8-氯-1-甲基-苯并[d]吖庚因的新合成方法、新的中間體及其生產(chǎn)方法
【專利說明】8-氯-1-甲基-苯并[d]吖庚因的新合成方法、新的中間 體及其生產(chǎn)方法
[0001] 背景
[0002] 肥胖強(qiáng)烈地影響全世界數(shù)以百萬計的人，且肥胖人群的數(shù)量正在明顯地增加。盡 管生活方式改變，但是另一方面，對于成功治療而言需要藥物療法。作為對這種挑戰(zhàn)的響 應(yīng)，眾多研發(fā)集中于用于治療這種危害生命的病癥的5_ΗΤ2ε受體激動劑。氯卡色林是最具 有挑戰(zhàn)性的和使用的化合物之一。
[0003] 迄今為止，僅提供了外消旋氯卡色林的制備，然后對該對映體進(jìn)行手性拆分，且僅 得到低收率的期望的化合物。因此，對于研發(fā)用于制備外消旋8-氯-1-甲基-苯并[d]吖 庚因或相關(guān)化合物的簡便且工業(yè)化可接受的方法和優(yōu)選用于制備基本上對映體純或?qū)τ?體純8-氯-1-甲基-苯并[d]吖庚因或相關(guān)化合物、尤其是氯卡色林（(R)-8_氯-1-甲 基-2, 3,4, 5-四氫-1H-苯并[d]吖庚因）的立體選擇性方法的關(guān)注正在逐步增長。還特 別關(guān)注最終的合成步驟，其中用于最終中間體的閉環(huán)的有效方法產(chǎn)生8-氯-1-甲基-苯并 [d]吖庚因或相關(guān)化合物，尤其是氯卡色林。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)的描述
[0005] Smith&Smith在專利申請W003086306(方案1)中報道的了氯卡色林的第一種合 成。該合成方法使用2-(4-氯苯基）乙胺19與三氟乙酐反應(yīng)來進(jìn)行，其中分離了三氟乙酰 胺中間體20。在下一步中，使用昂貴的氯化碘在碳酸鹽作為堿性活化劑的存在下使芳環(huán)碘 化。然后用烯丙基溴在雙相條件下活化酰胺21，然后在鈀催化劑的存在下進(jìn)行分子內(nèi)Heck 環(huán)化，形成外-亞甲基衍生物23。然后使用Pd/C氫化環(huán)外雙鍵，在進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)后，得到 外消旋氯卡色林9。
[0006]
[0007] 方案1.外消旋氯卡色林分子的第一種合成方法。
[0008] 隨后Burbaum等人提交了專利申請（W005019179)，其中描述了三種新的合成路徑 (方案2)。所有這些合成路徑均由對-氯苯衍生物開始。
[0009] 第一種路徑由與W003086306中所用相同的2-(4-氯苯基）乙胺19開始，但進(jìn)一 步的轉(zhuǎn)化能夠以更簡便和有效的方式進(jìn)行。然后用氯丙酰氯酰化氨基中間體，形成酰胺前 體25,在氯化鋁作為路易斯活化劑的存在下使其活化。最終，將酰胺26還原成外消旋氯卡 色林9。通過對與酒石酸的外消旋混合物使用典型的光學(xué)拆分得到旋光氯卡色林18。
[0010] 第二種路徑使用酰胺前體25,將其直接還原成仲胺27,然后使用氯化鋁在已知為 毒性的1，2-二氯苯的存在下活化，得到外消旋氯卡色林9。
[0011]第三種路徑由2-(4-氯苯基）乙醇28開始，首先使用已知為昂貴的三溴化磷溴 化。使用過量的1-氨基-2-丙醇將溴化物29轉(zhuǎn)化成醇前體30。此后，用亞硫酰氯在催化 量的DMA的存在下取代醇，得到與也在第二種路徑中得到的相同的固體鹽酸鹽前體27。最 終，通過弗瑞德-克萊福特烷基化，在A1C13的存在下使氯化物前體閉合，得到期望的氯卡 色林。
[0012]
[0013]方案2.通過典型化學(xué)光學(xué)拆分合成手性氯卡色林。
[0014] 在Weigl等人接下來的專利申請W007120517中，描述了如W005019179中的類似 (相同）方法?？梢杂^察到描述使用Si02-H20混合物解決弗瑞德-克萊福特二氏環(huán)化反應(yīng) (猝滅該反應(yīng)）的分離方法的一些改進(jìn)。
[0015] 611&4&〇1^等人的專利申請冊08070111(方案3)涵蓋的方法從2-(4-氯苯基）乙 酸31與1-氨基-2-丙醇之間在不同偶合試劑（三氟苯基硼酸、苯基硼酸、EDC或甲苯磺酸 /二甲氧基丙烷）存在下的偶合反應(yīng)開始。然后使用不同還原劑（THF或DMS中的硼烷、硼 氫化鈉，在碘的存在下）還原得到的酰胺32或其與少量二氫噁唑化合物33的混合物，得到 類似的醇前體30,其已經(jīng)出現(xiàn)在上述引述的專利申請（W005019179和W007120517)中。最 終步驟與上述引述的專利申請中所述的類似。
[0016]
、 OH： ，
[0017] 方案3.通過2-乙酰氨基和二氫噁唑前體的合成。
[0018]Carlos等人的專利申請W009111004公開了與W005019179和W007120517類似（相 同）的方法（方案4)。描述了使用HBr氣體替代昂貴的PBr3的新溴化方法。另一方面，還 描述和請求保護(hù)了因使用溴化物使1-氨基-2-丙醇二烷基化得到的雜質(zhì)34 (在終產(chǎn)物中 以低于10%存在）。
[0019]
[0020] 方案4.通過溴中間體對合成方法的改進(jìn)。
[0021]Demattel等人的專利申請W010148207(方案5)公開了與上述引述的專利申請 (TO05019179、W007120517和W009111004)中類似（相同）的方法?；趤喠蝓Ｂ榷皇?有害的和危險性HBr氣體或昂貴的PBr3描述了新氯化方法。
[0022]
[0023] 方案5.通過氯中間體對合成方法的改進(jìn)。
[0024] 本發(fā)明的目的
[0025] 本發(fā)明的目的在于提供一種新的簡便而經(jīng)濟(jì)的方法，其用于通過新的中間體制備 8-氯-1-甲基_2,3,4,5_四氫-1H-苯并[d]吖庚因或相關(guān)化合物。本發(fā)明的目的還在于 提供用于制備8-氯-1-甲基-2, 3,4, 5-四氫-1H-苯并[d]P丫庚因或相關(guān)化合物、尤其是 氯卡色林的新的中間體。本發(fā)明的目的還在于提供用于生產(chǎn)這些新的中間體的方法。
[0026] 本發(fā)明的具體目的在于提供一種高度選擇性的不對稱合成方法，其產(chǎn)生基本上對 映體純或?qū)τ丑w純的（R)-8_氯-1-甲基_2,3,4,5_四氫-1H-苯并[d]吖庚因，尤其是氯 卡色林或其（S)-對映體，以避免或克服所有現(xiàn)有技術(shù)方法中使用的低效的化學(xué)光學(xué)拆分。
[0027] 發(fā)明概述
[0028] 為了解決上述目的的一個或多個，本發(fā)明提供用于合成8-氯-1-甲基_2,3,4， 5-四氫-1H-苯并[d]吖庚因（化合物A)或其鹽的新的外消旋合成路徑，如方案6中所 示例。本發(fā)明還首次提供高度選擇性不對稱合成路徑，其用于合成（R)-8_氯-1-甲基_2， 3,4,5_四氫-1H-苯并[d]吖庚因（(R)-A)或其鹽，或（S)-8-氯-1-甲基_2,3,4,5_四 氫-1H-苯并[d]吖庚因（(S)-A)或其鹽，如方案7中所示例。
[00201
[0030] 方案6.外消旋8-氯-1-甲基-2, 3,4, 5-四氫-1H-苯并[d]吖庚因的合成路徑， 其中式中的*表不不對稱C原子。
[0031] 合成路徑是簡單的、有助于工業(yè)化的且能夠不使用手性中間體的外消旋化進(jìn)行轉(zhuǎn) 化。此外，合成路徑僅需要簡單和商購的試劑和催化劑。
[0032]
[0033] 方案7.用于旋光（R)-8-氯-1-甲基-2, 3,4, 5-四氫-1H-苯并[d]吖庚因的不 對稱路徑（或其相應(yīng)的（S)-對映體，條件是從（S)-I開始）。
[0034] 除外消旋合成策略外，本發(fā)明提供有效和高度選擇性不對稱方法的可能性。這與 現(xiàn)有技術(shù)中使用的最終氯卡色林的外消旋混合物進(jìn)行化學(xué)光學(xué)拆分的低效率相比更有利。 高度選擇性不對稱合成使用旋光原料，其為簡單、可靠和成本適當(dāng)有利的。因此，手性已經(jīng) 存在于早期步驟（第一個合成步驟）的分子中。無需使用基于昂貴和有害的過渡金屬手性 催化劑或特異性酶的專用不對稱方法以誘導(dǎo)對映選擇性。
[0035] 通過如方案6和7中所示例的合成路徑，本發(fā)明在相對于C1取代基對位上進(jìn)行了 最終的閉環(huán)，使得本發(fā)明中的甲基取代基的手性與相對于如上述方案1-3中所示例的C1取 代基間位上進(jìn)行的現(xiàn)有技術(shù)最終閉環(huán)相比無外消旋化傾向。
[0036] 下列條款更詳細(xì)地概述了構(gòu)成單獨(dú)或以組合方式解決本發(fā)明目的的方面和優(yōu)選 特征或?qū)嵤┓桨浮?br>[0037] 1.用于制備由下式A示例的8-氯-1-甲基_2,3,4,5_四氫-1H-苯并[d]吖庚因 或其鹽的方法：
[0038]
[0039] 其中式中的*表示不對稱C原子，該方法包含下列步驟：
[0040] (a)將下式I的化合物：
[0041 ]
[0042] 轉(zhuǎn)化成下式II的環(huán)磺酰胺化物（sulfamidate)化合物：
[0043]
[0044] 其中式II中的R是氨基保護(hù)基，其優(yōu)選自-Boc(叔丁氧羰基）、-Cbz(節(jié)酯基氧 基）、-Bz(苯甲酰基）、-Bn(芐基）、-Ac(乙?；┗?CH2CH(0R2) 2 (其中R2是具有1-6個 碳原子的烷基，優(yōu)選甲基或乙基或兩個R2可以一起鍵合成C2-或C3-亞烷基鏈，形成5-或 6-元環(huán)）；
[0045] (b)將式II的化合物轉(zhuǎn)化成下式III的化合物：
[0046]
[0047] 其中式III中的R與上述式II中所定義的相同；和
[0048] (c)將式III的化合物轉(zhuǎn)化成
[0049] (c-Ι)下式Ilia的化合物：
[0050]
[0051] 其中式Ilia中的X是適合于分子內(nèi)環(huán)化弗瑞德-克萊福特二氏烷基化反應(yīng)的離 去基或可以適宜地被轉(zhuǎn)化成這類離去基的基團(tuán)，且其中X優(yōu)選是-0H、甲苯磺酸酯、甲磺酸 酯、三氟甲磺酸酯或選自Cl、Br、I的鹵素，且其中X最優(yōu)選是C1或Br;
[0052]或
[0053] (c-2)下式Illb的化合物：
[0054]
量JIDJ
[0055] 其中式Illb中的X與上述式Ilia的化合物所定義的相同；
[0056]或
[0057] (c-3)下式IIIc或Ille的化合物：
[0058]
[0059] 其中R2與上述式II所定義的相同；
[0060] 其中R*是氨基保護(hù)基；
[0061] 其中式IIIc的化合物的形成在如下情況中可以被省略：上述式II和III的化合 物中的R已經(jīng)被表示為上述定義的-CH2CH(0R2)2;
[0062]和；
[0063] (d)將式Ilia或式Illb或式IIIc或式Ille的化合物轉(zhuǎn)化成上述式A的化合物， 通過下列步驟進(jìn)行：
[0064] (d-Ι)進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，其優(yōu)選為分子內(nèi)環(huán)化弗瑞德-克萊福特或光化學(xué)誘 導(dǎo)的閉環(huán)反應(yīng)；
[0065] (d-2)任選地且如果適合，還原反應(yīng)；和
[0066] (d-3)任選地且如果適合，脫保護(hù)反應(yīng)。
[0067] 本發(fā)明包含用于合成下文定義的新的關(guān)鍵中間體II"(其中式II"的化合物相 當(dāng)于上述定義的式II，其中R=R"表示為上述定義的-CH2CH(OR2)2)、III'(其中式IIU 的化合物相當(dāng)于式111、111&、11113、111(3和111(1、1116、1￥3、1￥(3、1￥(1和1￥6的之一的新方 法，它們特別是有價值的且用于由簡單的原料制備8-氯-1-甲基_2,3,4,5_四氫-1H-苯并 [d]吖庚因（化合物A)或其鹽或相應(yīng)的對映體之一。通過本發(fā)明的方法，以1-氨基-2-丙 醇（式I)為原料高收率地合成關(guān)鍵的中間體和最終化合物A或其鹽或相應(yīng)的對映體之一。 通過使用低廉和簡單的原料，本發(fā)明有利于縮短和經(jīng)濟(jì)的合理方法，其用于制備上述舉出 的關(guān)鍵中間體和最終化合物A或其鹽或相應(yīng)的對映體之一。
[0068] 此外，在通過中間體化合物II進(jìn)行的實(shí)施方案中，其中R表示為上 述-CH2CH(OR2)2，提供了用于最終化合物A或其鹽或相應(yīng)的對映體的精制合成路徑，無需在 中間體化合物IIIc環(huán)化之前使基團(tuán)R脫保護(hù)。
[0069] 2.條款1的方法，其中步驟（a)包含下列步驟：
[0070] (a-Ι)將式I的化合物轉(zhuǎn)化成下式V的化合物：
[0071]
[0072] 其中式V中的R與上述式II所定義的相同；
[0073]和
[0074] (a-2)將式V的化合物轉(zhuǎn)化成上述式II的化合物；
[0075]其中步驟（a-2)任選地包括：
[0076] (a-2-l)將式V的化合物轉(zhuǎn)化成下式VI的化合物：
[0077]
[0078] 其中式VI中的R與上述式V所定義的相同；和
[0079] (a-2-2)隨后氧化式VI的化合物，得到式II的化合物，優(yōu)選不分離中間體化合物 VI〇
[0080] 3.條款2的方法，其中使步驟（a-Ι)中的式I的化合物與選自如下的試劑反應(yīng)：
[0081] ⑴氯甲酸芐酯、（PhCH20C0)20或Να-(芐氧羰基氧基）琥珀酰亞胺，以便引 入-Cbz;
[0082] (ii)二碳酸二-叔丁酯，以便引入-Boc;
[0083] (iii)苯甲酰氯，以便引入-Bz;
[0084] (iv)芐基氯或芐基溴，以便引入-Bn;
[0085] (v)乙酐或乙酰氯，以便引入-Ac;
[0086] (vi)X3CH2CH(OR2) 2或OHC-CH(OR2) 2，其中X3是甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸 酯或鹵素，優(yōu)選C1或Br，且R2與上述所定義的相同，以便引入上述定義的-CH2CH(0R2)2(其 中R2與上述所定義的相同）。
[0087] 4.條款2或3的方法，其中步驟（a-2-2)包含通過使用氧化劑氧化式VI的化 合物，所述氧化劑選自Ru02、NaI04、H202、脲-H202、枯烯H202、m-CPBA(間-氯過苯甲酸）、 NaB03 ·χΗ20、Μη02和臭氧，優(yōu)選NalO4和RuO2。
[0088] 5.條款1-4任一項(xiàng)的方法，其中使步驟（b)中的式II的化合物與下式VII的化合 物反應(yīng)：
[0089]
[0090] 其中式VII中的Μ選自Li、MgBr和MgCl，優(yōu)選MgCl;且其中該反應(yīng)優(yōu)選被CuX(X =Cl、Br、I)、ZnCl2、FeCl3、更優(yōu)選被Cul或CuCl催化，且其中特別優(yōu)選被Cul催化，Μ= MgCl〇
[0091] 6.條款1-5任一項(xiàng)的方法，其中步驟（c)還包含：
[0092] 對于步驟（c-Ι):
[0093] (c-1-l)如果R是非上述定義的-CH2CH(0R2)2的基團(tuán)，則從式III的化合物上除去 基團(tuán)R，得到下式Illd的化合物：
[0094]
[0095]和
[0096] (c-1-2)使式Illd的化合物與由下式VIII表示的化合物反應(yīng)：
[0097]
[0098] 其中X1選自0H、F、C1和Br，優(yōu)選C1，且X2選自0H、C1和Br，且優(yōu)選C1或Br，
[0099] 得到式Ilia的化合物，其中-如果X2= 0H-則該羥基可以進(jìn)一步被轉(zhuǎn)化成甲苯磺 酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、Cl、Br或I之一，優(yōu)選被轉(zhuǎn)化成C1或Br;和/或條件是-如 果X1 = 0H-則該羥基被活化，形成酰胺鍵；
[0100] 對于步驟（c-2):
[0101] (c-2-l)-如下類似的反應(yīng)步驟（c-1-l)和（c-1-2) -隨后用適合的還原劑還原式 Ilia的化合物的酰胺鍵，所述還原劑優(yōu)選自1^1!14、1^^1、01841^、二硼烷』!1 3-1'冊復(fù)合 物或氫化物，得到式Illb的化合物；
[0102] 或
[0103] (c-2-2)-如下類似的除去步驟（c-1-l)-隨后使式Illd的化合物與由下式IX表 示的化合物反應(yīng)：
[0104]
[0105] 其中X2與上述式VIII所定義的相同，
[0106] 在一鍋還原氨基化反應(yīng)中使用適合的還原劑得到式Illb的化合物，所述還原劑 優(yōu)選自H2/Pd/C/HCl、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉，條件是如果X2= 0H， 則該羥基可以進(jìn)一步被轉(zhuǎn)化成甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、Cl、Br或I之一，優(yōu)選 被轉(zhuǎn)化成C1或Br;
[0107] 對于步驟（c-3):
[0108] (c-3-l)-如果上述式III的化合物中的R尚未表示為上述定義的-CH2CH(0R2)2， 則如下類似地除去步驟（c-1-l)-隨后使式Illd的化合物與由上述定義的式 X3CH2CH(OR2) 2 (其中X3優(yōu)選C1或Br，且R2優(yōu)選甲基或乙基）或OHC-CH(0R2) 2 (其中R2優(yōu)選 甲基或乙基）表示的化合物反應(yīng)，得到式IIIc的化合物，或
[0109] (c-3-2)-如果上述式III的化合物中的R尚未表示為上述定義的-CH2CH(0R2)2， 貝lj使式III的化合物與由上述定義的式X3CH2CH(0R2)2(其中X3優(yōu)選Cl或Br，且R2優(yōu)選甲 基或乙基）或OHC-CH(OR2) 2 (其中R2優(yōu)選甲基或乙基）表示的化合物反應(yīng)，得到式IIIe的 化合物，其中R*與R相同。
[0110] (c-3-3)-如果上述式III的化合物中的R尚未表示為上述定義的-CH2CH(0R2) 2,則 用保護(hù)基保護(hù)氨基，所述保護(hù)基優(yōu)選自未取代的芐基（Bn)或取代的優(yōu)選α-甲基、對-硝 基、對-甲基或?qū)?甲氧基取代的芐基（ΡΜΒ)、多苯基取代的甲基優(yōu)選三苯甲基（Tr)、未取代 的或氟化的Q-C；-烷磺?；?、優(yōu)選甲磺?；谆酋；?，Ms)或三氟甲磺?；ㄈ谆酋?基，Tf)或未取代的或?qū)ξ蝗〈?、?yōu)選對-甲基（甲苯磺酰基，Ts)取代的苯磺酰基、未取 代的或取代的Ci-Q-烷?；鶅?yōu)選乙?；ˋc)或芳基羰基優(yōu)選苯甲?；˙z)，得到式Ille的化合物，其中R*表示為所述基團(tuán)，優(yōu)選分別表示為-Bn、-PMB、-Tr、-Ms、-Tf、-Ts、-Ac 或-Bz〇
[0111] 7.條款1-6任一項(xiàng)的方法，其中步驟（d/d-1)中的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)按照如下方式 進(jìn)行：
[0112]⑴在路易斯酸的存在下，其選自A1C13、FeCl3、InCl3、InBr3、Bi(0Tf)3、BiCl3、 Sc(0Tf)3、TeCl4、BF3X0Et2，優(yōu)選無水A1C13;SBr01isted酸的存在下，其選自HOTf、 pTsOH、TFA、CH3S03H、H3P04/P205、H2S04/Ac0H混合物、濃H2S04S多磷酸（PPA)，且優(yōu)選H2S04 或PPA，或
[0113] (ii)_對于式Ilia和Illb的化合物-任選地通過光化學(xué)誘導(dǎo)的閉環(huán)反應(yīng)，得到：
[0114] (d-1-l)-如果環(huán)化式Ilia的化合物-下式IVa的化合物：
[0115]
[0116] (d-1-2)-如果環(huán)化式Illb的化合物-式A的化合物；
[0117] (d-1-3)-如果環(huán)化式IIIc或Ille的化合物，下式IVc、IVd或IVe的化合物或其 混合物：
[0118]
[0119] 其中R3是H、甲基或乙基，且R*與上述條款c-3-2或c-3-3中定義的相同，且
[0120] 其中對于式IVa、IVc、IVd和IVe的化合物僅需要的步驟（d-2)中的還原通過使用 適合的還原劑進(jìn)行，所述還原劑優(yōu)選自BH3復(fù)合物、H2/金屬催化劑（優(yōu)選Rh、Ru、Pd)、NaBH4/ H2S04、LiAlH4、Et3N/HC00H、RED-ΑΙ、DIBAL-H、H2/Pd/C/HCl或Zn/HCl，且最優(yōu)選BH3-THF復(fù) 合物或氫化物，相應(yīng)地，其用于還原式IVa的化合物；和H2/Pd/C/HCl、H2/Pt0或Zn/HCl，其 用于還原式IVc的化合物；和H2/Pt0,其用于還原式IVd或IVe的化合物，得到且任選地在 如果形成式IVe的化合物在脫保護(hù)后得到式A的化合物。
[0121] 8.上述條款1-7任一項(xiàng)的方法，其中
[0122] 該方法通過下列步驟進(jìn)行：
[0123] (a-Ι)將式I的化合物轉(zhuǎn)化成式V的化合物（其中R優(yōu)選為-Boc);
[0124] (a-2-l)使式V的化合物與亞硫酰氯反應(yīng)和
[0125] (a-2-2)隨后氧化（優(yōu)選通過使用NaI0jPRu02)式VI的中間體化合物，得到式 II的化合物；
[0126] (b)進(jìn)行與條款5類似的被Cul催化的開環(huán)反應(yīng)，其中優(yōu)選Μ=MgCl，得到式III 的化合物；
[0127] (c-1)通過下列步驟將式III的化合物轉(zhuǎn)化成式Ilia的化合物（中X=Cl、Br):
[0128] (c-1-l)除去R;和
[0129] (c-1-2)與溴乙酰氯或氯乙酰氯反應(yīng)，得到式Ilia的化合物，其中X=Br或C1 ;
[0130] (d-1-l)通過弗瑞德-克萊福特二氏反應(yīng)、使用優(yōu)選無水A1C13或通過光化學(xué)誘導(dǎo) 的閉環(huán)反應(yīng)環(huán)化式Ilia的化合物，得到式IVa的化合物；
[0131] (d-2)優(yōu)選用BH3_THF復(fù)合物或氫化物還原式IVa的化合物，得到式A的化合物。
[0132] 9.上述條款1-7任一項(xiàng)的方法，其中該方法通過下列步驟進(jìn)行：
[0133] (a-Ι)將式I的化合物轉(zhuǎn)化成式V的化合物（其中R優(yōu)選為-Boc);
[0134] (a-2-l)使式V的化合物與亞硫酰氯