取代的芳基或雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基
[0038] 且A代表攜帶_13:_誠(chéng)6{!酸官能團(tuán)的取代基
[0039] 且虛線代表鍵，相應(yīng)的取代基通過該鍵連接到式（II-C)的剩余部分；
[0040] 且其中*代表式⑴的手性異構(gòu)體的手性中心。
[0041] 在取代基、片段或基團(tuán)的上下文中，本文中術(shù)語(yǔ)"彼此獨(dú)立地"指的是，在相同分子 中同樣指定的取代基、片段或基團(tuán)可以同時(shí)出現(xiàn)具有不同的含義。
[0042]"Cxy-烷基"和"Cxy-?；?基團(tuán)分別為包含X至y個(gè)碳原子的烷基和?；?，例 如，Ci3-烷基基團(tuán)是包含1至3個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。烷基和?；鶊F(tuán)分別可以是直鏈或 支鏈的。例如，-CH(CH3) -CH2-CH3被視為C4_烷基基團(tuán)。
[0043]"Cxy_亞烷基"基團(tuán)是包含X至y個(gè)碳原子的亞烷基，即，例如，C2_C6亞烷基是包含 2至6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。亞烷基可以是直鏈或支鏈的。例如，基團(tuán)-CH(CH3)-CH2-被視 為(：3_亞烷基基團(tuán)。
[0044] 在本文中，術(shù)語(yǔ)"氫"表示Η而非H2。
[0045] 在本文中，分子式中的符號(hào)*代表所述分子中的手性中心。
[0046] 在本文中，任何單虛線代表鍵，取代基通過該鍵連接到分子的剩余部分。
[0047] 根據(jù)R.S.Cahn，C.K.Ingold和V.Prelog規(guī)定的規(guī)則，用標(biāo)記R或S來指示各個(gè)手 性碳中心的手性。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知這種R/S-概念和用于確定在立體化學(xué)中的絕對(duì)構(gòu) 型的規(guī)則。
[0048] "pKa"通常被稱為酸離解常數(shù)以十為底的負(fù)對(duì)數(shù)（pKa=-log1(]Ka)。當(dāng)有機(jī)酸具有 多個(gè)質(zhì)子時(shí)，本文中所使用的pKa指的第一個(gè)質(zhì)子的解離常數(shù)（Kal)。在DMS0中在25°C下 測(cè)量pKa。J.Am.Chem.Soc. 1975,97, 7006-7014 中詳細(xì)描述了在DMS0 中在 25°C下測(cè)量pKa 的方法。本文中給出的所有pKa均根據(jù)所述方法來測(cè)定。
[0049] 殘基R5代表直鏈或支鏈的完全飽和的C6 25-烷基基團(tuán)或者直鏈或支鏈的包含至少 一個(gè)碳碳雙鍵的C6 25-烷基基團(tuán)。
[0050] 優(yōu)選地，基團(tuán)R5具有式（III)
[0051]
(川）
[0052] 在式（III)中，m和p彼此獨(dú)立地代表0-5的值，條件是m和p之和為1-5。此外， 式（III)中si和S2所代表的子結(jié)構(gòu)可以是任何順序。虛線代表鍵，式（III)的取代基通 過該鍵連接到式（II-B)或式（I)的化合物的剩余部分。此外，#代表手性中心，顯然排除 了所述中心與兩個(gè)甲基相連的情況。
[0053] 優(yōu)選地，基團(tuán)R5具有式（III-x)
[00541 (?Ι X) 0
[0055] 如上所述，式（III)中si和s2所代表的子結(jié)構(gòu)可以是任何順序。因此，顯然，在 端基具有子結(jié)構(gòu)s2的情況下，該端基子結(jié)構(gòu)無手性中心。
[0056] 在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，m代表3且p代表0。
[0057] 在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，p代表3且m代表0。
[0058] 因此，優(yōu)選地，R5具有式（III-A)，特別地（III-ARR)或（III-B)
[0059]
[0061] 優(yōu)選的是R1、R3和R4的如下組合；
[0062] RJ=R3=R4=CH3
[0063] 或者
[0064] RJ=R4=CH3,R3=H
[0065] 或者
[0066] RJ=H,R3=R4=CH3
[0067] 或者
[0068] R1=R3=H,R4=CH3〇
[0069]R2和R2'代表氫或者酚保護(hù)基團(tuán)。
[0070] 酚保護(hù)基團(tuán)是保護(hù)酚基團(tuán)（式（I)或（Π-A)中的0H)的基團(tuán)，且易于被脫去保護(hù) (即，通過現(xiàn)有技術(shù)的方法）而再次成為酚基團(tuán)。
[0071] 酚保護(hù)基團(tuán)與分子的其余部分形成化學(xué)官能團(tuán)，特別地，該化學(xué)官能團(tuán)選自由酯、 醚或縮醛組成的組。保護(hù)基團(tuán)可易于通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法被移除。
[0072] 在酚保護(hù)基團(tuán)與分子的其余部分形成醚的情況下，取代基R2或R2'具體地為直鏈 或支鏈的Qi。-烷基或環(huán)烷基或芳烷基基團(tuán)。優(yōu)選地，取代基R2或R2'是芐基或經(jīng)取代的芐 基，特別優(yōu)選的是芐基。
[0073] 在酚保護(hù)基團(tuán)與分子的其余部分形成酯的情況下，該酯是有機(jī)或無機(jī)酸的酯。
[0074] 如果該酯是有機(jī)酸的酯，那么該有機(jī)酸可以是一元羧酸或多元羧酸，即具有兩個(gè) 或更多個(gè)C00H-基團(tuán)的酸。多元羧酸優(yōu)選地為丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、馬來酸或富 馬酸。
[0075] 優(yōu)選地，有機(jī)酸為一元羧酸。
[0076] 因此，取代基R2或R2'優(yōu)選地為?；?。酰基具體地為直鏈或支鏈的Q7-?；瑑?yōu)選 乙?；⑷阴；⒈；虮郊柞；?，或經(jīng)取代的苯甲酰基。
[0077] 如果酯是無機(jī)酸的酯，那么該無機(jī)酸優(yōu)選地為硝酸或多質(zhì)子酸，即每個(gè)酸分子能 夠提供多于一個(gè)質(zhì)子的酸，特別地選自由磷酸、焦磷酸、亞磷酸、硫酸和亞硫酸組成的組。
[0078] 在酚保護(hù)基團(tuán)與分子的其余部分形成縮醛的情況下，取代基R2或R2'優(yōu)選地是
[0079]
其中n= 0或 1。
[0080] 因此，如此形成的縮醛優(yōu)選地為甲氧基甲基醚（Μ0Μ-醚）、β-甲氧基乙氧基甲基 醚（MEM-醚）或四氫吡喃醚（ΤΗΡ醚）。保護(hù)基團(tuán)可易于用酸去除。
[0081] 通過R2和R2'分別為Η的相應(yīng)分子與保護(hù)試劑的反應(yīng)來引入保護(hù)基團(tuán)。
[0082] 導(dǎo)致形成相應(yīng)酚保護(hù)基團(tuán)的保護(hù)試劑以及該反應(yīng)的化學(xué)過程和條件是本領(lǐng)域技 術(shù)人員已知的。例如，如果酚保護(hù)基團(tuán)與分子的其余部分形成酯，則合適的保護(hù)試劑是例如 酸、酸酐或酰鹵。
[0083] 在通過上述反應(yīng)與保護(hù)試劑形成酯并且所述酯是有機(jī)多元羧酸或無機(jī)多質(zhì)子酸 的酯的情況下，沒必要酯化所有酸基團(tuán)以取得本文意義中的保護(hù)。優(yōu)選的無機(jī)多質(zhì)子酸的 酯為磷酸酯。
[0084] 優(yōu)選地，保護(hù)基團(tuán)R2和R2'分別為苯甲?；駽14-酰基，特別是乙?；蛉阴?基。其中R2和R2'分別代表?；?、特別地乙?；姆肿涌扇菀椎赜上鄳?yīng)的無保護(hù)的分子通過 酯化來制備，酚類化合物可由相應(yīng)的酯通過酯水解來獲得。
[0085] 應(yīng)該意識(shí)到：與保護(hù)試劑反應(yīng)的步驟可發(fā)生在不同于制造式（I)或式（V)的化合 物的階段，式（I)或式（V)的化合物的制備稍后在本文中更詳細(xì)地描述，S卩，反應(yīng)可發(fā)生例 如在式（Π-A)的化合物的水平上或者在制備化合物（I)或化合物（V)之前或之后。
[0086] 特別優(yōu)選地，R2和R2'為H。
[0087] 本發(fā)明的方法包括以下步驟：使式（Π-A)的化合物與式（II-B)的化合物或其縮 酮反應(yīng)。
[0088] 相應(yīng)的式（Π-A)的化合物和式（II