離子液體催化合成4-膦酸-1,5-取代-1,2,3-三氮唑類化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種離子液體催化合成4?膦酸?1,5?取代?1,2,3?三氮唑類化合物的方法，屬于三氮唑類化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案要點為：以疊氮類化合物和膦酯類化合物為底物，以離子液體為催化劑，以甲醇為溶劑，于25?50℃攪拌反應制得4?膦酸?1,5?取代?1,2,3?三氮唑類化合物。本發(fā)明的合成方法反應時間較短，反應條件溫和，反應溫度在25?50℃，傳統(tǒng)的click反應需要用到過渡金屬作催化劑，本發(fā)明不使用任何金屬催化劑，大大降低了金屬離子的毒害，膦酸化是一種可以用來改善母體化合物性質(zhì)的方法，而在藥物設計中引入膦酸基，可以改善其水溶性，從而提高生物利用度，并且制得的部分化合物具有熒光特性。
【專利說明】
離子液體催化合成4-麟酸-1 ,5-取代-1 ,2,3-三氮唑類化合物 的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于三氮唑類化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及離子液體催化合成4-膦 酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，含1，2,3_三氮唑的分子被廣泛應用于生物活性分子的設計合成，因此1， 4_取代-1，2，3-三氮唑的合成方法已有大量的報道，但是1，4，5-全取代-1，2，3-三氮唑的合 成方法還是十分有限，含有膦酯基團的4位取代-1，2，3_三氮唑更是鮮有報道。2010年，Muir 等報道了將5-膦酸-1，2,3-三氮唑作為一種穩(wěn)定的膦酸組氨酸類似物，首先讓端基炔化物 與亞磷酸酯反應得到乙炔基膦酸酯，然后通過Ru催化的炔基膦酸酯與疊氮化物反應選擇性 的合成5-膦酸-1，2，3-三氮唑，這種方法需要使用強堿nBuLi來合成乙炔基膦酸酯，而且使 用該方法合成5-膦酸-1，2，3-三氮唑的4位不能引入任何取代基，限制了底物的進一步擴 展。
[0003] 在1，2,3_三氮唑雜環(huán)中引入膦酸基團將有望合成一類具有良好水溶性和廣泛應 用前景的新型三氮唑化合物。因此急需發(fā)展一種溫和高效的合成4-膦酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物新方法，從而為制備具有潛在生物活性的1，2，3-三氮唑衍生物提供技術(shù)路 線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了 一種原料豐富、廉價易得且環(huán)境友好的離子液體 催化合成4-膦酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物的方法。
[0005] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，離子液體催化合成4-膦酸_1，5_ 取代-1，2，3-三氮唑類化合物的方法，其特征在于：以疊氮類化合物和膦酯類化合物為底 物，以離子液體為催化劑，以甲醇為溶劑，于25-50Γ攪拌反應制得4-膦酸-1，5-取代-1，2， 3-三氮唑類化合物，其中疊氮類化合物為對氨基苯甲酸甲酯疊氮、4-甲基疊氮、萘酰亞氨疊
,取代基 R為Η、4-F、4-Br、4-CH3、4-0CH3、4-N02、3-N02、2-C1 或 3-CF3，膦酯類 中取代基R1為H、-CH3、-C2H5、-F或-Br，離子液體的陽離子為膽堿陽離子(CH)或四甲基胍陽 離子（TMG)，陰離子為氫氧根離子（0H)、苯甲酸根離子（PhCOO)、對甲苯磺酸根離子 (pMePhS03)、乙酸根離子(AC)或乳酸根離子(Lac)。
[0006] 進一步優(yōu)選，所述的疊氮類化合物、膦酯類化合物和離子液體的摩爾比為1:1: 1.5〇
[0007] 進一步優(yōu)選，所述的離子液體催化合成4-膦酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物 的方法的具體步驟為:在反應容器中依次加入膦酯類化合物、離子液體和疊氮類化合物，于 50°C攪拌反應至TLC檢測原料反應完全，反應的粗產(chǎn)物依次經(jīng)水和乙酸乙酯萃取、無水硫酸 鎂干燥和硅膠柱層析色譜分離制得4-膦酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物。
[0008] 本法發(fā)明所述的4-膦酸-1，5-取代-1，2,3-三氮唑類化合物的合成方法中的具體 反應方程式為：
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點： 1、 本發(fā)明的合成方法反應時間較短，反應條件溫和，反應溫度在25-50Γ ; 2、 傳統(tǒng)的click反應需要用到過渡金屬作催化劑，本發(fā)明不使用任何金屬催化劑，大大 降低了金屬離子的毒害； 3、 本發(fā)明的發(fā)明符合現(xiàn)代綠色化要求，原子經(jīng)濟性好，原子利用率高； 4、 膦酸化是一種可以用來改善母體化合物性質(zhì)的方法，而在藥物設計中引入膦酸基， 可以改善其水溶性，從而提高生物利用度，并且制得的部分化合物具有熒光特性。
【具體實施方式】
[0009] 以下通過實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0010] 實施例1 在圓底燒瓶中先加入3-三氟甲基苯基疊氮（0. lmmol)，再加入離子液體TMGAc (0.15mmol)，攪拌均勾，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，50°C攪拌1.5h，整個反應 過程用TLC檢測，直至反應結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干 燥，再經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為95%。
[0011] 實施例2 在圓底燒瓶中先加入4-溴苯基疊氮(O.lmmol)，再加入離子液體TMG0H(0.15mmol)，攪 拌均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0.1mm〇l)，50°C攪拌反應2h，整個反應過程用TLC檢 測，直至反應結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠 柱層分離得到純品，產(chǎn)率為95%。
[0012] 實施例3 在圓底燒瓶中先加入4 -甲氧基苯基疊氮（0.1 mmol)，再加入離子液體CHLac (0.15mmol)，攪拌均勾，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，50°C攪拌反應2.5h，整個 反應過程用TLC檢測，直至反應結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸 鎂干燥，再經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為54%。
[0013] 實施例4 在圓底燒瓶中先加入4-硝基苯基疊氮(0. lmmo 1)，再加入離子液體CH0H(0.15mmo 1)，攪 拌均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0.1mm〇l)，50°C攪拌反應2h，整個反應過程用TLC檢 測，直至反應結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠 柱層分離得到純品，產(chǎn)率為91%。
[0014] 實施例5 在在圓底燒瓶中先加入3-硝基苯基疊氮(O.lmmol)，再加入離子液體CH0H(0.15mmol)， 攪拌均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(〇. lmmol)，50°C攪拌反應2h，整個反應過程用TLC 檢測，直至反應結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅 膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為88%。
[0015] 實施例6 在圓底燒瓶中先加入2-氯苯基疊氮(0. lmmo 1)，再加入離子液體CH0H(0.15mmo 1)，攪拌 均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯（0. lmmol)，50°C攪拌反應3h，整個反應過程用TLC檢 測，直至反應結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠 柱層分離得到純品，產(chǎn)率為72%。
[0016] 實施例7 在圓底燒瓶中先加入對氨基苯甲酸甲酯疊氮(〇. lmmol)，再加入離子液體CHpMePhS〇3 (0.15mmol)，攪拌均勾，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯（0 . lmmol)，之后在50°C攪拌反應 1.5h，整個反應過程用TLC檢測，直至反應結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進行萃取，用 無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為91%。
[0017] 實施例8 在圓底燒瓶中先加入4-甲基苯基疊氮（O.lmmol)，再加入離子液體CHpMePhS03 (0.15mmol)，攪拌均勾，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，50°C攪拌反應2h，整個反 應過程用TLC檢測，直至反應結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂 干燥，再經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為83%。
[0018] 實施例9 在圓底燒瓶中先加入苯基疊氮(〇 · lmmo 1)，再加入離子液體CHLac (0 · 15mmo 1)，攪拌均 勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0.1mm〇l)，50°C攪拌反應2h，整個反應過程用TLC檢測， 直至反應結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠柱層 分離得到純品，產(chǎn)率為90%。
[0019] 實施例1〇 在圓底燒瓶中先加入3-三氟甲基苯基疊氮（0. lmmol)，再加入離子液體CHLac (0.15mmol)，攪拌均勾，然后再加入(2-氧代-2-苯基-乙基)-膦酸二乙酯(0. lmmol)，50°C攪 拌反應2.5h，整個反應過程用TLC檢測，直至反應結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進行 萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為50%。
[0020] 實施例11 在圓底燒瓶中先加入3-三氟甲基苯基疊氮（O.lmmol)，再加入離子液體TMGPhCOO (0.15mmol)，攪拌均勾，然后再加入(2-氧代-2-對甲苯基-乙基)-膦酸二乙酯(0. lmmol)，50 °(：攪拌反應2.5h，整個反應過程用TLC檢測，直至反應結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯 進行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為41%。
[0021] 實施例12 在圓底燒瓶中先加入3-三氟甲基苯基疊氮（O.lmmol)，再加入離子液體TMGPhCOO (0.15mmol)，攪拌均勾，然后再加入(2-氧代-2-對乙苯基-乙基)-膦酸二乙酯(0. lmmol)，50 °(：攪拌反應3h，整個反應過程用TLC檢測，直至反應結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進 行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為32%。
[0022] 實施例13 在圓底燒瓶中先加入3-三氟甲基苯基疊氮（O.lmmol)，再加入離子液體TMGPhCOO (0.15mmol)，攪拌均勾，然后再加入(2-氧代-2-對溴苯基-乙基)-膦酸二乙酯(0. lmmol)，25 °(：攪拌反應3h，整個反應過程用TLC檢測，直至反應結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進 行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為66%。
[0023] 實施例14 在圓底燒瓶中先加入3-三氟甲基苯基疊氮(0. lmmol)，再加入離子液體(0.15mmol)，攪 拌均勻，然后再加入(2-氧代-2-對氟苯基-乙基)-膦酸二乙酯(0. lmmo 1 )，50°C攪拌反應3h， 整個反應過程用TLC檢測，直至反應結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水 硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為59%。
[0024] 實施例15 在圓底燒瓶中先加入對氨基苯甲酸甲酯疊氮（〇 . lmmol)，再加入離子液體CHLac (0.15mmol)，攪拌均勾，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯（0 . lmmol)，之后在50°C攪拌反應 1.5h，整個反應過程用TLC檢測，直至反應結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進行萃取，用 無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠柱層分離得到純品，產(chǎn)率為92%。
[0025] 實施例16 在圓底燒瓶中先加入萘酰亞氨疊氮(〇. lrnmol)，再加入離子液體CHLac(0.15mmol)，攪 拌均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0.1mm〇l)，50°C攪拌反應2h，整個反應過程用TLC檢 測，直至反應結(jié)束。最后將粗產(chǎn)品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經(jīng)硅膠 柱層分離得到純品，產(chǎn)率為51%。
[0026]以上實施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點，本行業(yè)的技術(shù)人員應該 了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原 理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進均落入 本發(fā)明保護的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 離子液體催化合成4-膦酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物的方法，其特征在于： 以疊氮類化合物和膦酯類化合物為底物，以離子液體為催化劑，以甲醇為溶劑，于25-50Γ 攪拌反應制得4-膦酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物，其中疊氮類化合物為對氨基苯甲 酸甲酯疊氮、4-甲基疊氮、萘酰亞氨疊氮每?戈基RSH、4-F、4-Br、4-CH3、4- OCH3、4-N〇2、3-N〇2、2-Cl或3-CF3，膦酯類化合物為或，取代基 R1 為H、-CH3、-C2H5、-F 或- Br，離子液體的陽離子為膽堿陽離子或四甲基胍陽離子，陰離子為氫氧根離子、苯甲酸根離 子、對甲苯磺酸根離子、乙酸根離子或乳酸根離子。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的離子液體催化合成4-膦酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物 的方法，其特征在于:所述的疊氮類化合物、膦酯類化合物和離子液體的摩爾比為1:1:1.5。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的離子液體催化合成4-膦酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化 合物的方法，其特征在于具體步驟為:在反應容器中依次加入膦酯類化合物、離子液體和疊 氮類化合物，于50°C攪拌反應至TLC檢測原料反應完全，反應的粗產(chǎn)物依次經(jīng)水和乙酸乙酯 萃取、無水硫酸鎂干燥和硅膠柱層析分離制得4-膦酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物。
【文檔編號】C07F9/6518GK105949240SQ201610314180
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月13日
【發(fā)明人】朱安蓮, 申玉坦, 李凌君
【申請人】河南師范大學