取代的嘧啶化合物及其作為syk抑制劑的用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了式(I)的化合物和用于抑制包括脾酪氨酸激酶的激酶的方法。還公開了通過(guò)向個(gè)體施用治療有效量的式(I)的化合物來(lái)治療激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。
【專利說(shuō)明】取代的嘧啶化合物及其作為SYK抑制劑的用途
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年10月21日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/893,866號(hào)的權(quán)益和 優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用的方式并入本文。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] SYK(脾酪氨酸激酶)是參與將活化的免疫受體結(jié)合到介導(dǎo)多樣化細(xì)胞應(yīng)答(包括 增殖、分化和吞噬）的下游信號(hào)事件的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶。
[0005] SYK在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起到重要作用的受體包括例如肥大細(xì)胞和B細(xì)胞上的IgE受體 (FceRl)和IgG受體$(：丫1?1)、8細(xì)胞和1'細(xì)胞上的8細(xì)胞受體(8〇0和1'細(xì)胞受體(1'〇0、呼吸 道上皮細(xì)胞上的ICAM1受體(ICAM1R)、自然殺傷細(xì)胞、樹突細(xì)胞和破骨細(xì)胞上的DAP12受體、 輔助性T細(xì)胞(Th-17細(xì)胞)亞群上的dectin 1受體以及中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上 的β1、β2和β3整聯(lián)蛋白的整聯(lián)蛋白受體(Ruzza et al.，Expert 0pin.Ther.Patents，2009, 19(10),1361-1376；Ulanova et al.,Expert Opin.Ther.,Target.,2005,9(5),901-921； Wang et al.,J.Immunol.,2006,177,6859-6870；Slack et al.,European J. Immunol., 2007,37,1600-1612)。
[0006] 不同細(xì)胞類型中SYK的不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)異常和/或誤調(diào)節(jié)已牽涉多種疾 病和紊亂，例如過(guò)敏性鼻炎、哮喘、自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、骨質(zhì)缺乏、骨質(zhì) 疏松癥、C0PD和各種白血病和淋巴瘤。通過(guò)本發(fā)明對(duì)SYK活性的抑制可以為與SYK活性相關(guān) 的許多疾病的治療提供治療選擇。
[0007] 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種自身免疫性疾病，以導(dǎo)致骨和軟骨的衰弱性破壞的關(guān) 節(jié)炎癥為特征。
[0008] 使用敲除SYK小鼠的細(xì)胞的研究顯示了阻止B細(xì)胞發(fā)育的特征表型(M.Turner et al·，Nature，1995,378,298-302;Cheng et al·，Nature, 1995,378,303-306)。這些研究以 及其他研究證明B細(xì)胞的分化和活化需要SYK。因此，抑制RA患者的SYK活性可能會(huì)限制B細(xì) 胞功能，并因此降低類風(fēng)濕因子的產(chǎn)生。除了 SYK在B細(xì)胞功能中的作用外，在Fc受體(FcR) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中對(duì)SYK活性的需要與治療RA相關(guān)。RA中由免疫復(fù)合物活化的FcR被認(rèn)為有助于多 種促炎介質(zhì)的釋放。
[0009] 已證明通過(guò)抗體利妥昔(r i tuximab，B細(xì)胞消耗抗體)靶向B細(xì)胞功能是治療自身 免疫性疾病例如RA的適合的治療策略(Edwards et al.，New Eng. J.Med. ,2004,350(25)， 2572-2581)。此外，造血艙中SYK的基因缺陷完全阻斷自身抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型的所 有宏觀和微觀的關(guān)節(jié)炎癥狀的發(fā)展。另外，已證明SYK+突變預(yù)防關(guān)節(jié)周骨侵蝕的出現(xiàn)。最 后，完全保護(hù)SYIT^骨髓嵌合體使其免于關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)功能的喪失（Jakus et al.， Arthritis Rheum.,2010,62(7),1899-1910)〇
[0010] SYK抑制劑也可用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，這是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病 并能夠影響多個(gè)器官和系統(tǒng)。一些研究顯示患有SLE的患者其T細(xì)胞受體(TCR)信號(hào)被修改 (Tsokos GC.，N Engl J Med, 2011，365,2110-2121)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)沒(méi)有經(jīng)由1'〇?至〇)3(和 Zap70,而是由一個(gè)涉及FcR γ和SYK的替代途徑發(fā)揮作用。（Krishnan et 1 ·，J Immunol ·， 2008,181,8145-8152) AcR γ在形狀和功能上與0)3ζ同源且在SLE的T細(xì)胞中替代0)3ζ并與 Syk聯(lián)系在一起。這一對(duì)替代的FcR γ/Syk比典型⑶3G/Zap70的酶促更有效一百倍。結(jié)果是， 激活后，SLE的T細(xì)胞表現(xiàn)出更高胞漿內(nèi)的鈣流量及細(xì)胞漿蛋白酪氨酸磷酸化(Nambiar et al.,J.Immunol.,2003,170,2871-2876)〇 Coon] syk抑制劑也可用于癌癥治療，特別是血紅素惡性腫瘤，具體為非霍奇金淋巴瘤 (Non-Hodgkin's Lymphomas)，包括濾泡性淋巴瘤(FL)、套細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤和彌 漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)。在各種原發(fā)性B淋巴瘤腫瘤中以及在B淋巴瘤細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn) 通過(guò)超表達(dá)和/或組成型激活異常調(diào)節(jié)SYK。已知SYK通過(guò)PI3K/AKT途徑、PLD途徑和AKT獨(dú)立 信號(hào)傳導(dǎo)激活mT0R(哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶），其反過(guò)來(lái)提高B細(xì)胞存活和增殖。SYK的體外抑 制造成降低的mTOR活化和FL細(xì)胞中的陣攣減輕(Lesux L.et al.，Blood，2006，108(13)， 4156-4162和Guruajan M.et al.，J.Immun.，2007，178，lll-121)〇
[0012] SYK抑制劑也可用于治療哮喘和鼻炎。過(guò)敏性鼻炎和哮喘是與超敏反應(yīng)和涉及包 括肥大細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、T細(xì)胞和樹突細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞類型的炎性事件相關(guān)的疾病。 SYK適合于轉(zhuǎn)導(dǎo)與交聯(lián)FeeRl和FcyRl受體相關(guān)的下游細(xì)胞信號(hào)。在接觸過(guò)敏原后，IgE(Fce R1)和IgG(Fc γ R1)的高親和力免疫球蛋白受體變?yōu)榻宦?lián)狀態(tài)且激活了肥大細(xì)胞與其它細(xì) 胞類型中的下游過(guò)程，導(dǎo)致釋放促炎介質(zhì)和氣道致痙原。在例如肥大細(xì)胞中，通過(guò)過(guò)敏原的 IgE受體交聯(lián)導(dǎo)致從預(yù)形成顆粒中釋放包括組胺的介質(zhì)，以及合成和釋放新合成的導(dǎo)致炎 性事件的包括前列腺素和白三烯的脂質(zhì)介質(zhì)。
[0013] SYK抑制劑也可用于治療由過(guò)敏反應(yīng)引起的蕁麻疹，但許多情況具有不清晰的病 因。急性和慢性蕁麻疹是常見的皮膚病?；加羞^(guò)敏原誘導(dǎo)的通過(guò)IgE活化的肥大細(xì)胞和嗜堿 細(xì)胞脫粒反應(yīng)的慢性蕁麻疹患者有許多病理相似性。約40 %的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者含有 靶向IgE或FceR的血清IgG自身抗體，并且這些被認(rèn)為通過(guò)肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞脫粒驅(qū)動(dòng)組 胺和其它介質(zhì)釋放。SYK抑制劑會(huì)抑制IgE介導(dǎo)的FceR活化后的信號(hào)響應(yīng)和抑制已知在多種 疾病中牽涉慢性瘙癢的介質(zhì)釋放。
[0014] SYK激酶活性抑制劑也可在臨床上用于治療由細(xì)菌和過(guò)敏原引起的慢性阻塞性肺 病(c〇PD)<xoro以肺功能連續(xù)惡化和氣道慢性炎癥為特征，其由所有類型的有害物質(zhì)引發(fā) 和產(chǎn)生，并有助于保持疾病過(guò)程。在細(xì)胞水平上，在C0PD中尤其有T淋巴細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞、 粒性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖。已知CD8陽(yáng)性淋巴細(xì)胞數(shù)量的增加直接關(guān)系到肺功能損傷。 C0PD的另一特征為肺功能的急性退化(惡化），其以病毒性(例如鼻病毒)或細(xì)菌性(例如肺 炎雙球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌)感染為特征。SYK激酶活性抑制劑也可在臨床上用 于鼻病毒引起的急性肺退化。
[0015] W003/057695A1 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Inc ·)描述了具有SYK 抑制活性的新型1，6-萘啶。三個(gè)更近期的專利申請(qǐng)W02010/015518A2、W02010/015520A1和 W02011/092128Al(Boehringer Ingelheim International GmbH)公開了具有SYK抑制活性 的化合物。
[0016] TO 04/035604A2(Millennium Pharmaceuticals，Inc ·)公開了人SYK蛋白的結(jié)構(gòu) 配合物。
[0017] TO 2011/134971Al(Glaxo Group Ltd.)公開了作為SYK抑制劑的7-(1Η-吡唑-4-基)-1，6_萘啶化合物。
[0018] TO 2011/144585Al(F.Hoffmann-La Roche AG)公開了吡咯并[2,3-B]吡嗪-7-甲 酰胺衍生物及其作為JAK和SYK抑制劑的用途。
[0019] 然而，仍然需要確認(rèn)作為脾酪氨酸激酶(SYK)抑制劑的其它化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 本發(fā)明涉及對(duì)蛋白激酶SYK(脾酪氨酸激酶）顯示抑制活性的新化合物、其制備和 制劑及其治療用途。
[0021] 本發(fā)明提供了式（I)所示的嘧啶衍生物及其用于治療病癥例如呼吸系統(tǒng)癥狀、過(guò) 敏性疾病、骨質(zhì)缺乏、骨質(zhì)疏松癥、胃腸疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和周圍與中樞神經(jīng) 系統(tǒng)疾病、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性皮炎和coro，以及各種白血病和淋巴瘤 的用途，或者可通過(guò)抑制SYK活性治療的其他病癥的用途。
[0022] 本發(fā)明提供了式(I)的化合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、非對(duì)映體、對(duì)映體、消旋 體、水合物或溶劑，
[0024] 式（I)
[0025] 其中：
[0026] R1、R2、R3、R4、R5、R 6a、R6b、X和 Y如本文所述。
[0027] X 為 CH或 N;
[0028] Y為 C、CH 或 N;
[0029] η為 1 或2;
[0032] R1選自HXi-Cs烷基、C3-C7環(huán)烷基、C5_C8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C(0) OR7，及S (0) 2R7，其中&-C6烷基、C5-C8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基任選地被一個(gè)或多 個(gè)鹵素、羥基或0R7取代；
[0034] R2選自H、鹵素、CF3、Ci-C4烷基及芳基，其中所述Ci-C4烷基或芳基任選地被一個(gè)或 多個(gè)鹵素、氨基、羥基、烷氧基或鹵烷基取代；
[0035] R3選自 H、鹵素、C(0)NR7R7、C(0)R7、S(0)mR 7及 S(0)mNR7R7,其中各個(gè) m為1或2;
[0036] R4選自H、鹵素、&-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基，其中所述Q-C6烷基及C 3-C7環(huán)烷基任選地 被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、烷氧基或鹵烷基取代；
[0037] R5選自H、鹵素、&-C6烷基及C3-C7環(huán)烷基，其中&-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基任選且獨(dú)立 地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷氧基或鹵烷基取代；
[0038] R6a選自Η、鹵素、羥基、CN、CH20H、NH2、Ci-Cs烷基、C 3-C7環(huán)烷基、C6-C1Q芳基、雜芳基、 OR7，NR7R7，NHR7，及 NHC (0) R7;
[0039 ] R6b選自 Η，CH20H，CH2NH2，及&_(：6 烷基；
[0040] R7獨(dú)立地選自&-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C 6炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、芳基(&-C4)烷 基、鹵烷基、雜芳基及雜環(huán)烷基，其中所述Q-C6烷基、c 3-c6烯基、c3-c6炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳 基、芳基(Q-C4)烷基、鹵烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選且獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自芳基、環(huán) 烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、烷基、鹵素、氣基和羥基的取代基取代；
[0041] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0042] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含式（I)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組 合物。在某些實(shí)施方案中，將這類藥物組合物配制用于靜脈給藥、皮下給藥、吸入、口服給 藥、直腸給藥、腸胃外給藥，玻璃體內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、局部給藥、眼部 給藥、眼內(nèi)給藥、口腔給藥、氣管內(nèi)給藥，支氣管給藥或舌下給藥。在其他實(shí)施方案中，將這 類藥物組合物配制為片劑、丸劑、膠囊劑、液體劑、吸入劑、鼻腔噴霧溶液、栓劑、溶液劑、凝 膠劑、乳劑、軟膏劑，滴眼劑或滴耳劑。
[0043] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療細(xì)胞增殖疾病或病癥例如癌癥的方法，包括 向需要這種治療的個(gè)體施用治療有效量的式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物組 合物或藥劑，其中所述細(xì)胞增殖疾病或病癥包括例如B細(xì)胞淋巴瘤和/或T細(xì)胞淋巴瘤。在一 個(gè)方面，本發(fā)明提供了用式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽抑制癌細(xì)胞增長(zhǎng)的方法。
[0044] 在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療患者的SYK介導(dǎo)的疾病、紊亂或病癥的藥劑， 其包含治療有效量的式(I)的化合物。
[0045] 在另一方面，本發(fā)明提供了用于抑制蛋白激酶的方法，包括對(duì)有需要的個(gè)體施用 治療有效量的式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物。蛋白激酶包括但不限 于SYK激酶。
[0046] 在另一方面，本發(fā)明提供了用于抑制蛋白激酶的方法，包括使細(xì)胞與式(I)的化合 物接觸。在某些實(shí)施方案中，式(I)的化合物有效抑制選自SYK、MLK1或PLK3的一種或多種激 酶和相關(guān)突變體的活性。在某些實(shí)施方案中，蛋白激酶介導(dǎo)的疾病或病癥為炎性疾病或病 癥、呼吸疾病或自身免疫性疾病或病癥，如哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、成人呼吸窘迫綜 合征(ARDS)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、支氣管炎、皮炎、過(guò)敏性鼻炎、 銀肩病、硬皮病、蕁麻疹、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、癌癥、乳腺癌、HIV相關(guān)的疾病或系統(tǒng) 性紅斑狼瘡(SLE)。
[0047] 在另一方面，本發(fā)明提供了治療激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其通過(guò)對(duì)個(gè)體施 用治療有效量的式(I)的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，并結(jié)合第二治療劑。
[0048] 在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物用于制備治療激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的 藥劑的用途。
[0049] 本發(fā)明還涉及包含這些化合物的組合物、制備這些化合物的方法、通過(guò)使用這些 化合物抑制酶活性、特別是SYK激酶活性的方法，以及治療哺乳動(dòng)物的疾病或疾病癥狀的方 法，特別是其中抑制激酶活性可以影響疾病療效(disease outcome)。
[0050] 通過(guò)以下說(shuō)明，將清楚呈現(xiàn)本發(fā)明的其他方面和實(shí)施方案。
[0051 ]發(fā)明詳述
[0052] 本發(fā)明提供了一組取代的嘧啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其有利于抑制SYK 激酶活性并用于治療由SYK激酶介導(dǎo)的疾病和紊亂，例如炎性疾病(包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）、自 身免疫性疾病(包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和鼻炎）、癌癥(包括白血病）、淋巴瘤和骨質(zhì)疏松癥。本 發(fā)明還提供了制備嘧啶衍生物的方法。本發(fā)明還提供了包含至少一種本發(fā)明的化合物及其 藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物制劑。本發(fā)明還提供了在合成該嘧啶衍生化 合物的過(guò)程中產(chǎn)生的有用的中間體。
[0053] 本發(fā)明提供了式(I)的化合物，或其各自的立體異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物或藥學(xué)上 可接受的鹽，
[0055] 式(I)
[0056] 其中：
[0057] R1、R2、R3、R4、R5、R 6a、R6b、X和 Y如本文所述。
[0058] X 為 CH或 N;
[0059] Y為 C、CH或 N;
[0060] η為 1 或2;
[0063] R1選自Η、&-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C5_C 8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C(0)0R7 及S (0) 2R7，其中&-C6烷基、c5-c8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵 素、羥基或0R 7取代；
[0065] R2選自H、鹵素、CF3、Ci-C4烷基及芳基，其中所述Ci-C4烷基或芳基任選地被一個(gè)或 多個(gè)鹵素、氨基、羥基、烷氧基或鹵烷基取代；
[0066] R3選自 H、鹵素、C(0)NR7R7、C(0)R7、S(0)mR 7及 S(0)mNR7R7,其中各個(gè) m為1或2;
[0067] R4選自素、&-C6烷基及C3-C7環(huán)烷基，其中所述Q-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基任選地 被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、烷氧基或鹵烷基取代；
[0068] R5選自H、鹵素、&-C6烷基及C3-C7環(huán)烷基，其中&-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基任選且獨(dú)立 地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷氧基或鹵烷基取代；
[0069] R6a選自Η、鹵素、羥基、CN、CH20H、NH2、Ci-Cs烷基、C 3-C7環(huán)烷基、C6-C1Q芳基、雜芳基、 OR7，NR7R7，NHR7，及 NHC (0) R7;
[0070] R6b選自 H，CH20H，CH2NH2，及&_〇5 烷基；
[0071] R7獨(dú)立地選自&-C6烷基、c3-c6烯基、c3-c 6炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、芳基(&-C4)烷 基、鹵烷基、雜芳基及雜環(huán)烷基，其中所述Q-C6烷基、c3-c6烯基、c3-c 6炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳 基、芳基(Q-C4)烷基、鹵烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選且獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自芳基、環(huán) 烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、烷基、鹵素、氨基或羥基的取代基所取代；
[0072] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0073] 在一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán) 戊基、2-羥乙基、2-甲氧乙基、2,2,2_三氟乙基、2-氟乙基、乙基羰基、甲磺?；颦h(huán)丙基甲 基。
[0074]在某些實(shí)施方案中，Y為C或CH。
[0075]在某些實(shí)施方案中，R2為Η、鹵素、CF3、&-C4烷基或芳基，其中&-C4烷基或芳基任選 地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷氧基或鹵烷基取代。
[0076]在某些實(shí)施方案中，Y為N。
[0077] 在某些實(shí)施方案中，R3為H、鹵素、以0)冊(cè)71? 7、(：(0)1?7、3(0)1111?7、3(0)111置71? 7、其中各 個(gè)m為1或2。
[0078]在某些實(shí)施方案中，R3選自乙?；?、丙?；h(huán)丙基羰基、氟甲基羰基、二氟甲基羰 基、三氟甲基羰基、甲烷磺?；⒁彝榛酋；?、環(huán)丙烷磺酰基、苯磺?；?、對(duì)甲苯磺酰、N，N-二 甲氨基羰基、嗎啉羰基、或吡咯烷羰基。
[0079] 在某些實(shí)施方案中，R4選自!1^、(：1、8廣〇13、0? 3、乙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。
[0080] 在某些實(shí)施方案中，R5選自!1、(：1』^〇13、0? 3、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、或苯 基。
[0081 ] 在某些實(shí)施方案中，心選自鹵素、羥基、CN、CH20H、NH2、&-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、c 6- C10芳基、雜芳基、01?7、順71?7、順1? 7、及順(：(0)1?7。在某些實(shí)施方案中，1^為羥基(-〇!〇。
[0082] 在某些實(shí)施方案中，R6I^H。在某些實(shí)施方案中，1^為羥基和R6I^H。
[0083] 在另一方面，本發(fā)明提供的化合物選自下列群組：
[0084] (S)-環(huán)丙基(5-(4-( 4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0085] (S)-1-(5-(4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮；
[0086] (S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑- 1-基)嘧啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0087] (S)-2，2_二氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1- 基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0088] (S)-乙基3-乙?；?5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-ΙΗ-吡唑- 1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-1-羧酸；
[0089] (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑- 1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0090] (S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）乙酮；
[0091] (S)-環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-異丙基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0092] (S)-1-(5-(4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶- 2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0093] (R)-2，2_二氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1- 基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0094] (R)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑- 1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0095] (S)-環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0096] 環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0097] 環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1- 基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0098] (S)-環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-(2,2,2_三氟乙基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0099] 環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1- 基)嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2_三氟乙基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0100] (S)-1-(5-(5-氯-4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1!1-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2_三氟乙酮；
[0101] (S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑- 1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0102] (S)-環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0103] (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(5-氟-4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0104] (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(5-氟-4-(3-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0105] (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0106] (S)-環(huán)丙基0-(2-氟乙基)-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0107] 環(huán)丙基（1-(2-氟乙基）-5-(4-(4-( ((S)-4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-卜基)嘧啶-2-基氨基)吲噪-3-基）甲酮；
[0108] (S)-環(huán)丙基(5-(4-(3-環(huán)丙基-4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-1H-吡唑-1 -基） 嘧啶-2-基氨基)-1_乙基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0109] (S)-2-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲磺?；?-1Η-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基）甲基)異噁唑烷-4-醇；
[0110] (S)-環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-(甲磺?；?-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0111] (s)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(3-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-4-甲基-ΙΗ-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0112] (S)-環(huán)丙基(5-(4-( 4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-lH-吡唑-1-基)嘧啶-2-基 氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0113] (S)-2-((l-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基)異噁唑烷-4-醇；
[0114] (S)-環(huán)丙基（1-(2-氟乙基)-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-1!1-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0115] (S)-環(huán)丙基（1-(2,2_二氟乙基)-5-(4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-1Η-吡 唑-卜基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;及
[0116] (S)-環(huán)丙基(5-(4-( 4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-lH-吡唑-1-基)嘧啶-2-基 氨基)-1-(2,2,2_三氟乙基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0117] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0118] 在另一方面，本發(fā)明提供了包含化合物（即式(I)的化合物）的藥物配方，與藥學(xué)上 可接受的載體，稀釋劑或賦形劑的組合。
[0119] 在另一方面，本發(fā)明提供了式（I)化合物的用途可用于治療如本文所描述的疾病 或病癥。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療 自身免疫性疾病、炎性疾病和/或過(guò)敏性紊亂如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀(皮膚)狼瘡、 Sjorgens綜合征、威根奈肉芽腫和其他血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、巨細(xì)胞動(dòng)脈病、 腎小球腎炎、慢性移植排斥、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、重度哮喘、潰瘍 性結(jié)腸炎、克羅恩病、支氣管炎、結(jié)膜炎、銀肩病、硬皮病、（接觸性和過(guò)敏性)皮炎、過(guò)敏、（過(guò) 敏性)鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、自身免疫性大皰病癥包括天皰瘡和類天皰瘡、肥大細(xì)胞增多癥、 過(guò)敏癥、慢性（自發(fā))蕁麻疹、伯杰氏病、埃文斯綜合征、粒細(xì)胞減少、古德帕斯丘綜合征、肝 炎、亨-舍二氏紫癜、多發(fā)性硬化、免疫溶血性貧血、自身免疫性溶血性貧血、川崎綜合征。在 某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可用于治療類風(fēng)濕關(guān) 節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥、溶骨疾病和骨質(zhì)缺乏。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式（I)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，可用于治療血紅素惡性腫瘤，特別是包括濾泡(FL)、套細(xì)胞、囊細(xì) 胞淋巴瘤、中性粒細(xì)胞減少、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、伯基特和彌漫 性大B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤的非霍奇金淋巴瘤。
[0120] 在另一方面，本發(fā)明提供了一個(gè)可用于治療選自自身免疫病癥、炎性疾病或過(guò)敏 性紊亂的病癥的方法，所述方法包括對(duì)需要該治療的患者施用治療有效量的式（I)的化合 物。在某些實(shí)施方案中，其中所述病癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀(皮膚)狼瘡、Sjorgens 綜合征、威根奈肉芽腫和其他血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、巨細(xì)胞動(dòng)脈病、腎小球腎 炎、慢性移植排斥、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、重度哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、 克羅恩病、支氣管炎、結(jié)膜炎、銀肩病、硬皮病、（接觸性和過(guò)敏性)皮炎、過(guò)敏、（過(guò)敏性）鼻 炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、天皰瘡、類天皰瘡、肥大細(xì)胞增多癥、過(guò)敏癥、慢性（自發(fā))蕁麻疹、伯杰氏 病、埃文斯綜合征、粒細(xì)胞減少、古德帕斯丘綜合征、肝炎、亨-舍二氏紫癜、多發(fā)性硬化、免 疫溶血性貧血、自身免疫性溶血性貧血或川崎綜合征。在某些實(shí)施方案中，所述化合物可單 獨(dú)施用，或與一種或多種附加治療劑聯(lián)合施用。在某些實(shí)施方案中，所述化合物通過(guò)靜脈給 藥、皮下給藥、吸入、口服給藥、直腸給藥、腸胃外給藥，玻璃體內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、 經(jīng)皮給藥、局部給藥、眼部給藥、眼內(nèi)給藥、口腔給藥、氣管內(nèi)給藥，支氣管給藥或舌下給藥 來(lái)施用所述化合物。
[0121] 在另一方面，本發(fā)明提供了一個(gè)可用于治療血紅素惡性腫瘤的方法，所述方法包 括對(duì)有需要的患者施用治療有效量的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方 案中，所述血紅素惡性腫瘤選自包括濾泡(FL)、套細(xì)胞、囊細(xì)胞淋巴瘤、中性粒細(xì)胞減少、小 淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、伯基特和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴 瘤的非霍奇金淋巴瘤。
[0122] 在另一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的過(guò)程，其過(guò)程包括：
[0123] i.在第一有機(jī)溶劑中于第一堿的存在下，使式(a)的化合物與式(b)的化合物反應(yīng) 以得到式(c)的化合物；
[0124] ii.在第二溶劑中于第二堿、配體和鈀催化劑的存在下，使式(c)的化合物與式(d) 的苯胺衍生物反應(yīng)以得到式(e)的化合物；
[0125] i i i .在第三有機(jī)溶劑中于還原劑例如NaBH(0Ac)3的存在下，使式（e)的化合物與 式(f)的胺衍生物反應(yīng)以得到式(I)的化合物;或
[0126] iv.在第四有機(jī)溶劑中于還原劑例如NaBH(0Ac)3的存在下，使式(c)的化合物與式 (f)的胺衍生物反應(yīng)以得到式(g)的化合物；
[0127] v.于第二堿和鈀催化劑的存在下，使式(g)的化合物與式(d)的苯胺衍生物反應(yīng)以 得到式(I)的化合物；
[0128] 或式(e)的化合物是由以下步驟制備的：
[0129] vi.在第二有機(jī)溶劑中于第一堿的存在下，使式(h)的化合物與式（i)的化合物反 應(yīng)以得到式(j)的化合物；
[0130] vii.在第二有機(jī)溶劑中于第一堿的存在下，使式(j)的化合物與式(b)的化合物反 應(yīng)以得到式(e)的化合物；
[0132] 其中：妒，妒，1?3，1?4，1?5，1^，1?6|3，11，父和￥如式（1)所述 。
[0133] 在某些方面，本發(fā)明還提供了（i)在第一有機(jī)溶劑中于第一堿的存在下，使式(a) 的化合物與式(b)的化合物反應(yīng)制備式(c)的化合物的方法(參見反應(yīng)式1); (ii)在第二有 機(jī)溶劑中于第二堿、配體和鈀催化劑的存在下，使式(c)的化合物與式(d)的苯胺衍生物反 應(yīng)制備式(e)的化合物的方法(參見反應(yīng)式l);(iii)在第三溶劑中使用還原劑通過(guò)式(e)的 化合物與胺衍生物的還原胺化反應(yīng)制備式(I)的化合物的方法(參見反應(yīng)式1)。本發(fā)明還提 供了根據(jù)反應(yīng)式1 (方法1)制備式(I)的化合物的方法。
[0134] 反應(yīng)式1(方法1)
[0136] 在某些方面，本發(fā)明還提供了（i)在第一溶劑中通過(guò)式(i)的化合物與4-氯-2-(甲 磺酰基)嘧啶(h)與NaH反應(yīng)制備式(j)的化合物的方法；（i i)在第一溶劑中于NaH的存在下， 通過(guò)式(j)的化合物與式(b)的化合物反應(yīng)制備式(e)的化合物的方法(方法2)。
[0137] 反應(yīng)式2(方法2)
[0139] 在某些方面，本發(fā)明還提供了（i)在第三溶劑中于還原劑的存在下，通過(guò)式(c)的 化合物與胺衍生物(?)的還原胺化制備式(g)的化合物的方法；（ii)在第二有機(jī)溶劑中于 第二溶劑中的第二堿、配體、鈀催化劑的存在下，通過(guò)式(g)的化合物與苯胺衍生物(d)反應(yīng) 制備式(I)的化合物的方法。
[0140] 本發(fā)明還提供了根據(jù)反應(yīng)式3(方法3)制備式(I)的化合物的方法。
[0141] 反應(yīng)式3(方法3)
[0143]關(guān)于方法1-3,可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溶劑時(shí)，第一有機(jī)溶劑 一般選自相對(duì)極性的非質(zhì)子溶劑，例如丙酮、四氫呋喃、N，N_二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯 乙烷或乙腈;第二有機(jī)溶劑一般選自非質(zhì)子溶劑，如甲苯、二噁烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲 酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基嗎啉;第三有機(jī)溶劑一般選自相對(duì)極性的溶劑，如四氫呋 喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺;第四溶劑一 般選自相對(duì)極性的質(zhì)子溶劑，如甲醇、乙醇、叔丁醇或水，以及第五溶劑一般選自溶劑如二 氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或水。
[0144] 關(guān)于方法1-3,可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)選擇堿和其他反應(yīng)物時(shí)，第一堿一般選 自堿如K2⑶3、〇82〇)3、似0!1、1(0!1、恥!136忖-811〇1(361-811〇似、三乙胺或二異丙基乙胺 ；第二 堿一般選自堿如tert-BuOK、tert-Bu0Na、Cs2⑶3或K2⑶3;第三堿一般選自堿如NaH、n-BuLi 或CS2CO3;鈀催化劑一般選自？(1(04(3)2、？(12(此3)3或？(1((^口;〇(]12;配體一般選自 BiNap、 Xantphose或S-Phose;氧化劑選自氧化劑如間氯過(guò)氧苯甲酸(mCPBA)或Oxone;以及還原劑 一般選自 NaBH(0Ac) 3、NaBH4 或 NaBH( CN) 3。
[0145] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式（I)的化合物的方法，該方法包括在制備 式（I)的化合物的條件下于堿和鈀催化劑的存在下，使式(g)的化合物與式(d)的苯胺衍生 物反應(yīng)，
[0147] 在式(g)的化合物中，么妒^^^和父如式⑴中所定義名式⑷的苯胺衍生物 中，Y、R\R2和R3如式(I)所定義。
[0148] 式(I)的代表性化合物列于下表1中。
[0149] 表1:式(I)的代表性化合物


[0154] 表1中的化合物命名如下：
[0155] (S)-環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0156] (^4-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮；
[0157] (S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0158] (S)-2，2_二氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0159] (S)-乙基3-乙酰基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-1-羧酸；
[0160] (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0161] (S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑- 1- 基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）乙酮；
[0162] (S)-環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1_異丙基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0163] (^4-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶- 2- 基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0164] (R)-2，2_二氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0165] (R)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3_甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0166] (S)-環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0167] 環(huán)丙基d-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0168] 環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0169] (S)-環(huán)丙基(5-(4-( 4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-(2,2,2_三氟乙基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0170] 環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2_三氟乙基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0171] (S)-1-(5-(5-氯-4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1!1-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2_三氟乙酮；
[0172] (S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮；
[0173] (S)-環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3_甲基-1H-吡唑-1-基)_ 5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0174] (S)-環(huán)丙基d-乙基-5-(5-氟-4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3_甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0175] (S)-環(huán)丙基（丨-乙基-5-(5-氟- 4-(3-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0176] (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3_甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0177] (S)-環(huán)丙基0-(2-氟乙基)-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基）-3_甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0178] 環(huán)丙基0-(2-氟乙基）-5-(4-(4-( ((S)-4_羥基異噁唑烷-2-基）甲基）-3_甲基-1H-吡唑-卜基)嘧啶-2-基氨基)吲噪-3-基）甲酮；
[0179] (S)-環(huán)丙基(5-(4-( 3-環(huán)丙基-4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-1Η-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基)-1_乙基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0180] (S)-2-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲磺酰基)-1Η-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基）甲基)異噁唑烷-4-醇；
[0181] (S)-環(huán)丙基(5-(4-( 4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-(甲磺?；?-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0182] 環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基嗎啉）甲基)-1H-吡唑-丨-基）嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0183] (S)-環(huán)丙基（丨-乙基-5-(4-( 3-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-4-甲基-ΙΗ-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0184] (S)-環(huán)丙基(5-(4-( 4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-lH-吡唑-1-基)嘧啶-2-基 氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮；
[0185] (S)-2-((l-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基)異噁唑烷-4-醇；
[0186] (S)-環(huán)丙基d-(2-氟乙基)-5-(4-(4-( (4-羥基噁唑烷-2-基）甲基)-1Η-吡唑-1- 基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0187] (S)-環(huán)丙基（1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0188] (S)-環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-lH-吡唑-1-基)嘧啶-2-基 氨基)-1-(2,2,2_三氟乙基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮；
[0189] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0190]術(shù)語(yǔ)"烷基"單獨(dú)使用或作為較大部分如"芳基烷基"或"環(huán)烷基"的一部分使用時(shí) 是指具有1至15個(gè)碳原子或1-8個(gè)碳原子或1-6個(gè)碳原子或1-4個(gè)碳原子(除非另有說(shuō)明）的 直鏈或支鏈烴基，并且包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁 基、正戊基、異戊基、正己基等。烷基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)合適的取代基取代。
[0191] 術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)基團(tuán)具有3至10個(gè)碳原子或3至7個(gè)碳原子于烴 環(huán)內(nèi)（除非另有說(shuō)明），并且包括例如環(huán)丙基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)丁基、金剛烷基、蒎 烷基、十氫萘基、降莰基(norbornyl)、環(huán)己基、環(huán)戊基等。環(huán)烷基可以是未取代的或被一個(gè) 或多個(gè)合適的取代基取代。
[0192] 術(shù)語(yǔ)"雜"是指在環(huán)系中至少一個(gè)碳原子成員(member)被至少一個(gè)雜原子如氮、硫 和氧取代。
[0193]術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"是指包含具有2至9個(gè)碳原子或2至7個(gè)碳原子于環(huán)內(nèi)（除非另有說(shuō) 明）以及至少一個(gè)雜原子(優(yōu)選選自氮、硫(包括氧化硫如砜或亞砜)和氧的1至4個(gè)雜原子） 的非芳族單環(huán)或多環(huán)。雜環(huán)烷基基團(tuán)中的環(huán)或環(huán)系可以通過(guò)碳原子或氮原子連接到該化合 物的另一個(gè)部分，假若這種原子存在的話。雜環(huán)烷基基團(tuán)可以具有總共3-10或3-8或5-8個(gè) 原子于環(huán)系內(nèi)（除非另有說(shuō)明）。雜環(huán)烷基在環(huán)基團(tuán)中可以具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵或碳-雜原子雙鍵，只要環(huán)基團(tuán)不因其存在而呈芳香性即可。
[0194] 雜環(huán)烷基的實(shí)例包括氮雜啶基(azetidinyl)、卩丫丙啶基(aziridinyl)、吡略烷基、 哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩、四氫吡喃基、吡喃 基等。雜環(huán)烷基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)合適的取代基取代。
[0195] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"鹵素"包括氟、氯、溴和碘。
[0196] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指通過(guò)氧結(jié)合的上述烷基基團(tuán)，其實(shí)例包括甲氧基、 乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。此外，烷氧基也指聚醚，如-〇-(ch 2)2-o-ch3等。烷氧基可以 是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)合適的取代基取代。
[0197] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"芳基"是指未取代的或取代的芳族單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，并且包括 例如碳環(huán)芳族基團(tuán)，如苯基和萘基等，以及其芳雜環(huán)基團(tuán)如吡啶基、呋喃基、噻吩等。術(shù)語(yǔ) "芳基"還包括與非芳族碳環(huán)或雜環(huán)稠合的芳環(huán)（如苯環(huán)或吡啶環(huán)）。術(shù)語(yǔ)"芳基"可以與"芳 基環(huán)"、"芳香基團(tuán)"和"芳環(huán)"互換使用。雜芳基團(tuán)具有4至14個(gè)原子于芳雜環(huán)內(nèi)，其中的1至9 個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮。在5-8元芳族基團(tuán)中，雜芳基具有1-3個(gè)雜原子。芳基或雜芳基可 以是單環(huán)或雙環(huán)芳香基團(tuán)。典型的芳基和雜芳基包括例如苯基、喹啉基、吲唑基、吲哚基、二 氫苯并二惡英基((1;[117(11'(^61120(1;[01；[1171)、3-氯苯基、2,6-二溴苯基、[1比啶基、啼啶基、3-甲 基吡啶基、苯并噻吩、2，4，6-三溴苯基、4-乙基苯并噻吩基、呋喃基、3，4-二乙基呋喃基、萘 基、4,7_二氯萘基、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑等。芳基或雜芳基可以是未取代的或被一個(gè)或多 個(gè)合適的取代基取代。
[0198]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"鹵烷基"是指被鹵原子取代的具有一個(gè)或多個(gè)氫原子的任何烷 基。齒烷基的實(shí)例包括-CF3，-CFH2，-cf2h等。
[01"]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"羥基(hydroxy 1)"或"羥基(hydroxy)"是指-OH。
[0200]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"氨基"是指-nh2。
[0201 ]如本文所用，"羥烷基"是指烷基基團(tuán)的任何羥基衍生物。術(shù)語(yǔ)"羥烷基"包括被羥 基取代的具有一個(gè)或多個(gè)氫原子的任何烷基基團(tuán)。
[0202] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"芳基烷基"包括被芳基基團(tuán)取代的具有一個(gè)或多個(gè)氫原子的任 何烷基基團(tuán)。例如芐基基團(tuán)、苯乙基基團(tuán)等。
[0203] 如本文所用，"取代基"是指與目標(biāo)分子內(nèi)的原子共價(jià)結(jié)合的分子部分。例如，環(huán)取 代基可以是與作為環(huán)成員的原子(優(yōu)選為碳原子或氮原子)共價(jià)結(jié)合的部分，如鹵素、烷基、 鹵烷基或其他基團(tuán)。芳族基團(tuán)的取代基一般與環(huán)碳原子共價(jià)結(jié)合。術(shù)語(yǔ)"取代"是指用取代 基取代分子結(jié)構(gòu)中的氫原子，以使得不超過(guò)指定原子上的化合價(jià)，并由該取代獲得化學(xué)上 穩(wěn)定的化合物(即，可被分離、表征并檢測(cè)生物活性的化合物）。
[0204] 如上所述，某些基團(tuán)可以是未取代的，或者在一個(gè)或多個(gè)可用的位置，通常為1、2、 3、4或5位上，被一個(gè)或多個(gè)合適的基團(tuán)（其可以是相同或不同）取代為除氫以外的一個(gè)或多 個(gè)合適的基團(tuán)。某些基團(tuán)在取代時(shí)被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選擇的取代基取代。合適的取代基包 括鹵素、烷基、齒烷基、芳基、羥基、烷氧基、輕烷基、氣基等。
[0205]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"抑制劑"是指抑制本文所述的一種或多種激酶的化合物。例如， 術(shù)語(yǔ)"SYK抑制劑"是指抑制SYK受體或降低信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效果的化合物。
[0206] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"是指一種材料，如載體或稀釋劑，其不消除本 文所述的化合物的生物活性或性質(zhì)。這樣的材料被施用于個(gè)體而不會(huì)引起不希望的生物效 應(yīng)或以有害的方式與含有它的組合物中的任意組分反應(yīng)。
[0207] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是指對(duì)所施用的有機(jī)體不引起顯著刺激， 并且不會(huì)消除本文所述的化合物的生物學(xué)活性和性質(zhì)的化合物的制劑。如本文所用，術(shù)語(yǔ) "藥物組合物"是指混合或結(jié)合一種以上活性成分而獲得產(chǎn)品。
[0208] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"藥物組合物"是指本文所述的化合物與其它化學(xué)組分，如載體、 穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑和/或賦形劑的混合物。
[0209]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"前藥"是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成體內(nèi)藥物的藥劑。
[0210]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"蛋白激酶介導(dǎo)的疾病"或"由不適當(dāng)?shù)牡鞍准っ富钚越閷?dǎo)的紊 亂或疾病或病癥"是指通過(guò)本文所述的蛋白激酶介導(dǎo)或調(diào)節(jié)的任何疾病狀態(tài)。這類疾病狀 態(tài)包括但不限于，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，哮喘、慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、成人呼吸窘迫綜 合征(ARDS)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、支氣管炎、皮炎、過(guò)敏性鼻炎、銀肩病、硬皮病、蕁麻 疹，大皰性疾病、膠原病、接觸性皮炎濕疹、川崎病、紅斑痤瘡、Sjogren-Larsso綜合征、類風(fēng) 濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸綜合征、HIV、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、 骨肉瘤、黑色素瘤、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、甲狀腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神經(jīng) 癌、肺癌、子宮癌、胃腸道腫瘤、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、骨軟 化癥、骨纖維、佩吉特氏病、糖尿病、血管增殖性疾病、眼部疾病、心血管疾病、再狹窄、纖維 化、動(dòng)脈粥樣硬化、心律失常、心絞痛、心肌缺血、心肌梗塞、心臟或血管動(dòng)脈瘤、血管炎、中 風(fēng)、外周阻塞性動(dòng)脈病、器官或組織缺血后的再灌注損傷、內(nèi)毒素、手術(shù)或外傷性休克、高血 壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、血壓異常、血管收縮、血管畸形、移植物排斥和感染性疾病，包括 病毒和真菌感染。
[0211] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"激酶介導(dǎo)的疾病"或"激酶介導(dǎo)的疾病"或"由不適當(dāng)?shù)募っ富?性介導(dǎo)的紊亂或疾病或病癥"是指由激酶機(jī)制介導(dǎo)或調(diào)節(jié)的任何疾病狀態(tài)。例如"SYK介導(dǎo) 的疾病"是指由SYK機(jī)制介導(dǎo)或調(diào)節(jié)的任何疾病狀態(tài)。這類SYK介導(dǎo)的疾病狀態(tài)包括但不限 于，炎癥、呼吸系統(tǒng)疾病和自身免疫性疾病，僅以示例的方式舉例:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅 斑狼瘡(SLE)，哮喘、慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、潰瘍性結(jié)腸 炎、克羅恩病、支氣管炎、皮炎、過(guò)敏性鼻炎、銀肩病、硬皮病、蕁麻疹、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性 硬化癥、癌癥、HIV相關(guān)疾病和包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的非霍奇金淋巴瘤。
[0212] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指相比未接受任意量的化合物的相應(yīng)個(gè)體，使 疾病、紊亂或副作用的治療、治愈、預(yù)防或緩解得到改善或降低疾病或紊亂的發(fā)展速率的化 合物的量。該術(shù)語(yǔ)在其范圍內(nèi)還包括有效增強(qiáng)正常生理功能的量。
[0213] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"治療（treat)"中，"治療（treating)"或"治療（treatment)"是 指減輕、消除或緩解疾病或病癥癥狀，預(yù)防其它癥狀，改善或預(yù)防癥狀的潛在代謝病因，抑 制疾病或病癥，阻止疾病或病癥的發(fā)展，減輕疾病或病癥，使疾病或病癥消退，減輕由疾病 或病癥引起的病癥，或預(yù)防和/或治療性終止疾病或病癥的癥狀。
[0214]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"是指由溶質(zhì)(本發(fā)明中為式（I)的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽)和溶劑形成的可變化學(xué)計(jì)量的復(fù)合物。用于本發(fā)明目的的這類溶劑不會(huì)影響 溶質(zhì)的生物活性。合適溶劑的非限制性實(shí)例包括水、丙酮、甲醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選使用的溶 劑是藥學(xué)上可接受的溶劑。合適的藥學(xué)上可接受的溶劑的非限制性實(shí)例包括水、乙醇和乙 酸。
[0215]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"或"患者"包括哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的實(shí)例 包括但不限于，人、黑猩猩、猿猴、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔，狗，貓，大鼠，小鼠，豚鼠等。非哺 乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥，魚等。
[0216]如本文所用，本發(fā)明化合物的術(shù)語(yǔ)"給藥（administration)"或"施用 (administering)"指的是對(duì)需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物和/或其前藥。
[0217] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"載體"是指促進(jìn)本文所述的化合物進(jìn)入細(xì)胞或組織的化合物或 化學(xué)藥劑。
[0218] 如本文所用，相對(duì)于制劑、組合物或成分而言的術(shù)語(yǔ)"可接受的"在本文使用時(shí)是 指對(duì)被治療的個(gè)體的一般健康沒(méi)有持久的有害作用。
[0219] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"稀釋劑"是指在施藥前用于稀釋本文所述的化合物的化合物。 稀釋劑還可用于穩(wěn)定本文所述的化合物。
[0220]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"有效量"或"治療有效量"是指所施用的本文所述化合物將所治 療的疾病或病癥的一種或多種癥狀減輕到某種程度的充足量。其結(jié)果可能是降低或減輕病 征、癥狀或疾病的病因，或生物系統(tǒng)的任何其它期望的改變。例如，用于治療用途的"有效 量"是為提供疾病癥狀的臨床顯著降低所需的包含本文所公開的化合物的組合物的量。適 當(dāng)?shù)?有效"量在任何個(gè)別情況下可以使用如劑量遞增(dose escalation)研究的技術(shù)來(lái)確 定。僅以示例的方式舉例，本發(fā)明的化合物的治療有效量可以在例如約〇.〇lmg/kg/天至約 100mg/kg/天，或約0. lmk/kg/天至約10mg/kg/天的范圍內(nèi)。
[0221 ] 1、人類蛋白激酶
[0222] 本發(fā)明的化合物進(jìn)行了對(duì)激酶板(kinase panel)的篩選，并且抑制板上的至少一 種激酶的活性。激酶的實(shí)例包括但不限于SYK及其突變體形式。
[0223] 本文所述的化合物是SYK激酶活性的抑制劑，并對(duì)治療與不適當(dāng)?shù)募っ富钚韵嚓P(guān) 的紊亂，特別是治療和預(yù)防由包括SYK激酶在內(nèi)的激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)上具有治療效果。因 此，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)且特別是抑制其中激酶起作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的方法。該方法一般 包括對(duì)個(gè)體施用或使表達(dá)激酶的細(xì)胞接觸有效量的本文所述的化合物、其前藥或可接受的 鹽、水合物、溶劑化物N-氧化物和/或組合物，以調(diào)節(jié)或抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)。該方法也可用于 調(diào)節(jié)且特別是抑制由激活特定激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)引發(fā)的下游過(guò)程或細(xì)胞反應(yīng)。該方法也在 體外環(huán)境或體內(nèi)環(huán)境中作為治療或預(yù)防以激活激酶依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)為特征、由其引發(fā) 或與其相關(guān)的疾病的治療方法而實(shí)施。
[0224] 2、藥物組合物
[0225] 對(duì)于本文所提供的化合物，包括式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合 物、N-氧化物、前藥或異構(gòu)體的治療用途，將這些化合物以治療有效量單獨(dú)或作為藥物組合 物的一部分來(lái)施用。因此，本文提供的藥物組合物，包括本文提供的至少一種化合物(包括 至少一種式（I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物），以及一種或多種藥學(xué)上可 接受的載體、稀釋劑、佐劑或賦形劑。此外，這類化合物和組合物可以單獨(dú)施用或與一種或 多種附加治療劑組合施用。這類化合物和組合物的給藥方法包括但不限于，靜脈給藥、吸 入、口服給藥、直腸給藥、腸胃外給藥、玻璃體內(nèi)給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、經(jīng)皮 給藥、局部給藥、眼部給藥、口腔給藥、氣管內(nèi)給藥、支氣管給藥、舌下給藥或眼部給藥 (optic administration)。本文提供的化合物通過(guò)已知的藥物劑型的方式施用，所述藥物 劑型包括用于口服給藥的片劑、膠囊劑或酏劑，用于直腸給藥的栓劑、用于腸胃外或肌內(nèi)給 藥的無(wú)菌溶液或懸浮劑，用于局部給藥的洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳膏劑等。
[0226] 治療有效量會(huì)根據(jù)尤其是適應(yīng)癥、疾病嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康狀況、所 施用化合物的效力、給藥方式和所需的治療而有所變化。所需劑量也會(huì)根據(jù)給藥模式，待治 療的具體病癥和希望的效果而變化。
[0227] 藥學(xué)上可接受的鹽形式包括藥學(xué)上可接受的酸性/陰離子或堿性/陽(yáng)離子鹽。藥學(xué) 上可接受的酸性/陰離子鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化 物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、 乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、對(duì)羥乙酰氨 基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸 鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘 磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂 酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸 鹽以及三乙基銨鹽。藥學(xué)上可接受的堿性/陽(yáng)離子鹽包括鈉、鉀、鈣、鎂、二乙醇胺、N-甲基-D-葡糖胺、L-賴氨酸、L-精氨酸、銨、乙醇胺、哌嗪和三乙醇胺鹽。
[0228] 藥學(xué)上可接受的酸的鹽是由式（I)的化合物的游離堿形式與合適的無(wú)機(jī)酸或有機(jī) 酸反應(yīng)而形成的，所述合適的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸包括但不限于，氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷 酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、甲酸、乙酸、丙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸、谷氨 酸、天冬氨酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸例如2-萘磺酸，或己酸。式(I)的 化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以包括或者可以是例如氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝 酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸 鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸 鹽、乙磺酸鹽、萘磺酸鹽(例如2-萘磺酸鹽），或己酸鹽。
[0229] 本發(fā)明的化合物的游離酸或游離堿形式可從相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽形式分 別制備。例如酸加成鹽形式的本發(fā)明的化合物可通過(guò)用合適的堿(例如氫氧化銨溶液、氫氧 化鈉等)處理而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿形式。堿加成鹽形式的本發(fā)明的化合物可通過(guò)用合適 的酸(如鹽酸等)處理而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離酸。
[0230] 本發(fā)明化合物的前藥衍生物可通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備（例 如，詳細(xì)內(nèi)容參見Saulnier et ah，Bioorg.Med.Chem.Letters, 1994,4,1985;其全部教導(dǎo) 通過(guò)引用的方式并入本文）。
[0231] 本發(fā)明的化合物的保護(hù)性衍生物可通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的手段來(lái)制備。 適用于產(chǎn)生保護(hù)基和脫去保護(hù)基的技術(shù)的詳細(xì)描述可見于T .W.Greene，"Protecting Groups in Organic Chemistry，''3rd edition, John Wiley and Sons，Inc ·，1999，其全部 教導(dǎo)通過(guò)引用的方式并入本文。
[0232] 通過(guò)使化合物的外消旋混合物與光學(xué)活性拆分劑反應(yīng)以形成一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)化 合物，分離非對(duì)映體并回收旋光純的對(duì)映體，可將本發(fā)明的化合物以其單獨(dú)的立體異構(gòu)體 制備。對(duì)映體的拆分可以通過(guò)使用本發(fā)明的化合物的共價(jià)非對(duì)映體衍生物或者通過(guò)使用可 離解的絡(luò)合物(例如結(jié)晶的非對(duì)映體鹽)來(lái)進(jìn)行。非對(duì)映體具有不同的物理性質(zhì)(例如熔點(diǎn)、 沸點(diǎn)、溶解度、反應(yīng)性等），并且通過(guò)利用這些不相似性，可以容易地進(jìn)行分離。非對(duì)映體可 通過(guò)色譜法或者通過(guò)基于溶解度差異的分離/拆分技術(shù)來(lái)分離。然后通過(guò)不會(huì)導(dǎo)致外消旋 化的任何實(shí)施手段回收旋光純的對(duì)映異構(gòu)體以及拆分劑。適用于從外消旋混合物中拆分化 合物的立體異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細(xì)描述見于Jean Jacques,Andre Collet and Samuel H. Wilen，''Enantiomers，Racemates and Re solutions (對(duì)映體、外消旋體和拆分），''John Wiley And Sons, Inc. ,1981，其全部教導(dǎo)通過(guò)引用的方式并入本文。
[0233] 用于本發(fā)明的藥物組合物的合適的藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、佐劑或賦形劑 包括由例如克利酮(collidone)或蟲膠(shellac)、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖制成的片 劑(包衣片），膠囊（明膠），溶液(含水或水-乙醇溶液），含有活性物質(zhì)的糖漿，乳劑或可吸入 粉末(各種糖如乳糖或葡萄糖，鹽和這些賦形劑彼此的混合物），和氣霧劑(含或不含推進(jìn)劑 吸入溶液）。
[0234] 可以使用的賦形劑包括，例如水、藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑如石蠟（例如石油餾 份）、植物油（例如花生油或芝麻油）、單官能或多官能醇(例如乙醇或甘油），載體如天然礦 物粉末(例如高嶺土、粘土、滑石、白堊），合成礦物粉末(例如高度分散的硅酸和硅酸鹽），糖 (如蔗糖，乳糖及葡萄糖），乳化劑(如木質(zhì)素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉及聚乙烯吡 咯烷酮），以及潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸鈉）。
[0235] 用于制備本發(fā)明的化合物的示例性方法在本文中進(jìn)行描述，并包括在實(shí)施例中。
[0236] 在某些實(shí)施方案中，式(I)的化合物由下列方式來(lái)制備：
[0237] (a)任選地將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽；（b)任選地將本發(fā)明的化 合物的鹽形式轉(zhuǎn)化為非鹽形式；（C)任選地將本發(fā)明的化合物的非氧化形式轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上 可接受的N-氧化物；（d)任選地從異構(gòu)體的混合物中拆分出本發(fā)明的化合物的單獨(dú)的異構(gòu) 體；（e)任選地將本發(fā)明的未衍生化的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的前藥衍生物；以及(f) 任選將本發(fā)明的化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化為其非衍生化形式。
[0238] 本文引用的所有專利、公布的申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)的教導(dǎo)通過(guò)引用的方式全文并入。 實(shí)施例
[0239] 以下實(shí)施例示出了本發(fā)明的式（I)的化合物的制備方法，通過(guò)這些實(shí)施例對(duì)本發(fā) 明進(jìn)一步舉例說(shuō)明。實(shí)施例僅用于說(shuō)明目的，并不意圖也不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā) 明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，可以在不改變本發(fā)明的范圍的情況下作出變化和修改。 [0240]下面的實(shí)施例中描述的化合物和本文所述的化合物所獲得的核磁共振(NMR)和質(zhì) 譜(MS)譜圖與本文化學(xué)式中的化合物一致。
[0241] 液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)方法：
[0242] 1、使樣品在室溫下運(yùn)行的具有Zorbax Eclipse XDB_C18(3.5y)反向柱（4.6X 50mm)的Agilent Technologies 6120MSD系統(tǒng)中以 1.5mL/分鐘的流速過(guò)柱(run)。
[0243] 2、流動(dòng)相使用溶劑A(水/0.1 %甲酸)和溶劑B(乙腈/0.1 %甲酸）：95 %/5 %至0 %/ 100% (A/B)進(jìn)行5分鐘。
[0244] 3、使用電噴霧電離(ESI)記錄質(zhì)譜(m/z)。
[0245] 4、電離數(shù)據(jù)被舍入最接近的整數(shù)。
[0246] 質(zhì)子 NMR 譜：
[0247] 除非另有說(shuō)明，所有的1H NMR譜在Varian series Mercury300Hz上運(yùn)行。所有觀 察到的質(zhì)子報(bào)告為從四甲基硅烷的低場(chǎng)處的百萬(wàn)分率(ppm)，并使用指定主要特征峰的常 規(guī)縮寫:例如，s(單峰），d(雙峰），t(三重峰），q(四重峰），m(多重峰)和brs(寬峰）。
[0248] 制備1-(2-氯嘧啶-4-基)-3_甲基-1H-吡唑-4-甲醛；中間體1
[0250] 在室溫下向乙基3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛（6 · 4g，58 · Ommol)在60mL的無(wú)水N，N-二 甲基甲酰胺（DMF)的溶液中加入碳酸鉀（10.88,77.8111111 〇1)和2,4-二氯嘧啶（8.648， 58. Ommo 1)。在室溫下將所得懸浮液攪拌14小時(shí)，并用LC-MS或薄層色譜(TLC)監(jiān)控反應(yīng)。將 反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用鹽水（X2)洗滌。收集的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在 真空下濃縮。通過(guò)硅膠層析使用庚烷和乙酸乙酯的混合物純化所得殘余物，得到呈白色固 體的所需中間體 1(5.47g,42%) ;MS(ESI)m/z 223^+11]%? NMR(300MHz，CDC13)S10.06(s， lH)，9.04(s，lH)，8.70(d，lH，J = 5.4Hz)，7.87(lH，d，J = 5.4Hz)，2.59(s，3H)。
[0251] 方法1:制備(S)_環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮;化合物1
[0253] a)Pd(0Ac)2，Xantphos，K2C03,二氧己環(huán)，b)(S)_異噁唑烷-4-醇鹽酸鹽，NaBH (OAc)3，Et3N，DCM
[0254] 制備（3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基-1H-吡唑-4-基）甲 醇；中間體2
[0256] 向圓底燒瓶中盛入1-(2-氯嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛（400mg， 1.78111111 〇1)、（5-氨基-1-甲基-1!1-吲哚-3-基）（環(huán)丙基）甲酮（38511^，1.0當(dāng)量）、碳酸鉀 (0.74 8,3.0當(dāng)量）、醋酸鈀（2011^，0.05當(dāng)量）、（9,9-二甲基-9!1-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯 基膦）（Xantphos，100mg，0.1當(dāng)量)和40mL的無(wú)水二氧己環(huán)。在用氮?dú)饷摎夂?，將反?yīng)混合物 在100 °C下加熱12小時(shí)。將水加入反應(yīng)混合物中以形成固體。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體，用水 洗滌，隨后用乙酸乙酯以獲得棕色粉末(430mg，60 % )。收集到的固體在真空中干燥，然后在 不經(jīng)進(jìn)一步純化下于一個(gè)步驟使用;MS(ESI)m/z 401[M+H] +。
[0257] 制備（S)_環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮;化合物1
[0259] 在室溫下向中間體2(50〇11^，1.14111111〇1)、（3)-異噁唑烷-4-醇鹽酸鹽（22〇11^， Tetrahedron Lett.，2006,47,7635-7639)和三乙胺（0.7911^)在1011^二氯甲烷和1011^~少-二甲基乙酰胺(DMAC)中加入NaBH(OAc) 3 (730mg，3.42mmo 1)。在真空下除去渾發(fā)物。將其用 二氯甲烷（X3)萃取。收集的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在真空下濃縮。通過(guò)硅膠層析 (DCM/MeOH)純化所得殘余物，得到270mg(50 % )呈淡黃色固體的所需化合物1;MS(ESI )m/z 474[M+H]VH 匪 R(300MHz，DMS0-d6)S9.85(s，1H)，9.30(s，lH)，9.02(s，1H)，8.48((1, J = 5.4Hz,lH) ,7.47(d ,J = 9.0Hz,lH),7.3 6(d ,J = 8.7Hz , 1H) ,7.13(d ,J = 5.4Hz , 1H), 5.19 (s，lH)，4.60(s，lH)，4.10(m，lH)，3.94(d，2H)，3.87(s，3H)，3.81(m，lH)，2.86(m，lH)，2.65 (m,lH),2.29(s,lH),0.92(d ,J = 6.0Hz,2H)〇
[0260] 方法2:制備（S)-1-(5-(4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮;化合物2
[0262] 制備1-(5-(4-氯嘧啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基)-2_甲基丙-1-酮；中間 #5
[0264] 在〇°C下向N-(3-異丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基）甲酰胺（450mg，1.84mmol)在3mL 的無(wú)水THF和3mL的無(wú)水DMF的溶液中加入60%NaH(228mg，5.52mmol)。在室溫下攪拌30分鐘 后，將其冷卻至〇 °C。向該溶液中加入4-氯-2-(甲磺?；?嘧啶(466mg，2.43mmo 1)，然后攪拌 2小時(shí)。通過(guò)加入冰和2N氫氧化鈉溶液(2mL)淬滅反應(yīng)產(chǎn)生棕色固體沉淀。另外加入20ml水 以完成固體的形成。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體，并用水沖洗，然后在真空下干燥，得到呈棕色 固體的所需中間體5;(54211^，89%) ;]^化51)111/2 329[]\1+!1] +。
[0265] 制備1-(2-(3-異丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3_甲基-1H-吡唑-4-甲醛；中間體6
[0267] 在0 °C向3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛（273mg，2 · 48mmol)在5mL的無(wú)水DMF的溶液中加 入60%他!1(13011^，3.25臟〇1)。在室溫下攪拌30分鐘后，將其冷卻至0°(：。向該溶液中加入史 間體5(542mg, 1.65mmol)，然后在60°C下攪拌6小時(shí)。通過(guò)加入冰和20mL水淬滅反應(yīng)產(chǎn)生棕 色固體沉淀。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體，并用水沖洗，然后在真空下干燥，得到呈棕色固體的 所需中間體6;(42411^，80%) ;]^化51)111/2 403[]\1+!1] +。
[0269] 在室溫下向中間體6(20011^，0.5111111〇1)、（3)-異噁唑烷-4-醇鹽酸鹽（9511^， 0.75111111〇1)和三乙胺（0.411^)在1011^二氯甲烷中加入恥8!1((^(3)3(0.328，1.5111111〇1)。在室溫 下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，然后在真空下除去渾發(fā)物。所得殘余物用二氯甲烷萃取并用鹽水洗滌。 收集的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在真空下濃縮。通過(guò)硅膠層析(DCM/MeOH)純化所得 殘余物，得到呈淡黃色固體的所需化合物2(1781^，75%);1^^51)111/2 476[1+!1] +，1!1匪1? (300MHz，CD-Cl3)S9.21(s，lH)，9.01(s，lH)，8.41(d，J=5.4Hz，lH)，7.74(s，lH)，7.25-7.73(m，3H)，4.71-4.73(m，lH)，4.05-4.17(m，3H)，3.88(s，3H)，3.75-3.81(m，lH)，3.01-3.17(m,lH),2.42-3.00(m,lH),2.42(s,3H),1.30(d,J=6.6Hz,6H)〇 [0270] 方法3:制備1-( (1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇;化合物31
[0272] 制備1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3_甲基-ΙΗ-吡唑-4-甲醛；中間體3
[0273] 向圓底燒瓶盛入1-(2-氯嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛（574mg, 2.58臟〇1)、2-氯-1，3-二甲基-1!1-吲哚-5-胺(50211^，1.0當(dāng)量）、碳酸鉀（1.18,3.0當(dāng)量）、醋 酸鈀（58mg，0.1當(dāng)量）、Xantphos(298mg，0.2當(dāng)量)和50mL無(wú)水二氧己環(huán)。在用氮?dú)饷摎夂螅?將反應(yīng)混合物在l〇〇°C下加熱3小時(shí)。在真空下除去渾發(fā)物，并用二氯甲烷萃取所得殘余物。 收集的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。通過(guò)硅膠層析(DCM/MeOH)純化所得殘 余物，得到467mg(48 % )的呈淡黃色固體的中間體3。MS(ESI )m/z381 [M+H] +。
[0274] 制備(S)-2-((l-(2_(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基_ 1H-吡唑-4-基）甲基)異噁唑烷-4-醇;化合物31
[0276] 在室溫下向中間體3 (190mg，0.5mmol)、（ S)-異噁唑燒-4-醇鹽酸鹽（95mg， 0.75111111〇1)和三乙胺（0.411^)在1011^二氯甲烷中加入恥8!1((^(3)3(0.328，1.5111111〇1)。在室溫 下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，并用lN-NaOH淬滅。用乙酸乙酯萃取，并用鹽水洗滌兩次。收集的有機(jī)層 用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在真空下濃縮。通過(guò)硅膠層析(DCM/MeOH)純化所得殘余物，得到呈 淡黃色固體的所需化合物No.31(159mg，70%) ;MS(ESI)m/z 454[M+H]VH 匪R(300MHz, CDC13)S8.43(s，lH)，8.34(d，J=5.4Hz，lH)，7.89(s，lH)，7.68(s，lH),7.14-7.16(m，3H)， 4.73(brs,lH),4.23(brs,lH),3.92-3.96(m,2H),3.84(brs,lH),3.63(s,3H),3.25(brs, 1H),2.73(brs,1H),2.40(s,3H),2.36(s,3H)〇
[0277] 化合物4至化合物30和化合物32至化合物34的制備
[0278] 通過(guò)與所述的用于制備化合物No. 1 (方法1 )、化合物No. 2(方法2)或化合物No. 31 (方法3)類似的方法使用適當(dāng)?shù)?-氨基取代的嘧啶基醛和適當(dāng)?shù)陌吩谑褂脡A或無(wú)堿的情況 下通過(guò)還原胺化制備以下化合物。
[0279] (S)-2,2-二氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮;化合物4
[0281] MS(ESI)m/z 484[M+H]+
[0282] (S)_乙基3-乙?；?5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-1-羧酸;化合物5
[0284] MS(ESI)m/z 505[M+H]+
[0285] (S)_環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物6
[0287] MS m/z:488(M+H)VH 匪R(300MHz,CDCl3)S9.19(brs，lH)，8.96(brs，lH)，8.38 (d，J=5.4Hz，lH)，7.89(s，lH)，7.63(s，lH)，7.20-7.31(m，lH)，4.68-4.72(m，lH)，4.21(q， J=7.2Hz，2H)，4.06-4.10(m，2H),3.93-3.99(m，lH)，3.78-3.80(m，lH),3.19-3.24(m，lH), 2.95-2.97(m,lH),2.42-2.46(m,lH),2.39(s,3H),1.56(t,J=7.2Hz,3H),1.20-1.27(m, 2H)，0.92-0.96(m，2H)〇
[0288] (S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑- 1- 基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）乙酮;化合物7
[0290] MS m/z:488(M+H) + ,1H NMR(300MHz,DMS〇-d6)59.93(s,1H),9.17(s,1H),8.87(s, lH),8.52(d J = 5.4Hz,lH),8.41(s,lH),7.53(d,2H),7.17(d ,J = 5.4Hz,lH),5.16(s,lH), 4.60(s,lH),4.07(brs,lH),3.90(m,2H),3.82(s,lH),2.88(s,lH),2.73(m,lH),2.29(s, 3H)〇
[0291] (S)_環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1 -異丙基-1H-吲哚-3-基）甲酮;化合物8
[0293] MS m/z:502(M+H)+,1H NMR(300MHz,DMS〇-de)59.81(s,1H),9.28(s,1H),9.0 l(s, 1H) ,8.63(s,lH),8.48(d,J = 5.4Hz,lH) ,7.56(d,J = 8.7Hz,lH) ,7.35(d,J = 7.8Hz,lH), 7.13(d,J=5.4Hz,lH),5.10-5.31(m,lH),4.79-4.8 3(m,1H),4.59-4.65(m,1H),3.91(d,J =12.6Hz,2H),3.20-3.30(m,lH),2.71-2.90(m,lH),2.70(s,2H),2.29(s,3H,CH3),1.55 (d，J = 6 · 6Hz，6H)，1 · 02-1 · 04(m, 2H)，0 · 90-0 · 92(m, 2H)。
[0294] (S)-1-(5-(4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶_ 2- 基氨基)-1_甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮;化合物9
[0296] MS m/z:448(M+H)+。
[0297] (R)-2,2-二氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮;化合物10
[0299] MS m/z:484(M+H)+。
[0300] (R)_環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物11
[0302] MS m/z:488(M+H)VH 匪R(300MHz，CDCl3)S9.16(brs，lH)，8.94(brs，lH)，8.39 (d J = 5.4Hz,lH),7.89(s,lH),7.54(s,lH),7.21-7.54(m,2H),4.71(brs,lH),4.22(q ,J = 7.5Hz,2H),4.06-4.11(m,2H),3.98(brs,lH),3.76-3.78(m,lH),3.19(brs,lH),2.81-2.89 (m,lH),2.44-2.47(m,lH),2.39(s,3H),1.57(t,J=7.5Hz,2H),1.20-1.25(m,2H),0.92- 0.96(m,2H)〇
[0303] (S)_環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物12
[0305] MS m/z:460(M+H)VH NMR(300MHz，DMS0-d6)Sl2.00(s，lH)，9.98(s，lH)，9.12(s， 2H),8.53(d ,J = 5.4Hz,lH),7.42(m,2H),7.18(d ,J = 5.4Hz,lH),4.80(s,lH),4.54(m,lH), 4.2 l(m,2H),4.02(s,lH),3.58(s,lH),2.77(d,lH),2.68(m,lH),2.36(s,3H),1.04(m, 2H),0.90(s,2H)〇
[0306] 環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物13
[0308] MS m/z:502(M+H)VH 匪R(300MHz，CDCl3)S9.20(brs，lH)，8.97(brs，lH)，8.40 (d，J = 5.7Hz，lH) ,7.91 (s，lH)，7.43(s，lH) ,7.22-7.34(m，2H)，4.24(q，J = 7.5Hz，2H)， 4.10-4.14(m，2H)，3.87(brs，2H)，3.10-3.17(m，lH)，2.97-3.02(m，lH),2.44-2.50(m，lH)， 2.40(s，3H)，1.58(t，J=7.5Hz，3H)，1.45(s，3H)，1.27-1.29(m，2H)，0.93-0.98(m，2H)。
[0309] 環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮;化合物14
[0311] MS m/z:488(M+H)VH 匪R(300MHz，CDCl3)S9.23(brs，lH)，8.99(brs，lH)，8.37 (d，J=5.4Hz，lH)，7.83(s，lH)，7.34(s，1H),7.21-7.26(m，2H)3.99-4.14(m，4H)，3.86(s， 3H)，3.16-3.19(m，lH),2.60-2.71(m，lH)，2.44-2.47(m，lH)，2.40(s，3H),1.45(s，3H)， 1·17-1.26(m，2H)，0.92-0.96(m，2H)。
[0312] (S)_環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物15
[0314] MS m/z:542(M+H) + ,1H NMR(300MHz,DMS〇-d6)59.86(s,1H),9.27(s,1H),8.97(s, 1H) ,8.56(s,lH),8.50(d,J = 5.4Hz,lH) ,7.65(d,J = 8.7Hz,lH) ,7.41(d,J = 9.0Hz,lH), 7.16(d,J=5.4Hz,lH),5.32(m,2H),5.14(s,lH),4.60(s,lH),4.08(s,1H),3.93(m,2H), 3.82(s，lH)，2.88(s，lH)，2.59(m，lH)，2.30(s，3H)，1.08(m，2H)，0.98(m，2H)。
[0315] 環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物16
[0317] MS m/z:556(M+H) + ,1H NMR(300MHz,DMS〇-d6)59.87(s,1H),9.29(s,1H),9.00(s, 1H) ,8.56(s,lH),8.50(d,J = 5.4Hz,lH) ,7.65(d,J = 8.7Hz,lH) ,7.41(d,J = 9.0Hz,lH), 7.15(d,J=5.4Hz,lH),5.35(m,2H),5.05(s,lH),3.97(m,2H),3.89(brs,lH),3.62(brs, lH)，3.00(brs，lH)，2.67(m，lH)，2.30(s，3H)，1.32(s，3H)，1.09(s，2H)，0.9 5(m，2H)。
[0318] (S)-1-(5-(5-氯-4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1!1-吡唑-1-基) 嘧啶-2_基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮;化合物17
[0320] MS m/z:536(M+H)+
[0321] (S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮;化合物18
[0323] MS m/z:516(M+H) +
[0324] (S)_環(huán)丙基（5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)_ 5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮;化合物19
[0326] MS m/z:488(M+H)+
[0327] (S)_環(huán)丙基（1-乙基-5-(5-氟-4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H- 吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物20
[0329] MS m/z:506(M+H)+
[0330] (S)_環(huán)丙基（1-乙基-5-(5-氟-4-(3-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物21
[0332] MS m/z:505(M+H)+
[0333] (S)_環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-ΙΗ-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物22
[0335] MS m/z:502(M+H)+
[0336] (S)_環(huán)丙基（1-(2-氟乙基)-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物23
[0338] MS m/z:506(M+H)+
[0339] 環(huán)丙基（1-(2-氟乙基）-5-(4-(4-( ((S)-4_羥基異噁唑烷-2-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)吲哚-3-基）甲酮;化合物24
[0341] MS m/z:508(M+H)+
[0342] (S)_環(huán)丙基(5-(4-(3-環(huán)丙基-4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-1Η-吡唑-1-基) 嘧啶-2-基氨基)-1_乙基-1H-吲哚-3-基）甲酮;化合物25
[0344] MS m/z:514(M+H)VH 匪R(300MHz，CDCl3)S9.14(s，lH)8.97(s，lH)8.37(d，J = 5·4Ηζ，1H)7.92(s，1H)，7.20-7.38(m，4H)4.60-4.70(m，1Η)4·17-4.29(m，4H)4.04-4.10(m, 1H)3.80-3.88(m,lH)3.19-3.23(m,lH)2.84-2.90(m,lH)2.40-2.50(m,2H)1.58-1.61(m, 3H)1·25-1·30(m,2H)0·93-0·98(m,6H)。
[0345] (S)-2-( (3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲磺?；?-1Η-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基）甲基)異噁唑烷-4-醇;化合物26
[0347] MS m/z:485(M+H)+
[0348] 咕 MMR(300MHz，DMS0-d6)Sl0.10(s，lH)，8.90(s，lH)，8.66(s，lH)，8.55(d，J= 5.7Hz,lH) ,7.81(d,J = 9.3Hz),7.67(d,J = 9.3Hz,lH) ,7.21(d,J = 5.4Hz,lH) ,5.25(brs, lH),4.64(s,lH),4.18(s,3H),4.17(brs,lH),3.87(m,2H),3.35(s,3H),2.88(s,lH),2.29 (s，3H)〇
[0349] (S)_環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-(甲磺?；?-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物27
[0351] MS m/z:538(M+H)VH NMR(300MHz，DMS0-d6)Sl0.02(s，lH)，9.32(s，lH)，8.96(s， 1H) ,8.71(s,lH),8.52(d,J = 5.4Hz,lH) ,7.82(d,J = 9.0Hz,lH) ,7.75(d,J = 9.0Hz,lH), 7.19(d,J=5.4Hz,lH),5.21(s,lH),4.61(s,lH),4.11(s,1H),3.92(d,2H),3.64(s,3H), 2.98(s,lH),2.70(m,lH),2.29(s,3H),1.12(m,2H),1.02(m,2H)〇
[0352] 環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基-4-甲基嗎啉）甲基)-lH_吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨基)_ 1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮;化合物28
[0354] MS m/z:502(M+H)VH NMR(300MHz，CDCl3)S8.89(s，lH)，8.75(s，lH)，8.31(d，J = 5.7Hz，lH)，7.85(s，lH)，7.37-7.40(m，2H)，7.16(d，J=5.7Hz，lH)，4.00-4.08(m，lH),3.85 (s,3H)3.70-3.79(m,3H),3.50(d,J=10.8Hz,1H),3.32(d,J=10.8Hz,1H),2.40-2.47(m, lH),2.35(s,3H),2.18-2.27(m,lH),2.04-2.14(m,lH),1.31(s,3H),1.16-1.20(m,2H), 0.89-0.93(m，2H)〇
[0355] (S)_環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(3-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-4-甲基-ΙΗ-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物29
[0357] MS m/z:487(M+H)VH NMR(300MHz，CDCl3)S8.94(s，lH)，8.30(d，J = 5.7Hz，lH)， 7.91(s，lH)，7.63(s，lH) ,7.39-7.41(m，2H) ,7.30-7.35(m，2H)，6.58((1, J = 5.7Hz，lH)， 4.71(brs,lH),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.13-4.15(m,2H),3.79-3.85(m,,2H),3.20(brs, lH),2.85(brs,lH),2.41-2.48(m,lH),2.17(s,3H),1.58(t,J=7.2Hz,3H),1.26-1.28(m, 2H)，0.88-0.96(m，2H)〇
[0358] (S)_環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-lH_吡唑-1-基)嘧啶-2-基 氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮;化合物30
[0360] MS m/z:460(M+H)VH NMR(300MHz，CDCl3)S9.21(s，lH)，9.05(s，lH)，8.42(d，J = 5.4Hz，lH)，7.83(d，J = 8.7Hz，2H)，7.38(s，lH)，7.30(d，J = 5.7Hz，lH)，7.28(d，J = 8.4Hz， lH),7.22(s,lH)4.70(s,lH),4.25(brs,lH),4.23(d,2H),4.10(brs,lH),3.87(s,3H),3.19 (brs，1H)，2·82(s，1H)，2·46(m，1H)，1·24(d，2H)，0·92(m，2H)。
[0361] (S)_環(huán)丙基（1-(2-氟乙基)-5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-1!1-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物32
[0363] MS m/z:492(M+H)+
[0364] (S)_環(huán)丙基（1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-(4-((4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物33
[0366] MS m/z:510(M+H) +
[0367] (S)_環(huán)丙基(5-(4-(4-( (4-羥基異噁唑烷-2-基）甲基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-2-基 氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1Η-吲哚-3-基）甲酮;化合物34
[0369] MS m/z:528(M+H)+
[0370] 生物試驗(yàn)
[0371] 1、激酶抑制試驗(yàn)
[0372]試驗(yàn)本發(fā)明的化合物以測(cè)定其抑制脾酪氨酸激酶(SYK)的能力。
[0373]脾酪氨酸激酶(SYK)是酪氨酸激酶的SYK家族成員，其是具有被連接體結(jié)構(gòu)域分離 的特征雙SH2結(jié)構(gòu)域的非受體胞質(zhì)酪氨酸激酶。SYK起到從各種細(xì)胞表面受體(包括CD74、Fc 受體以及整合素)傳遞信號(hào)的作用。與SYK功能異常有關(guān)的情況為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅 斑狼瘡(SLE)和造血系統(tǒng)惡性腫瘤例如非霍奇金淋巴瘤包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。已知幾 種轉(zhuǎn)化病毒如EB病毒、牛白血病病毒和小鼠乳腺腫瘤病毒，含有導(dǎo)致SYK活化的"免疫受體 酪氨酸活化基序"（ITAM)。
[0374] 越
[0375] 酶促SYK激酶活性的抑制
[0376] 首先，將本發(fā)明的化合物在100%DMS0(CALBI0CHEM?)中稀釋至10mM進(jìn)行儲(chǔ)存，并 制成激酶緩沖溶液以使化合物濃度范圍為ΙμΜ至1 ΟμΜ。將本發(fā)明的化合物的系列稀釋液分 配到96孔板（GREINER BIOSCIENCES?)，每個(gè)孔6yL。將純化的全長(zhǎng)人SYK(CARNA BIOSCIENCES?)在激酶緩沖液中稀釋，加入化合物溶液中，并在室溫下預(yù)培養(yǎng)(incubate)30 分鐘。接著，將Κπι(15μΜ)的ATP(TEKN0VA?)和底物溶液(建議PerkinElmer?制造的底物，用 于SYK的U1 ight?-TK肽)加入(每次12yL)含有化合物溶液和酶的孔中。將反應(yīng)混合物培養(yǎng)1 小時(shí)。培養(yǎng)后，加入用EDTA、水和蘭斯(Lance)檢測(cè)緩沖液(PERKINELMER?)制備的終止溶液 (各12yL)以終止磷酸化。加入終止溶液并搖動(dòng)5分鐘后，將含銪標(biāo)記抗體（建議 PerkinElmer?制造的底物，SYK的PT66)、水和蘭斯檢測(cè)緩沖液的檢測(cè)溶液加入(各12yL)至 反應(yīng)混合物中并再培養(yǎng)50分鐘。底物磷酸化是加入檢測(cè)溶液并培養(yǎng)50分鐘后測(cè)得的665nm 發(fā)射的函數(shù)。
[0377] 結(jié)果
[0378]式(I)的化合物顯示出有效的藥理學(xué)性質(zhì)。如本文所用，描述抑制活性(nM)效力的 方式是抑制活性為50%時(shí)的值（1(：5〇)。將參比化合物1?406(1?788的活性形式，1^861 Pharmaceutical Inc.)用于SYK以判斷式（I)化合物的抑制活性。
[0379] 表2示出了式(I)的代表性化合物對(duì)SYK的抑制。
[0380] 表2SYK的抑制活性
[0383] 如表2所示，參比化合物R406能產(chǎn)生多種效果，表明沒(méi)有激酶選擇性，而本發(fā)明的 化合物顯示出比R406更好的效力和更好的選擇性。
[0384] 2、腫瘤壞死因子(TNF)-a釋放測(cè)定
[0385] 為了解決式(I)化合物的細(xì)胞效力，在一系列SYK抑制劑濃度治療的THP-1細(xì)胞，其 TNF-a的生成被測(cè)定。所述實(shí)驗(yàn)指出SYK抑制劑能多有效地抑制細(xì)胞中的目標(biāo)SYK激酶，從而 抑制炎癥性細(xì)胞因子包括引起各種炎癥性疾病和其他疾病的TNF-a。
[0386] 方法
[0387] 用于SYK依賴性TNF-a釋放試驗(yàn)（即通過(guò)IgG刺激）的從人單核細(xì)胞衍生的THP-1細(xì) 胞購(gòu)自美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC，Manassas，VA)。用含有10%胎牛血清(FBS ;GIB⑶） 和0.05mM的2-巰基乙醇溶液的洛斯維公園紀(jì)念研究所(RPMI)培養(yǎng)基(GIB⑶)保持該細(xì)胞 系。將THP-1細(xì)胞以1 X 105個(gè)細(xì)胞/100μL孔接種到人IgG(10ng/孔，INVITROGEN)涂覆的96 孔培養(yǎng)板中，然后加入連續(xù)(serially)稀釋的化合物。在37°C的18小時(shí)孵育期后，收集上清 液，以通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)測(cè)定TNF-α的水平，剩余細(xì)胞進(jìn)行MTT(黃色四唑鑰 鹽)檢測(cè)，以確定該化合物的細(xì)胞毒性。除非另有規(guī)定，在Gradpad Prism 5上計(jì)算測(cè)試化合 物的IC5Q值。結(jié)果
[0388]式(I)的化合物顯示出有效藥理學(xué)性質(zhì)。如本文所用，所使用的無(wú)抑制劑存在的對(duì) 照組顯示出在IC5Q的對(duì)TNF-α釋放的抑制。
[0389]大部分的式（I)化合物在SYK依賴性方式(例如，IgG的刺激）下都顯示出比R406對(duì) 照組更強(qiáng)的抑制。本發(fā)明式(I)的代表性化合物的抑制數(shù)據(jù)(IC5Q值)示于表3。
[0390]表3式（I)的代表性化合物通過(guò)抑制SYK依賴性途徑對(duì)TNF-a釋放的抑制 [0391]
[0392] η. d.未檢出。IgG刺激代表SYK依賴性途徑。
[0393] 3 ·系統(tǒng)性紅斑狼瘡的細(xì)胞模型（SLE)
[0394] 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種慢性炎癥的自身免疫性疾病，并且可以影響多個(gè)器官和系 統(tǒng)。其以大量生成針對(duì)細(xì)胞核化合物的自身抗體為特征。TLR7/8/9負(fù)責(zé)核酸識(shí)別并觸發(fā)通 過(guò)激活ΝΚ-κΒ與I型IFN的生成而產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，作為先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間的橋梁。 TLR9信號(hào)傳導(dǎo)途徑被采用為SLE的細(xì)胞模型，使用人外周血B細(xì)胞來(lái)測(cè)試式（I)的SYK抑制劑 的效力。
[0395] 方法
[0396] 健康的成年捐贈(zèng)者外周血CD19+B細(xì)胞購(gòu)自Sanguine Biosciences(Sherman Oaks，CA)。將B細(xì)胞培養(yǎng)于含有輔以 10 %熱滅活FBS(Life Technologies，Grand Island， NY)和青霉素/鏈霉素(Corning)的完全RPMI1640培養(yǎng)基(Corning，Tewksbury，MA)的96孔培 養(yǎng)板中。用 ΙμΜ 0DN2006(InvivoGen，San Diego，CA)和 20ng/ml 的 IFNa(PBL Assay Science，Piscataway，NJ)來(lái)刺激B細(xì)胞3天以用于1:〇11樣受體-9(1'1^_9)介導(dǎo)的13細(xì)胞生長(zhǎng)。 為使初始B細(xì)胞分化成血漿細(xì)胞，外周B細(xì)胞在不同濃度的SYK抑制劑的存在下6天，以50nM 0DN2006和10ng/ml的IL-2使其分化。收集培養(yǎng)物上清液，通過(guò)人IgM或IgG ELISA試劑盒 (Biolegend公司）測(cè)定IgM和IgG的生成。
[0397] 結(jié)果
[0398] 通過(guò)抑制0DN2006and IFNa對(duì)TLR9的刺激，化合物1和30在IgM和IgG的生成表現(xiàn)出 強(qiáng)效的抑制?；衔?和30的抑制數(shù)據(jù)(IC5Q值)示于表4。
[0399] 表4人類B細(xì)胞免疫球蛋白生成的抑制
[0402] 4、膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎(CIA):預(yù)臨床療效模型
[0403]在5-6周齡的DBA/1J小鼠（日本查爾斯河育種實(shí)驗(yàn)室，神奈川縣，日本）中誘導(dǎo)CIA 小鼠模型。將動(dòng)物保持在20 ± 5 °C的溫度和40-60 %的相對(duì)濕度下。
[0404]在等體積的弗氏（Freund' S)完全佐劑（4mg/ml的結(jié)核分枝桿菌菌株H37Ra， Chondrex，Redmond，WA)中乳化牛II型膠原（CII，2mg/ml，溶于0 · 05M乙酸，Chondrex， Redmond，WA)。在第0天，在小鼠尾巴根處用乳化于弗氏完全佐劑的10(^8牛11型膠原給小鼠 皮內(nèi)免疫。在第21天，對(duì)所有小鼠以腹膜內(nèi)注射100yg II型膠原進(jìn)行升壓(boost)。
[0405] 方法:化合物的口服給藥
[0406] 將化合物1、6和R788(參比，R406前藥）用于本實(shí)驗(yàn)。將這些化合物溶解于比例為5: 45: 50的NMP/20 % cyclodextrin/PEG400溶液，并通過(guò)0.25μΜ膜過(guò)濾器過(guò)濾。所有試驗(yàn)物質(zhì) 每日一次以30mg/kg/日通過(guò)口服填喂給藥3周。
[0407] 方法:CIA小鼠的得分
[0408] 關(guān)節(jié)炎的逐漸發(fā)病通常在初次免疫后的大約3周開始。以3日的時(shí)間間隔通過(guò)爪子 的宏觀得分評(píng)價(jià)CIA的發(fā)展。如先前所描述的，對(duì)每個(gè)爪子的水腫和腫脹進(jìn)行目視評(píng)分，使 用0-4的衡量標(biāo)準(zhǔn)，其中0 =沒(méi)有可見的異常，1 =腕關(guān)節(jié)輕度發(fā)紅或腫脹或至多三個(gè)趾發(fā) 炎，2 =超過(guò)三個(gè)趾發(fā)炎或踝關(guān)節(jié)或腕關(guān)節(jié)中度發(fā)紅和腫脹，3 =重度的踝關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)的 炎癥，4 =非常重度的踝關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)的炎癥，包括所有的趾。由此，對(duì)每只小鼠的四肢計(jì)算 得分（每只小鼠的最高總分為 16)(Courtenay JS，Dallman MJ，Dayan AD，et al·， Immunisation against heterologous type II collagen induces arthritis in mice, Nature，1980,283,666-668)〇
[0409] 如果評(píng)分>2,則認(rèn)為有關(guān)節(jié)炎。盲評(píng)得分是由四個(gè)獨(dú)立的觀察者進(jìn)行。在這項(xiàng)研究 中，可以用下式計(jì)算數(shù)據(jù)。
[0410] 抗關(guān)節(jié)炎活性（％ ) = {測(cè)試化合物組的關(guān)節(jié)炎得分/媒介處理組的關(guān)節(jié)炎得分}x 100
[0411] 結(jié)果
[0412]式(I)的化合物顯示出有效藥理學(xué)性質(zhì)。如本文所用，所使用的不存在抑制劑的對(duì) 照組顯示出CIA指數(shù)。
[0413] 在某些實(shí)施方案中，式（I)的化合物顯示出比R788對(duì)照組更強(qiáng)的抑制。具體而言， 相比R788,本發(fā)明的化合物No. 1在由CIA表示的關(guān)節(jié)炎表型方面表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制作用。
[0414] 表5式(I)的代表性化合物的CIA指數(shù)
[0416]雖然本發(fā)明已在示例性實(shí)施例中具體示出和說(shuō)明其實(shí)施方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人員 應(yīng)理解，在不脫離由所附權(quán)利要求涵蓋的本發(fā)明的范圍的情況下可以在形式和細(xì)節(jié)上做出 各種變化。
[0417] 5.對(duì)于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的細(xì)胞模型
[0418]若干條證據(jù)支持B細(xì)胞受體(BCR)介導(dǎo)的存活信號(hào)在某些B細(xì)胞惡性腫瘤，例如非 霍奇金淋巴瘤(NHL)，其包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的作用。B細(xì)胞受體(BCR)的信號(hào) 傳導(dǎo)途徑組分在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)和另外的B細(xì)胞腫瘤表現(xiàn)出有希望的治療目 標(biāo)。為了解決式（I)的化合物是否為SYK抑制劑，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的細(xì)胞活力 在一系列SYK抑制劑濃度的細(xì)胞治療后被測(cè)定。實(shí)驗(yàn)表明SYK抑制劑是否抑制DLBCL細(xì)胞的 增殖。
[0419] 方法
[0420] DLBCL細(xì)胞，從人單核細(xì)胞衍生的SUDHL4，SUDHL6和0CI-LY1自美國(guó)典型培養(yǎng)物保 藏中心(ATCC，Manassas，VA，USA)或 DSMZ (Braunschwe ig，Germany)獲得。從供應(yīng)商的建議方 案保持這些細(xì)胞系。將SUDHL4，SUDHL6和0CI-LY1細(xì)胞以1X10 5個(gè)細(xì)胞/100μL孔接種到96 孔培養(yǎng)板，然后加入連續(xù)稀釋的化合物。在37°C下的72小時(shí)孵育期后，細(xì)胞進(jìn)行一個(gè) ATPLite測(cè)定（PerkinElmer)，以確定化合物的細(xì)胞毒性作用。除非另有規(guī)定，在Gradpad Prism 5上計(jì)算測(cè)試化合物的IC5Q值。
[0421 ] 結(jié)果
[0422] 化合物1和30在SUDHL4，SUDHL6和0CI-LY1的增殖表現(xiàn)出強(qiáng)效的抑制作用。本發(fā)明 式(I)的代表性化合物的抑制數(shù)據(jù)(IC 5Q值)示于表6。
[0423] 表6DLBCL細(xì)胞的增殖抑制
[0425] 本文引用的所有專利公開的專利申請(qǐng)和其他參考文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容在此明確通過(guò) 引用以其整體并入本文中。
[0426] 那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，或能夠使用不多于常規(guī)的實(shí)驗(yàn)確定，許多等同 于本文描述的具體程序。這些等同物被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且由下面的權(quán)利要求所 覆蓋。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中： r1、R2、R3、R4、R5、RSa、RSb、X和 Y 如本文所述. X為CH或N; Y為 C、CH 或N; η為1或2; rrrr為單鍵或雙鍵，但如果當(dāng)Υ為C時(shí)，則rrrr代表雙鍵； 當(dāng)Y為N或CH，且rrrr代表雙鍵時(shí)，不存在R2; R1選自Η、&-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C日-C8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C (0) OR7，及S (〇)2護(hù)，其中&-C6烷基、C5-C8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)面素、 徑基或OR7取代； 當(dāng)Y為C，且ΓΓΓΤ代表雙鍵時(shí)，或當(dāng)Y為CH或N，且rrr::代表單鍵時(shí)，則， R2選自H、面素、CF3、Ci-C4烷基及芳基，其中所述C1-C4烷基或芳基任選地被一個(gè)或多個(gè) 面素、氨基、徑基、烷氧基或面烷基取代； R3選自 H、面素、C(0)NRV、C(0)R7、S(0)mR7及S(0)mNRV，其中各個(gè)m為 1 或2; R4選自H、面素、扣-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基，其中所述C廣C6烷基及C3-C7環(huán)烷基任選地被一 個(gè)或多個(gè)面素、氨基、徑基、烷氧基或面烷基取代； R5選自Η、面素、扣-C6烷基及C3-C7環(huán)烷基，其中C廣C6烷基或C3-C7環(huán)烷基任選且獨(dú)立地被 一個(gè)或多個(gè)面素、烷氧基或面烷基取代； RSa選自Η、面素、徑基、CN、C此細(xì)、畑2、&-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、Cs-Cio芳基、雜芳基、OR7， 服7護(hù)，饑取7，及畑(：(0)護(hù)； RSb選自Η，C出0H，C出畑2，及打-C6烷基； 護(hù)獨(dú)立地選自C廣C6烷基、C3-C6締基、C3-C6烘基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、芳基(C廣C4)烷基、面 烷基、雜芳基及雜環(huán)烷基，其中所述Cl-Cs烷基、C3-C6締基、C3-C6烘基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、芳 基(C1-C4)烷基、面烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選且獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自芳基、環(huán)烷基、 雜芳基、雜環(huán)烷基、烷基、面素、氨基和徑基的取代基取代； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ri選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、T基、環(huán)丙基、環(huán) 下基、環(huán)戊基、2-徑乙基、2-甲氧乙基、氣乙基、2-氣乙基、乙基幾基、甲橫酷基、芳 基烷基或環(huán)丙基甲基。3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y為C或CH。4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為H、面素、CF3、Ci-C4烷基或芳基，其中C1-C4烷基 或芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)面素、烷氧基或面烷基取代。5. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y為N。6. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為H、面素、C(0)NR7R7、C(0)R 7、S(0)mR7、S(0) mNR7R7、其中各個(gè)m為1或2。7. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R3選自乙酷基、丙酷基、環(huán)丙基幾基、氣甲基幾基、二 氣甲基幾基、Ξ氣甲基幾基、甲燒橫酷基、乙燒橫酷基、環(huán)丙烷橫酷基、苯橫酷基、對(duì)甲苯橫 酷基、N，N-二甲氨基幾基、嗎嘟幾基、或化咯燒幾基。8. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4選自山。、(：1、8'、邸3八。3、乙基、環(huán)丙基或環(huán)下基。9. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5選自H、Cl、Br、C曲、CF3、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán) 下基、或苯基。10. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中RSa選自面素、徑基、CN、C出0H、畑2、Cl-Cs烷基、C3-C7 環(huán)烷基、Cs-Cio芳基、雜芳基、OR7、NR V、饑瓜7、和畑C (0)護(hù)。11. 選自下組的化合物： (S)-環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀晚- 2-基氨基)-1-甲基-1H-日引噪-3-基）甲酬； (5)-1-(5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀晚-2-基 氨基)-1-甲基-1H-日引噪-3-基)-2-甲基丙-1-酬； (S)-2,2,2-S氣-1-(5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化挫-1- 基)喀晚-2-基氨基)-1-甲基-1H-日引噪-3-基）乙酬； (S)-2,2-二氣-1-(5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化挫-1-基） 喀晚-2-基氨基)-1-甲基-1H-日引噪-3-基）乙酬； (S)-乙基3-乙酷基-5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基） 喀晚-2-基氨基)-lH-嗎I噪-1-簇酸； (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化挫-1- 基)喀晚-2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； (S)-2,2,2-S氣-1-(5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化挫-1- 基)喀晚-2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）乙酬； (S)-環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀晚- 2-基氨基)-1-異丙基-1H-日引噪-3-基）甲酬； (5)-1-(5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀晚-2-基 氨基)-1-甲基-1H-日引噪-3-基）乙酬； (R)-2,2-二氣-1-(5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化挫-1-基） 喀晚-2-基氨基)-1-甲基-1H-日引噪-3-基）乙酬； (R) -環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化挫-1- 基)喀晚-2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； (S) -環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀晚- 2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； 環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-((4-?基-4-甲基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-lH-化挫- 1- 基)喀晚-2-基氨基)-lH-嗎隙-3-基）甲酬； 環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基-4-甲基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀 晚-2-基氨基)-1-甲基-1H-日引噪-3-基）甲酬； (S)-環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀晚- 2- 基氨基)-1-(2,2,2-Ξ氣乙基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； 環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基-4-甲基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀 晚-2-基氨基)-1-(2,2,2-Ξ氣乙基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； (S)-1-巧-(5-氯-4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀晚- 2-基氨基)-1-甲基-1H-日引噪-3-基)-2,2,2-Ξ氣乙酬； (S)-2,2,2-S氣-1-(5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1Η-化挫-1- 基)-5-甲基喀晚-2-基氨基)-1-甲基-1H-嗎I噪-3-基）乙酬； (S)-環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基)-5-甲 基喀晚-2-基氨基)-1-甲基-1H-嗎I噪-3-基）甲酬； (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(5-氣-4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化 挫-1-基)喀晚-2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(5-氣-4-(3-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-4-甲基-1H-化 咯-1-基)喀晚-2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化挫-1- 基)-5-甲基喀晚-2-基氨基)-lH-嗎隙-3-基）甲酬； (S)-環(huán)丙基（1-(2-氣乙基）-5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化 挫-1-基)喀晚-2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； 環(huán)丙基（1-(2-氣乙基)-5-(4-(4-( ((5)-4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-3-甲基-1H-化 挫-1-基)喀晚-2-基氨基)嗎I噪-3-基）甲酬； (S)-環(huán)丙基（5-(4-(3-環(huán)丙基-4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-lH-化挫-1-基）喀 晚-2-基氨基)-1-乙基-1H-日引噪-3-基）甲酬； (S)-2-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲橫酷基)-lH-嗎階-5-基氨基）喀晚-4-基)-lH- 化挫-4-基）甲基)異嗯挫燒-4-醇； (S)-環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-3-甲基-1H-化挫-1-基）喀晚- 2-基氨基)-1-(甲橫酷基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； (S)-環(huán)丙基（1-乙基-5-(4-(3-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-4-甲基-1H-化咯-1- 基)喀晚-2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； (S)-環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-lH-化挫-1-基）喀晚-2-基氨 基)-1-甲基-1H-日引噪-3-基）甲酬； (S)-2-((l-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-嗎隙-5-基氨基）喀晚-4-基)-3-甲基-1H-化挫- 4-基）甲基)異嗯挫燒-4-醇； (S)-環(huán)丙基（1-(2-氣乙基)-5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基） 喀晚-2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）甲酬； (s)-環(huán)丙基（1-(2,2-二氣乙基)-5-(4-(4-( (4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基)-1護(hù)化挫- 1-基)喀晚-2-基氨基)-lH-日引噪-3-基）甲酬;及 (S)-環(huán)丙基（5-(4-(4-((4-?基異嗯挫燒-2-基）甲基）-lH-化挫-1-基）喀晚-2-基氨 基)-1-(2,2,2-立氣乙基)-lH-嗎隙-3-基）甲酬； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。12. 包含權(quán)利要求1所述的化合物的藥物制劑，其與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦 形劑結(jié)合。13. 用于制備權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括： viii. 在第一有機(jī)溶劑中于第一堿的存在下，使式(a)的化合物與式(b)的化合物反應(yīng) W得到式(C)的化合物； ix. 在第二溶劑中于第二堿、配體和鈕催化劑的存在下，使式(C)的化合物與式(d)的苯 胺衍生物反應(yīng)W得到式(e)的化合物； X.在第Ξ有機(jī)溶劑中于還原劑例如化BH(OAc)3的存在下，使式(e)的化合物與式(f)的 胺衍生物反應(yīng)W得到式(I)的化合物； xi .在第四有機(jī)溶劑中于還原劑例如化BH(OAc)3的存在下，使式(C)的化合物與式(f)的 胺衍生物反應(yīng)W得到式(g)的化合物； xii. 于第二堿和鈕催化劑的存在下，使式(g)的化合物與式(d)的苯胺衍生物反應(yīng)W得 到式(I)的化合物； 或式(e)的化合物是由W下步驟制備的： xiii. 在第二有機(jī)溶劑中于第一堿的存在下，使式化）的化合物與式（i)的化合物反應(yīng) W得到式α)的化合物； xiv. 在第二有機(jī)溶劑中于第一堿的存在下，使式(j)的化合物與式(b)的化合物反應(yīng)W 得到式(e)的化合物；其中:1?1，護(hù)，護(hù)，於，護(hù)，護(hù)3，護(hù)％，乂和￥如權(quán)利要求1)所述。14. 制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括在制備式I的化合物的條件下 于堿和鈕催化劑的存在下，使式(g)的化合物與式(d)的苯胺衍生物反應(yīng)，在式(g)的化合物中，R4、R5、R6a、R6b，n和X如權(quán)利要求l所定義，在式(d)的苯胺衍生物 中，ri、r2、r3和巧日權(quán)利要求1所定義。15. 如權(quán)利要求1所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于制備治療通過(guò)抑制SYK 酶可治療的疾病的藥物上的用途。16. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療自身免疫性疾病、炎性 疾病和/或過(guò)敏性素亂如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)、盤狀（皮膚）狼瘡、Sjorgens綜合征、 Wegners肉芽腫和其他血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫齋、巨細(xì)胞動(dòng)脈病、腎小球腎炎、慢性 移植排斥、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、重度哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩 病、支氣管炎、結(jié)膜炎、銀屑病、硬皮病、（接觸性和過(guò)敏性)皮炎、過(guò)敏、（過(guò)敏性)鼻炎、過(guò)敏 性結(jié)膜炎、自身免疫性大瘤病癥包括天瘤瘡和類天瘤瘡、肥大細(xì)胞增多癥、過(guò)敏癥、慢性（自 發(fā))等麻疹、伯杰氏病、埃文斯綜合征、粒細(xì)胞減少、古德帕斯丘綜合征、肝炎、亨-舍二氏紫 齋、多發(fā)性硬化、免疫溶血性貧血、自身免疫性溶血性貧血、川崎綜合征。17. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì) 疏松癥、溶骨疾病和骨質(zhì)缺乏。18. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療血紅素惡性腫瘤，特別 是包括濾泡(FL)、套細(xì)胞、囊細(xì)胞淋己瘤、中性粒細(xì)胞減少、小淋己細(xì)胞性淋己瘤、慢性淋己 細(xì)胞性淋己瘤、伯基特和彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤和T細(xì)胞淋己瘤的非霍奇金淋己瘤。19. 用于治療選自自身免疫病癥、炎性疾病或過(guò)敏性素亂的病癥的方法，所述方法包括 對(duì)需要該治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述病癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE )、盤狀(皮膚)狼 瘡、Sjorgens綜合征、威根奈肉芽腫和其他血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫齋、巨細(xì)胞動(dòng)脈 病、腎小球腎炎、慢性移植排斥、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、重度哮喘、潰 瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、支氣管炎、結(jié)膜炎、銀屑病、硬皮病、（接觸性和過(guò)敏性)皮炎、過(guò)敏、 (過(guò)敏性)鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、天瘤瘡、類天瘤瘡、肥大細(xì)胞增多癥、過(guò)敏癥、慢性（自發(fā))等 麻疹、伯杰氏病、埃文斯綜合征、粒細(xì)胞減少、古德帕斯丘綜合征、肝炎、亨-舍二氏紫齋、多 發(fā)性硬化、免疫溶血性貧血、自身免疫性溶血性貧血或川崎綜合征。21. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述化合物單獨(dú)施用，或與一種或多種附加治療劑 聯(lián)合施用。22. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中通過(guò)靜脈給藥、皮下給藥、吸入、口服給藥、直腸給 藥、腸胃外給藥，玻璃體內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、局部給藥、眼部給藥、眼內(nèi) 給藥、口腔給藥、氣管內(nèi)給藥，支氣管給藥或舌下給藥來(lái)施用所述化合物。23. 用于治療血紅素惡性腫瘤的方法，所述方法包括對(duì)有需要的患者施用治療有效量 的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。24. 如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述血紅素惡性腫瘤選自包括濾泡(FL)、套細(xì)胞、 囊細(xì)胞淋己瘤、中性粒細(xì)胞減少、小淋己細(xì)胞性淋己瘤、慢性淋己細(xì)胞性淋己瘤、伯基特和 彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤和T細(xì)胞淋己瘤的非霍奇金淋己瘤。
【文檔編號(hào)】C07D413/04GK105940000SQ201480065838
【公開日】2016年9月14日
【申請(qǐng)日】2014年10月21日
【發(fā)明人】李載湀, 崔長(zhǎng)植, 黃?；? 宋虎駿, 金重虎, 金世源, 高鐘聲, 李載相, 李太姙, 催永根, 樸晟皓, 李仁溶, 徐炳鐵, 薩爾-高納·帕雷什·黛維達(dá), 丁東植
【申請(qǐng)人】蓋諾斯克公司, 奧斯克技術(shù)有限公司