本申請要求2013年12月20日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/919,117的優(yōu)先權(quán)，該申請通過引用以其全部并入本文。
發(fā)明背景
酸性哺乳動物幾丁質(zhì)酶(AMCase)是分子量大約52.2kD并且通常在胃、唾液腺和肺中發(fā)現(xiàn)的分泌性酶。該酶催化人造幾丁質(zhì)樣底物的水解，并且由于具有酸性pH最適值，在哺乳動物酶中是獨特的。AMCase在TH2炎癥期間通過IL-13-依賴性機制被誘導(dǎo)。幾丁質(zhì)酶被認為在對寄生蟲和其它傳染原的先天免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。已經(jīng)表明，當以異常調(diào)節(jié)的方式產(chǎn)生時，幾丁質(zhì)酶還在過敏癥和/或哮喘的發(fā)病機理中發(fā)揮重要作用。
哮喘是氣道的慢性炎性疾病，其特征在于可逆性氣道阻塞和氣道高反應(yīng)性(AHR)的復(fù)發(fā)性發(fā)作。典型的臨床表現(xiàn)包括可以變得威脅生命或致命的呼吸短促、喘鳴、咳嗽和胸部緊迫感(chest tightness)。雖然存在聚焦于減少癥狀性支氣管痙攣和肺炎的療法，但是存在對長期氣道重塑在哮喘患者中加速的肺惡化中的作用的日益增長的了解。氣道重塑涉及大量的病理學(xué)特征，包括上皮平滑肌和成肌纖維細胞超常增生和/或組織變形、上皮下纖維化和基質(zhì)沉積。
一般承認變應(yīng)性哮喘由對空氣變應(yīng)原不適當?shù)难仔苑磻?yīng)引發(fā)。哮喘患者的肺展現(xiàn)了淋巴細胞、肥大細胞和尤其是嗜曙紅細胞的強烈浸潤。AMCase在來自抗原致敏的和激發(fā)的和IL-13-轉(zhuǎn)基因小鼠的肺中顯著地表達。AMCase mRNA在來自不患有已知肺病的患者的肺組織中不容易被檢測到，但是在來自患有哮喘的患者的組織中的上皮細胞和上皮下細胞中已經(jīng)在組織學(xué)和形態(tài)測量學(xué)上被檢測到。根據(jù)TH2炎癥和IL-13轉(zhuǎn)基因模型，AMCase以增大的方式在來自患有哮喘的患者的肺組織中表達。
本領(lǐng)域中存在對抑制酸性哺乳動物幾丁質(zhì)酶的新型化合物的需要。這樣的化合物可以用于治療疾病或紊亂，比如哮喘。本發(fā)明處理此需要。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明包括式(I)的化合物、包含其的藥物組合物、和使用這樣的化合物和/或組合物來治療哮喘和/或監(jiān)測哮喘治療的方法。
本發(fā)明進一步包括藥物組合物，其包括本發(fā)明的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、溶劑、佐劑或稀釋劑。
本發(fā)明進一步包括可用于制造本發(fā)明的化合物的合成中間體，和制備本發(fā)明的化合物和在該方法內(nèi)使用的中間體的方法。
本發(fā)明進一步包括用于抑制酸性哺乳動物幾丁質(zhì)酶的方法，和/或治療需要其的對象中的哮喘的方法。在某些實施方式中，方法包括將治療有效量的本發(fā)明的至少一種化合物或一種藥物組合物施用至對象。本發(fā)明還包括試劑盒中的化合物、或其藥物組合物，所述試劑盒具有在本發(fā)明的方法內(nèi)使用化合物或組合物的說明。
在某些實施方式中，本發(fā)明提供式(I)的化合物，或其任何可接受的鹽、水合物和/或溶劑化物：
其中在(I)中：
m是0、1、2、3或4；
n是0、1或2；
R1是芳基或雜芳基，其每個任選地被R4中的一個或多個取代；
每個R2獨立地選自鹵素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6烷基)、C1-C6酰氧基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、和C1-C6鹵代烷氧基；
R3是一個氮原子上的取代基，并且是氫或C1-C6烷基；
W是-O-、-N(R5)-、-X1-N(R5)-、-X1-O-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在，其中X1是C1-C3亞烷基，其任選地被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一種或多種取代基取代；
X是-C(＝O)-或C1-C6亞烷基，其任選地被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、芐基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一種或多種取代基取代；
Y是-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-N(R5)、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在；
或W-X-Y代表亞雜芳基、亞雜環(huán)基、或C3-C8亞環(huán)烷基，每個任選地被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、或C1-C6鹵代烷氧基的一種或多種取代基取代；
Z是CH、C(C1-C6烷基)、或N，其中C1-C6烷基任選地被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一種或多種取代基取代；
或Y-Z連同與Z附接的一個碳原子形成雜環(huán)基；
或Y-Z結(jié)合以形成選自的二環(huán)雜環(huán)，
其中標記為(a)的N共價結(jié)合至X且標記為(b)的N共價結(jié)合至1，3，4-三唑環(huán)；
或Y是不存在的，X是鍵或如上面所限定，并且Z是通過任選地包含氮、氧、或硫原子的C1-C4亞烷基鏈共價連接至W的碳原子，由此Z-X-Y-W一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；
每個R4獨立地選自鹵素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(＝O)0-2(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)H、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-OC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝NH)NH2、-NH-S(＝O)0-2-(C1-C6烷基)、-NH-S(＝O)0-2-芳基、和-NH-S(＝O)0-2-雜芳基；并且，
每個R5獨立地選自氫和C1-C6烷基，其任選地被選自鹵素、羥基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、和R5a的至少一種取代基取代，其中R5a是苯基、萘基或二環(huán)雜芳基，并且R5a任選地被獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、氰基、羥基C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基、鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、和C1-C6鹵代烷氧基的1-3個取代基取代；
條件是式(I)的化合物不是：
5-[4-(1-萘基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)-5-基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(1-苯基乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[2-氯-4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[3-溴-4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2，5-二甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(2-苯氧乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(4-苯氧丁基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(4-吡啶基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(4-甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(4-氨基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[3-氯-4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(3-氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[2-溴-4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(3-苯基丙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(2-喹啉基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
4-[[4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-哌嗪基]甲基]-芐腈；
5-[4-[(2-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2-硝基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(3-苯氧丙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(4-丁基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(3-甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸芐酯；
5-[4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；或
5-[4-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(II)的化合物或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和/或溶劑化物：
其中在(II)中：
W是-O-、-X1-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在；
X是C1-C6亞烷基，其任選地被C1-C6烷基、芐基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、或-S(C1-C6烷基)中的一種或多種取代；
Y是-C(＝O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在。
在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(III)的化合物或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物：
其中在(III)中：
W是-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在；
X是C1-C6亞烷基，其任選地被選自C1-C6烷基、芐基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、和-S(C1-C6烷基)的一種或多種取代基取代；
Y是-C(＝O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在；
條件是，當W和Y二者不存在時，X不是任選地取代的亞甲基；
條件是化合物不是：
5-[4-(2-苯氧乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(4-苯氧丁基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(3-苯基丙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
45-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；或
5-[4-(3-苯氧丙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
在某些實施方式中，W是-X1O-、-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在；X是C1-C6亞烷基，其任選地被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、和-S(C1-C6烷基)的一種或多種取代基取代；條件是W-X-Y不是-CH2-，并且條件是當R1是任選地被鹵素取代的苯基時，W-X-Y不是-CH(CH3)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、或-O(CH2)4-。
在某些實施方式中，W是-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在；X是C1-C6亞烷基，其任選地被C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、或-S(C1-C6烷基)中的一種或多種取代。
在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(IV)的化合物或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物：
其中在(IV)中：
W是-O-、-X1O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、或-S(＝O)2N(R5)-；
X是C1-C3亞烷基，其任選地被C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)中的一種或多種取代；
X1是C1-C3亞烷基，其任選地被C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)中的一種或多種取代；
Y是-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在；
條件是化合物不是4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸芐酯。
在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(V)的化合物或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物：
其中在(V)中：
W是-O-或-N(R5)-；
X是C1-C6亞烷基，其任選地被C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)中的一種或多種取代；或X連同R4中的一個形成C1-C3亞烷基或C1-C3亞烯基；
Y是-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、或-SO2-。
在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(VI)的化合物或其任何可接受的鹽、水合物或溶劑化物：
其中在(VI)中：
W是-N(R5)-；X是-C(＝O)-；Y是-N(R5)-；Z是CH、C(C1-C6烷基)、或N。
在某些實施方式中，W-X-Y形成選自以下的至少一種：
和亞二唑。
在某些實施方式中，化合物選自：
5-(4-(2-(4-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(4-乙氧基芐基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯氧基)乙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯氧基)丁-1-酮；
(R)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯氧基)丙-1-酮；
(S)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯氧基)丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)丁-1-酮；
(R)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)丙-1-酮；
(S)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)丙-1-酮；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-4-溴苯甲酰胺；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-4-溴苯磺酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)甲磺酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(4-氯苯基)甲磺酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-2-(4-溴苯基)乙酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴芐基)哌啶-4-甲酰胺；
5-(4-(4-(4-溴苯基)丁-2-基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)哌啶-4-胺；
5-(4-(2-((4-氯萘-1-基)氧基(oxy))乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮；
5-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
3-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-胺；
5-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷(diazepan)-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(5-(2-(4-溴苯氧基)乙基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基乙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-乙基苯氧基)丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(鄰甲苯氧基)丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2-乙基苯氧基)丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2，5-二甲基苯氧基)丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2，4-二甲基苯氧基)丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(間甲苯氧基)丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)丙-1-酮；
5-(4-(3-(4-溴苯基)-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
3-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)丙-1-酮；
5-(4-(3-(苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(3-(4-(甲基磺?；?苯基)-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-二唑-2-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-4-甲基苯氧基)丙-1-酮；
4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸芐酯；
(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)(苯并呋喃-2-基)甲酮；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氟芐基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-氟芐基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯芐基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-溴芐基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-甲酰胺；
5-(4-(((4-溴芐基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)甲磺酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3，5-二氯苯基)甲磺酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-氯苯基)甲磺酰胺；
5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
(R)-5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
(S)-5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
(R)-5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
(S)-5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-氯苯基)丙基)哌嗪-2-基)甲醇；
1-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(4-氯苯基)脲；
1-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(3，4-二氟苯基)脲；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺；
2-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-N-(4-溴苯基)乙酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-2-(4-氯苯基)-2-羥基乙酰胺；
(R)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)-2-羥基丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙-1-酮；
(S)-2-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2，4-二氯苯基)丙-1-酮；
(S)-2-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2-氯苯基)丙-1-酮；
N-(3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)乙酰胺；
5-(4-(2-苯氧乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(2-氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(芐氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-((1H-吲哚-5-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-([1，1′-聯(lián)苯基]-2-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(2-異丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(2-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(3-氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(2-氯-6-甲基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-乙基哌啶-4-胺；
(R)-5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯芐基)-N，4-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-異丁基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(3，3-二甲基丁基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-新戊基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-氯芐基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-異丁基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-(2-氯芐基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-芐基-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
(3-(((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基)甲基)苯基)甲醇；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-乙基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(4-甲基芐基)哌啶-4-胺；
(S)-1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(1-苯基乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(4-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-(異喹啉-8-基甲基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-環(huán)丙基苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
(R)-2-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基乙-1-醇；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-胺；
(R)-1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(2-甲氧基-1-苯基乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3-氯芐基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
N-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(萘-2-基甲基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(2-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-胺；
N-([1，1′-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
N-(4-(1H-吡唑-5-基)芐基)-1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(喹喔啉-2-基甲基)哌啶-4-胺；
2-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基)乙-1-醇；
(R)-1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(1-苯基乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-((3-氟吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-異丙基苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-乙基苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-3-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(4-氟芐基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(2-甲基芐基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)芐基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-溴芐基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-異丙基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-(萘-1-基甲基)哌啶-4-胺；
2-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-3-(4-氯苯基)丙-1-醇；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-3-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(萘-1-基甲基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯芐基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
(S)-2-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基乙-1-醇；
N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(2-氟芐基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
(R)-1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(1-(4-氯苯基)丙-2-基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-(4-氯苯基)丙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(1-(4-氯苯基)丙-2-基)-N-甲基哌啶-4-胺；
4-(((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基)甲基)芐腈；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(環(huán)己基甲基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-((4-氟萘-1-基)甲基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-氯-4-氟芐基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-芐基-N-(4-溴苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-(4-氯苯基)丙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯芐基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(3，5-二氯芐基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-3-氟-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(1-(4-氯苯基)丙-2-基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-胺；
(S)-2-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-3-(4-氯苯基)丙-1-醇；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N，3-二甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-乙基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(2，4-二氯芐基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-芐基-N-(1-(4-氯苯基)丙-2-基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(1-(4-氯苯基)丁-2-基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-氯-6-甲基芐基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N，N-雙(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(2，4-二氯芐基)哌啶-4-胺；
(2-(((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基)甲基)苯基)甲醇；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-(叔丁基)苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(5-氨基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-((4-氟萘-1-基)甲基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-(異喹啉-5-基甲基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-N-(2-(三氟甲基)苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-(苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-N-(4-甲基苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-N-(2-(三氟甲氧基)苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2，4-二氯苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3，4-二氯苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2，3-二甲氧基苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-(二甲氨基)苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-N-苯乙基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2，5-二甲氧基苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氟苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2，6-二氯苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-溴苯基)甲磺酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；
5-(4-(2-(2-(三氟甲基)-苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(2，6-二氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(萘-1-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3-氟芐基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-甲氧基芐基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-氯芐基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3，4-二氟芐基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(1-(4-氯苯基)丙-2-基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2，4-二甲氧基芐基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-((2-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3，4-二氟芐基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2，5-二甲基芐基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)芐基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟苯甲酰胺；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3，5-二溴苯甲酰胺；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二甲基苯甲酰胺；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-2，4-二氟苯甲酰胺；
3-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2-氟苯基)丙-1-酮；
3-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮；
5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(2，4，5-三氯苯基)脲；
1-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(3-氯苯基)脲；
1-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(4-溴苯基)脲；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3，4-二氟苯甲酰胺；
(S)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)-2-羥基丙-1-酮；
N-(3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-氧代丙基)乙酰胺；
3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)哌嗪-2-基)丙-1-醇；
3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-溴苯基)丙基)哌嗪-2-基)乙酸丙酯；
3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-溴苯基)丙基)哌嗪-2-基)丙-1-醇；
3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-苯基丙基)哌嗪-2-基)丙-1-醇；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(羥甲基)哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)甲磺酰胺；
2-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-氯苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-4-基)乙醇；
4-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-溴苯基)丙基)哌嗪-2-基)-2-甲基丁-2-醇；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N，3-二甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-3-丙基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(1-(4-氯苯基)丁-2-基)-N-乙基哌啶-4-胺；
3-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(3-氟苯基)丙-1-酮；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-3-丙基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯芐基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴芐基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-氯苯基)-N-乙基甲磺酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-(二甲氨基)丙-1-酮；
(R)-5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(二甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙-1-酮；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3，5-二氯苯甲酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-甲基哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)甲磺酰胺；
3-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-氯苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-4-基)丙-1-醇；
3-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-溴苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-3-基)丙-1-醇；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-4-丙基哌啶-4-胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-氯苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-3-氟-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-N-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)哌啶-4-胺；
3-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-氯苯乙基)氨基)哌啶-3-基)丙-1-醇；
5-(4-(((3，4-二氯芐基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(1-(4-溴苯乙基)八氫-1，6-萘啶-6(2H)-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(((4-溴芐基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3，5-雙(三氟甲基)芐基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(4-羥丁基)哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)甲磺酰胺；
5-(4-(4-(4-溴苯基)-1-苯基丁-2-基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-三氟乙酸胺；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙-1-酮；和
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯氧基)乙-1-酮。
在某些實施方式中，本發(fā)明提供藥物制劑，其包括式(X)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、溶劑、佐劑或稀釋劑，其中式(X)的化合物是：
其中在(X)中：
m是0、1、2、3或4；
n是0、1或2；
R1是芳基或雜芳基，其每個任選地被R4中的一個或多個取代；
每個R2獨立地選自鹵素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6烷基)、C1-C6酰氧基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、和C1-C6鹵代烷氧基；
R3是一個氮原子上的取代基，并且是氫或C1-C6烷基；
W是-O-、-N(R5)-、-X1-N(R5)-、-X1-O-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在，其中X1是C1-C3亞烷基，其任選地被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一種或多種取代基取代；
X是-C(＝O)-或C1-C6亞烷基，其任選地被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、芐基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一種或多種取代基取代；
Y是-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-N(R5)、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在；
或W-X-Y代表亞雜芳基、亞雜環(huán)基、或C3-C8亞環(huán)烷基，每個任選地被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、或C1-C6鹵代烷氧基的一種或多種取代基取代；
Z是CH、C(C1-C6烷基)、或N，其中C1-C6烷基任選地被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一種或多種取代基取代；
或Y-Z連同與Z附接的一個碳原子形成雜環(huán)基；
或Y-Z結(jié)合以形成選自的二環(huán)雜環(huán)，
其中標記為(a)的N共價結(jié)合至X且標記為(b)的N共價結(jié)合至1，3，4-三唑環(huán)；
或Y是不存在的，X是鍵或如上面所限定，并且Z是通過任選地包含氮、氧、或硫原子的C1-C4亞烷基鏈共價連接至W的碳原子，由此Z-X-Y-W一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；
每個R4獨立地選自鹵素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(＝O)0-2(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)H、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-OC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝NH)NH2、-NH-S(＝O)0-2-(C1-C6烷基)、-NH-S(＝O)0-2-芳基、和-NH-S(＝O)0-2-雜芳基；并且
每個R5獨立地選自氫和C1-C6烷基，其任選地被選自鹵素、羥基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、和R5a的至少一種取代基取代，其中R5a是苯基、萘基或二環(huán)雜芳基，并且R5a任選地被獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、氰基、羥基C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基、鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、和C1-C6鹵代烷氧基的1-3個取代基取代。
具體實施方式
在寬泛的方面中，本發(fā)明包括式(I)的化合物，其任何可接受的鹽、水合物或溶劑化物，包含其的藥物組合物，和使用化合物和/或組合物來治療哮喘和/或監(jiān)測哮喘治療的方法。
在某些實施方式中，本發(fā)明包括式(I)的化合物，或其任何可接受的鹽、水合物和/或溶劑化物：
其中在(I)中：
m是0、1、2、3或4；
n是0、1或2；
R1是芳基或雜芳基，其每個任選地被R4中的一個或多個取代；
每個R2獨立地選自鹵素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6烷基)、C1-C6酰氧基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、和C1-C6鹵代烷氧基；
R3是一個氮原子上的取代基，并且是氫或C1-C6烷基；
W是-O-、-N(R5)-、-X1-N(R5)-、-X1-O-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在，其中X1是C1-C3亞烷基，其任選地被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一種或多種取代基取代；
X是-C(＝O)-或C1-C6亞烷基其任選地被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、芐基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一種或多種取代基取代；
Y是-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-N(R5)、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在；
或W-X-Y代表亞雜芳基，亞雜環(huán)基、或C3-C8亞環(huán)烷基，每個任選地被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、或C1-C6鹵代烷氧基的一種或多種取代基取代；
Z是CH、C(C1-C6烷基)、或N，其中C1-C6烷基任選地被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一種或多種取代基取代；
或Y-Z連同與Z附接的一個碳原子形成雜環(huán)基；
或Y-Z結(jié)合以形成選自的二環(huán)雜環(huán)，
其中標記為(a)的N共價結(jié)合至X且標記為(b)的N共價結(jié)合至1，3，4-三唑環(huán)；
或Y是不存在的，X是鍵或如上面所限定，并且Z是通過任選地包含氮、氧、或硫原子的C1-C4亞烷基鏈共價連接至W的碳原子，由此Z-X-Y-W一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；
每個R4獨立地選自鹵素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(＝O)0-2(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)H、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-OC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝NH)NH2、-NH-S(＝O)0-2-(C1-C6烷基)、-NH-S(＝O)0-2-芳基、和-NH-S(＝O)0-2-雜芳基；并且，
每個R5獨立地選自氫和C1-C6烷基，其任選地被選自鹵素、羥基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、和R5a的至少一種取代基取代，其中R5a是苯基、萘基或二環(huán)雜芳基，并且R5a任選地被獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、氰基、羥基C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基、鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、和C1-C6鹵代烷氧基的1-3個取代基取代；
條件是式(I)的化合物不是：
5-[4-(1-萘基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(1-苯基乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[2-氯-4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[3-溴-4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2，5-二甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(2-苯氧乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(4-苯氧丁基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(4-吡啶基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(4-甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(4-氨基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[3-氯-4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(3-氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[2-溴-4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(3-苯基丙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(2-喹啉基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
4-[[4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-哌嗪基]甲基]-芐腈；
5-[4-[(2-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2-硝基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(3-苯氧丙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(4-丁基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(3-甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸芐酯；
5-[4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；或
5-[4-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(II)的化合物或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和/或溶劑化物：
其中在(II)中：
W是-O-、-X1-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在；
X是C1-C6亞烷基，其任選地被C1-C6烷基、芐基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、或-S(C1-C6烷基)中的一種或多種取代；
Y是-C(＝O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在。
在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(III)的化合物或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和/或溶劑化物：
其中在(III)中：
W是-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在；
X是C1-C6亞烷基，其任選地被選自C1-C6烷基、芐基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、和-S(C1-C6烷基)的一種或多種取代基取代；
Y是-C(＝O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在；
條件是，當W和Y二者不存在時，X不是任選地取代的亞甲基；
條件是化合物不是：
5-[4-(2-苯氧乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(4-苯氧丁基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(3-苯基丙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
45-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；或
5-[4-(3-苯氧丙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
在某些實施方式中，在式(III)中，W是-X1O-、-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在；X是C1-C6亞烷基，其任選地被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、和-S(C1-C6烷基)的一種或多種取代基取代；條件是W-X-Y不是-CH2-，并且條件是當R1是任選地被鹵素取代的苯基時，W-X-Y不是-CH(CH3)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、或-O(CH2)4-。
在其它實施方式中，在式(III)中，W是-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在；X是C1-C6亞烷基，其任選地被C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、或-S(C1-C6烷基)中的一種或多種取代。
在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(IV)的化合物或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和/或溶劑化物：
其中在(IV)中：
W是-O-、-X1O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、或-S(＝O)2N(R5)-；
X是C1-C3亞烷基，其任選地被C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)中的一種或多種取代；
X1是C1-C3亞烷基，其任選地被C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)中的一種或多種取代；
Y是-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在；
條件是化合物不是4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸芐酯。
在某些實施方式中，W是-O-或-N(R5)-。
在某些實施方式中，Y不存在。在其它實施方式中，Y是-C(＝O)-或-SO2-。在還其它實施方式中，Y不存在，W是NR5，并且R5是被苯基取代的C1-C3烷基，其任選地被獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、和C1-C6鹵代烷氧基的1-3個取代基取代。
在某些實施方式中，Y不存在，W是NR5，并且R5是氫或C1-C6烷基。在某些實施方式中，Y不存在，W是NR5，并且R5是氫。在某些實施方式中，Y不存在，W是NR5，并且R5是C1-C6烷基；在其它實施方式中，W是NR5，并且R5是甲基或乙基。
在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(V)的化合物、或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和/或溶劑化物：
其中在(V)中：
W是-O-或-N(R5)-；
X是C1-C6亞烷基，其任選地被C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)中的一種或多種取代；或X連同R4中的一個形成C1-C3亞烷基或C1-C3亞烯基；
Y是-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、或-SO2-。
在某些實施方式中，Y是-C(＝O)-或-S(＝O)2-。在某些實施方式中，X-R4是C2-C3亞烷基或C1-C3亞烯基。在某些實施方式中，Y是-C(＝O)-且W是O。
在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(VI)的化合物，或其任何可接受的鹽、水合物和/或溶劑化物：
其中在(VI)中：
W是-N(R5)-；X是-C(＝O)-；Y是-N(R5)-；Z是CH、C(C1-C6烷基)、或N。
在某些實施方式中，W和Y二者是NH。
在某些實施方式中，本發(fā)明包括藥物制劑，其包括式(X)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和/或溶劑化物，和使用這樣的制劑來治療涉及酸性哺乳動物幾丁質(zhì)酶的疾病和紊亂——包括例如哮喘——的方法：
其中在(X)中：
m是0、1、2、3或4；
n是0、1或2；
R1是芳基或雜芳基，其每個任選地被R4中的一個或多個取代；
每個R2獨立地選自鹵素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6烷基)、C1-C6酰氧基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、和C1-C6鹵代烷氧基；
R3是一個氮原子上的取代基，并且是氫或C1-C6烷基；
W是-O-、-N(R5)-、-X1-N(R5)-、-X1-O-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在，其中X1是C1-C3亞烷基，其任選地被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一種或多種取代基取代；
X是-C(＝O)-或C1-C6亞烷基，其任選地被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、芐基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一種或多種取代基取代；
Y是-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-N(R5)、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在；
或W-X-Y代表亞雜芳基、亞雜環(huán)基、或C3-C8亞環(huán)烷基，每個任選地被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、或C1-C6鹵代烷氧基的一種或多種取代基取代；
Z是CH、C(C1-C6烷基)、或N，其中C1-C6烷基任選地被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一種或多種取代基取代；
或Y-Z連同與Z附接的一個碳原子形成雜環(huán)基；
或Y-Z結(jié)合以形成選自的二環(huán)雜環(huán)，
其中標記為(a)的N共價結(jié)合至X且標記為(b)的N共價結(jié)合至1，3，4-三唑環(huán)；
或Y不存在，X是鍵或如上面所限定，并且Z是通過任選地包含氮、氧、或硫原子的C1-C4亞烷基鏈共價連接至W的碳原子，由此Z-X-Y-W一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；
每個R4獨立地選自鹵素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(＝O)0-2(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)H、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-OC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝NH)NH2、-NH-S(＝O)0-2-(C1-C6烷基)、-NH-S(＝O)0-2-芳基、和-NH-S(＝O)0-2-雜芳基；并且，
每個R5獨立地選自氫和C1-C6烷基，其任選地被選自鹵素、羥基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、和R5a的至少一種取代基取代，其中R5a是苯基、萘基或二環(huán)雜芳基，并且R5a任選地被獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、氰基、羥基C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基、鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、和C1-C6鹵代烷氧基的1-3個取代基取代。
在某些實施方式中，如果W是-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、或-S(＝O)2N(R5)-，則X不是C(＝O)-。
在某些實施方式中，式(I)的化合物是選自實施例1-37、39-45、47-76、78-96、98-123、125-184、186、188、191-206、208-235和237-259中的至少一種。
在某些實施方式中，W是-O-、-N(R5)-、-X1-N(R5)-、-X1-O-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在。在其它實施方式中，W是-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在。
在某些實施方式中，Y是NR5，并且R5是被苯基取代的C1-C3烷基，其任選地被獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、和C1-C6鹵代烷氧基的1-3個取代基取代。在其它實施方式中，Y是NR5，并且R5是氫或C1-C6烷基。在還其它實施方式中，Y是NR5，并且R5是氫。在還其它實施方式中，Y是NR5，并且R5是C1-C6烷基。在還其它實施方式中，Y是NR5，并且R5是甲基或乙基。
在某些實施方式中，W是NR5，并且R5是被苯基取代的C1-C3烷基，其任選地被獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、和C1-C6鹵代烷氧基的1-3個取代基取代。在其它實施方式中，W是NR5，并且R5是氫或C1-C6烷基。在還其它實施方式中，W是NR5，并且R5是氫。在還其它實施方式中，W是NR5，并且R5是C1-C6烷基。在還其它實施方式中，W是NR5，并且R5是甲基或乙基。
在某些實施方式中，X是C1-C6亞烷基，其任選地被獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、芐基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一種或多種取代基取代；
在某些實施方式中，R1是任選地被R4中的一個或多個取代的芳基。在其它實施方式中，R1是任選地被R4中的一個或多個取代的苯基。在還其它實施方式中，R1是任選地被R4中的一個或多個取代的萘基。
在某些實施方式中，每個R4獨立地選自鹵素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-SH、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)H、和-C(＝O)O(C1-C6烷基)。在其它實施方式中，每個R4獨立地選自鹵素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)H、和-C(＝O)O(C1-C6烷基)。在還其它實施方式中，每個R4獨立地選自鹵素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、和C1-C6鹵代烷氧基。在還其它實施方式中，每個R4獨立地選自鹵素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、和C1-C6鹵代烷氧基。在還其它實施方式中，每個R4獨立地選自鹵素、-NO2、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
在某些實施方式中，至少一個R4是存在的。在其它實施方式中，R4是鹵素。在還其它實施方式中，R1是苯基且R4是4-溴。在還其它實施方式中，R1是苯基且R4是4-氯。在還其它實施方式中，R1是苯基且R4是3-氯。在還其它實施方式中，R1是苯基且一個R4是3-氯和其它R4是4-氯。在還其它實施方式中，R1是苯基且一個R4是3-氯和其它R4是5-氯。在還其它實施方式中，R1是苯基且R4是3-氟或4-氟。在還其它實施方式中，R1是苯基且R4是C1-C6烷基。
在某些實施方式中，R4是甲基或乙基。在其它實施方式中，兩個R4是存在的，并且，每個獨立地是C1-C6烷基。在還其它實施方式中，一個R4是C1-C6烷基，并且其它R4是鹵素。在還其它實施方式中，R4是C1-C6烷氧基。在還其它實施方式中，R4是甲氧基或乙氧基。
在某些實施方式中，R1是任選地被R4中的一個或多個取代的雜芳基。在還其它實施方式中，R1是呋喃基、咪唑基、異唑基、唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、喹啉基、或嘌呤基，其每個任選地被R4中的一個或多個取代。
在某些實施方式中，R1是未取代的。在其它實施方式中，R1被R4中的一個或多個取代，并且每個R4獨立地選自鹵素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)H、和-C(＝O)O(C1-C6烷基)。在還其它實施方式中，每個R4獨立地選自鹵素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、和C1-C6鹵代烷氧基。
在某些實施方式中，n是1或2。在其它實施方式中，n是1。在還其它實施方式中，m是0、1或2。在還其它實施方式中，m是0。在還其它實施方式中，m是1或2。
在某些實施方式中，每個R2獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、C1-C6酰氧基(C1-C6烷基)、和C1-C6鹵代烷氧基。在還其它實施方式中，每個R2獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6烷基)、和烷氧基(C1-C6烷基)。在還其它實施方式中，每個R2獨立地選自C1-C6烷基和羥基(C1-C6烷基)。
在某些實施方式中，R3是氫。在其它實施方式中，R3是C1-C6烷基。
在某些實施方式中，Z是CH。在其它實施方式中，Z是C(C1-C6烷基)，其中烷基任選地被選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、氰基、羥基C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基、鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、和C1-C6鹵代烷氧基的一種或多種取代基取代。在還其它實施方式中，Z是C(CH3)。
在某些實施方式中，Y是-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、或-N(R5)S(＝O)2-。在還其它實施方式中，Y是-N(R5)-。在還其它實施方式中，Y是-N(R5)C(＝O)-或-C(＝O)N(R5)-。在還其它實施方式中，Y是-N(R5)S(＝O)2-。
在某些實施方式中，R5是氫。在其它實施方式中，R5是氫、甲基或乙基。
在某些實施方式中，X是任選地取代的C1-C3亞烷基。在其它實施方式中，X是任選地取代的C1-C2亞烷基。任選的取代基包括C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、或C1-C6烷氧基。
在某些實施方式中，X是亞甲基。在其它實施方式中，X是亞乙基。
在某些實施方式中，Y-Z結(jié)合以形成選自的二環(huán)雜環(huán)，其中標記為(a)的N共價結(jié)合至X且標記為(b)的N共價結(jié)合至1，3，4-三唑環(huán)。
在某些實施方式中，Y不存在。在其它實施方式中，X是任選地取代的C1-C3亞烷基。在還其它實施方式中，X是任選地取代的C1-C2亞烷基。任選的取代基包括C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、或C1-C6烷氧基。在還其它實施方式中，X是亞甲基。在還其它實施方式中，X是亞乙基。
在某些實施方式中，W是-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、或-S(＝O)2N(R5)-。在其它實施方式中，W是-N(R5)C(＝O)-或-C(＝O)N(R5)-。在還其它實施方式中，W是-S(＝O)2N(R5)-。在某些實施方式中，W是不存在的。
在某些實施方式中，W-X-Y代表亞雜芳基，其任選地被C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、或C1-C6鹵代烷氧基中的一種或多種取代。在其它實施方式中，W-X-Y代表亞二唑部分，比如3，5-亞二唑或2，5-亞二唑。
在某些實施方式中，Z是N。
在某些實施方式中，X是任選地取代的C1-C3亞烷基。任選的取代基包括C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、或C1-C6烷氧基。在其它實施方式中，X是亞甲基。在還其它實施方式中，X是任選地被C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、或C1-C6烷氧基取代的亞丙基。在還其它實施方式中，X是任選地被甲基或乙基取代的亞丙基。
在某些實施方式中，W是-O-或-N(R5)-，并且Y是不存在的。在其它實施方式中，W是-O-，并且Y是不存在的。在還其它實施方式中，X是任選地取代的C1-C3亞烷基。在還其它實施方式中，X是任選地被C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3亞烷基。在某些實施方式中，W是不存在的且Y是不存在的。
在某些實施方式中，X是任選地被C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、或C1-C6烷氧基取代的亞乙基。在其它實施方式中，X是任選地被甲基或乙基取代的亞乙基。
在某些實施方式中，W是不存在的，并且Y是-C(＝O)-或-OC(＝O)-。在其它實施方式中，W是不存在的，并且Y是-C(＝O)-。在還其它實施方式中，X是任選地取代的C1-C3亞烷基。在還其它實施方式中，X是任選地被C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)取代的C1-C3亞烷基。
在某些實施方式中，X是任選地被C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)取代的亞乙基。在其它實施方式中，X是任選地被-NH2、-OH或-NHCO(C1-C6烷基)取代的亞乙基。
在某些實施方式中，W是-O-或-N(R5)-，并且Y是-C(＝O)-或-OC(＝O)-。在其它實施方式中，W是-O-或-N(R5)-，并且Y是-C(＝O)-。在還其它實施方式中，W是-O-，并且Y是-C(＝O)-。在還其它實施方式中，X是任選地取代的C1-C3亞烷基。在還其它實施方式中，X是任選地被C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、或-NHCO(C1-C6烷基)取代的C1-C3亞烷基。
在某一實施方式中，X是任選地被C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、或C1-C6烷氧基取代的亞甲基。在其它實施方式中，X是任選地被甲基或乙基取代的亞甲基。
在某些實施方式中，W-X-Y形成：
在某些實施方式中，W-X-Y形成：
在某些實施方式中，W-X-Y形成：
在某些實施方式中，W-X-Y形成：
在某些實施方式中，W-X-Y形成：
在某些實施方式中，W-X-Y形成：
在某些實施方式中，W-X-Y形成：
治療應(yīng)用
本發(fā)明提供治療哮喘和/或其它變應(yīng)性疾病的方法，方法包括將有效量的本發(fā)明的一種或多種化合物施用至需要這樣的治療的對象。
在另一方面，本發(fā)明提供篩選用于治療哺乳動物中的哮喘的藥劑的方法。這樣的方法可以包括下列步驟中的一個或多個：(a)使酸性哺乳動物幾丁質(zhì)酶蛋白與本發(fā)明的化合物和幾丁質(zhì)酶的底物接觸；(b)測定化合物是否抑制幾丁質(zhì)酶的活性；和(c)如果化合物抑制幾丁質(zhì)酶的活性，則將該化合物分類為用于治療哮喘的藥劑。
在另一方面，本發(fā)明提供用于監(jiān)測哮喘治療的療效的方法。這樣的方法可以包括下列步驟中的一個或多個：(a)將本發(fā)明的化合物施用至哺乳動物，和(b)在施用化合物后監(jiān)測哺乳動物中酸性哺乳動物幾丁質(zhì)酶的表達，其中酸性哺乳動物幾丁質(zhì)酶表達的減少指示化合物在治療哮喘，變應(yīng)性疾病比如枯草熱、變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎，或其它Th-2介導(dǎo)性疾病或Th-2相關(guān)疾病中是有用的。
在另一方面，本發(fā)明提供用于監(jiān)測哮喘和/或其它變應(yīng)性疾病治療的療效的方法。這樣的方法可以包括下列步驟中的一個或多個：(a)將本發(fā)明的化合物施用至哺乳動物，和(b)在施用化合物后，監(jiān)測從哺乳動物獲得的支氣管肺泡洗液、痰或組織中的炎性介質(zhì)——包括但不限于IL-13，IL-5，IL-4，嗜酸細胞活化趨化因子，IgE或炎性細胞比如嗜曙紅細胞、嗜中性粒細胞、或淋巴細胞——的表達，其中減少指示化合物在治療哮喘或變應(yīng)性疾病比如枯草熱、變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎，或其它Th-2介導(dǎo)性疾病或Th-2相關(guān)疾病中是有用的。
本發(fā)明進一步提供治療由傳染原——比如真菌、蠕蟲和寄生蟲——引起的疾病的方法，方法包括將有效量的本發(fā)明的一種或多種化合物施用至需要這樣的治療的對象。本發(fā)明還提供治療過敏癥的方法，方法包括將有效量的本發(fā)明的一種或多種化合物施用至需要這樣的治療的對象。這樣的過敏癥可以由多種抗原引起，包括生物源比如塵螨和霉菌、蟑螂和其它昆蟲，來自寵物或其它哺乳動物的皮屑，花粉，和其它植物抗原，孢子，霉菌，和其它真菌源，和化學(xué)品比如異氰酸酯。
本發(fā)明的化合物的鹽、水合物和溶劑化物優(yōu)選地是藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑化物。
藥物組合物
在另一方面，本發(fā)明提供組合物，其包括如在本文其它地方描述的化合物中的一種或多種，和適當?shù)妮d體、賦形劑或稀釋劑。載體、賦形劑或稀釋劑的確切性質(zhì)將取決于組合物的期望的用途，并且可以在從適于或可接受于獸醫(yī)用途到人醫(yī)用途的范圍內(nèi)。組合物可以任選地包括一種或多種額外的化合物。
當被用于治療或預(yù)防這樣的疾病時，本文描述的化合物可以作為一種或多種化合物的混合物單獨地施用，或以與其它藥劑——其有用于治療這樣的疾病和/或與這樣的疾病相關(guān)聯(lián)的癥狀——的混合物或組合物施用?；衔镞€可以以與對治療其它紊亂或病癥有用的藥劑——比如，類固醇、膜穩(wěn)定劑、5LO抑制劑、白三烯合成和受體抑制劑、IgE同種型轉(zhuǎn)換或IgE合成的抑制劑、IgG同種型轉(zhuǎn)換或IgG合成的抑制劑、β-激動劑、類胰蛋白酶抑制劑、阿司匹林、COX抑制劑、甲氨蝶呤、抗TNF藥、retuxin、PD4抑制劑、p38抑制劑、PDE4抑制劑、和抗組胺等——的混合物/組合物施用?；衔锟梢砸曰衔锉旧淼男问?，或作為包括化合物的藥物組合物施用。
可以借助常規(guī)的混合、溶解、造粒、糖錠劑制造(dragee-making)、研磨、乳化、封裝、截留或凍干工藝制造包括化合物(一種或多種)的藥物組合物。可以使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑——其促進將化合物加工為可以在藥學(xué)上使用的制劑——以常規(guī)方式配制組合物。
化合物可以以藥物組合物本身，或以如在本文其它地方描述的水合物、溶劑化物、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽的形式配制。通常，這樣的鹽比相應(yīng)的游離酸和堿更易溶于水溶液，但是還可以形成具有比相應(yīng)的游離酸和堿更低的溶解度的鹽。
藥物組合物可以采用適于幾乎任何施用模式的形式，包括，例如，外部、眼部、口服、含服、全身、鼻部、注射、經(jīng)皮、直腸、陰道等，或適于通過吸入或吹入施用的形式。
對于外部施用，化合物(一種或多種)可以配制為如本領(lǐng)域中熟知的溶液、凝膠、軟膏、霜劑(cream)、懸浮液等。全身性制劑包括設(shè)計用于通過注射——例如，皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)或腹膜內(nèi)注射——施用的那些，以及設(shè)計用于經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、口服或肺部施用的那些。
有用的可注射制劑包括水性或油性媒介物中的活性化合物(一種或多種)的無菌懸浮液、溶液或乳劑。組合物還可以包含配制劑，比如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。用于注射的制劑可以以單位劑量形式存在，例如，在安瓿或在多劑量容器中，并且可以包含添加的防腐劑?？蛇x地，可注射制劑可以以粉末形式提供，以便在使用前利用合適的媒介物——包括但不限于滅菌無熱原水、緩沖液、葡萄糖溶液等——重構(gòu)。為此，可以在使用之前通過任何本領(lǐng)域已知的技術(shù)——比如凍干——干燥，并且重構(gòu)活性化合物(一種或多種)。
對于經(jīng)粘膜施用，在制劑中使用適合于將要滲透的屏障的滲透劑。這樣的滲透劑是本領(lǐng)域中已知的。
對于口服施用，藥物組合物可以采用例如錠劑、片劑或膠囊的形式，其利用藥學(xué)上可接受的賦形劑比如粘合劑(例如，預(yù)糊化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)；或濕潤劑(例如，十二烷基硫酸鈉)通過常規(guī)手段制備。可以利用例如糖、膜或腸溶衣通過本領(lǐng)域中熟知的方法包衣片劑。用于口服施用的液體制劑可以采用例如酏劑、溶液、糖漿或懸浮液的形式，或它們可以作為干燥產(chǎn)品(dry product)存在，以便在使用前利用水或其它合適的媒介物構(gòu)成。可以利用藥學(xué)上可接受的添加劑——比如懸浮劑(例如，山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化的食用脂肪)；乳化劑(例如，卵磷脂或金合歡)；非水性媒介物(例如，杏仁油、油酯、乙醇、CREMOPHORETM或分餾的植物油)；和防腐劑(例如，苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸)——通過常規(guī)手段制備這樣的液體制劑。制劑還可以根據(jù)需要包含緩沖鹽、防腐劑、調(diào)味劑、著色劑和增甜劑。如熟知的，用于口服施用的制劑可以被適合地配制以給予化合物的控釋。
對于含服施用，組合物可以采用以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。
對于直腸和陰道施用途徑，化合物(一種或多種)可以配制為溶液(用于保留灌腸)、栓劑、或包含常規(guī)的栓劑基體比如可可脂或其它甘油酯的軟膏。
對于鼻部施用或通過吸入或吹入施用，借助于合適的推進劑，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟碳化合物、二氧化碳或其它合適的氣體，化合物(一種或多種)可以以來自加壓包裝或霧化器的氣溶膠噴霧的形式方便地遞送。在加壓氣溶膠的情況下，可以通過提供閥來確定劑量單位以遞送計量的量?？梢耘渲朴糜谖肫骰虼等肫鞯哪z囊和藥筒(例如由明膠組成的膠囊和藥筒)，其包含化合物和合適的粉末基體比如乳糖或淀粉的粉末混合物。
對于眼部施用，化合物(一種或多種)可以配制為適于施用至眼的溶液、乳劑、懸浮液等。適于將化合物施用至眼的多種媒介物是本領(lǐng)域中已知的。
對于長期遞送，化合物(一種或多種)可以配制為用于通過移植或肌肉內(nèi)注射施用的長效制劑?？梢岳煤线m的聚合物或疏水性材料(例如，作為可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂，或作為難溶衍生物——例如，作為難溶鹽——配制化合物(一種或多種)?？蛇x地，可以使用制造為粘著盤或粘性貼片(adhesive patch)——其緩慢地釋放化合物(一種或多種)——的經(jīng)皮遞送系統(tǒng)以便經(jīng)皮吸收。為此，滲透增強劑可以用于促進化合物(一種或多種)的經(jīng)皮滲透。
可選地，可以采用其它藥物遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑是熟知的可以用于遞送化合物(一種或多種)的遞送媒介物的實例。還可以采用某些有機溶劑比如二甲基亞砜(DMSO)。
如果期望，藥物組合物可以存在于包裝或分配器裝置中，其可以包含含有化合物(一種或多種)的一個或多個單位劑型。例如，包裝可以包括金屬或塑料薄膜，比如泡罩包裝。包裝或分配器裝置可以附有施用說明。
本文描述的化合物(一種或多種)或其組合物將一般地以對實現(xiàn)預(yù)期結(jié)果有效的量——例如以治療或預(yù)防正在治療的特定疾病有效的量——使用。治療益處意思是根除或改善正在治療的潛在紊亂和/或根除或改善與潛在紊亂相關(guān)聯(lián)的癥狀中的一種或多種，以便患者報告感覺或狀況的改進，盡管患者可能仍遭受潛在紊亂。治療益處還一般地包括停止或減慢疾病的進展，而不管是否實現(xiàn)改進。
施用的化合物(一種或多種)的量將取決于多種因素，包括，例如，正在治療的具體適應(yīng)癥、施用模式、期望的益處是預(yù)防性還是治療性、正在治療的適應(yīng)癥的嚴重度、和患者的年齡和重量、具體化合物(一種或多種)的生物利用度、在選擇的施用途徑下活性藥物化合物的轉(zhuǎn)化率和療效等。
確定用于具體用途和施用模式的化合物(一種或多種)的有效劑量完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力內(nèi)。可以從體外活性和代謝試驗初始地估算有效劑量。例如，可以配制用于動物的化合物的初始劑量以實現(xiàn)處于或高于特定化合物的IC50——如在如體外試驗中測量的——的代謝物活性化合物的循環(huán)血液或血清濃度?？紤]經(jīng)由期望的施用途徑的具體化合物的生物利用度，計算劑量以實現(xiàn)這樣的循環(huán)血液或血清濃度，這完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力內(nèi)。還可以從體內(nèi)數(shù)據(jù)——比如動物模型——估算化合物的初始劑量。可用于測試活性代謝物的療效以治療或預(yù)防上面描述的多種疾病的動物模型是本領(lǐng)域中熟知的。適于測試生物利用度和/或化合物代謝為活性代謝物的動物模型也是熟知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以例行地修改這樣的信息以確定適于人施用的具體化合物的劑量。
劑量的量通常將在大約0.0001mg/kg/天、0.001mg/kg/天或0.01mg/kg/天至大約100mg/kg/天的范圍內(nèi)，但是可以更高或更低，這取決于上面討論的活性代謝物化合物的活性、化合物的生物利用度、其代謝動力學(xué)和其它藥物動力學(xué)性質(zhì)、施用模式和多種其它因素等等因素。可以單獨地調(diào)整劑量的量和間隔以提供足以維持治療或預(yù)防效果的化合物(一種或多種)和/或活性代謝物化合物(一種或多種)的血漿水平。例如，化合物可以每周施用一次、每周施用數(shù)次(例如，每隔一天)、每天施用一次、或每天施用多次，這取決于施用模式、正在治療的具體適應(yīng)癥、和處方醫(yī)師的判斷等等因素。在局部施用或選擇性攝取——比如局部外部施用——的情況下，化合物(一種或多種)和/或活性代謝物化合物(一種或多種)的有效局部濃度可以不與血漿濃度相關(guān)。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠優(yōu)化有效局部劑量而不需要過度實驗。
定義
除非另外限定，本文使用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員一般理解的相同的含義。雖然可以在本發(fā)明的實踐或測試中使用類似或等價于本文描述的那些方法和材料的任何方法和材料，但是描述了優(yōu)選的方法和材料。如本文所使用，下列術(shù)語中的每個具有與其在此部分中相關(guān)聯(lián)的含義。
本文使用的冠詞“一個”和“一種”以指一個或多于一個(即，至少一個)該冠詞的語法對象。舉例而言，“一個要素”意思是一個要素或多于一個要素。
如本文所使用，當提及可測量值比如量、持續(xù)時間等時，術(shù)語“大約”意為包含距離規(guī)定值±20％或±10％、更優(yōu)選地±5％、甚至更優(yōu)選地±1％、和還更優(yōu)選地±0.1％的變化，因為這樣的變化適合進行公開的方法。
本文使用的術(shù)語可以前接和/或后接單破折號“-”或雙破折號“＝”，以指示命名的取代基和其母體部分之間的鍵的鍵級；單破折號指示單鍵并且雙破折號指示雙鍵。在不存在單鍵或雙鍵的情況下，理解單鍵在取代基和其母體部分之間形成；進一步，意欲“左至右”閱讀取代基，除非破折號另外指示。例如，C1-C6烷氧基羰氧基和-OC(O)C1-C6烷基指示相同的官能性；類似地，芳基烷基和-烷基芳基指示相同的官能性。
如本文所使用，術(shù)語“烯基”意思是包含2至10個碳——除非另外規(guī)定——并且包含至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。烯基的代表性實例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基、和3，7-二甲基辛-2，6-二烯基。
如本文所使用“烷氧基”意思是通過氧原子附接至母體分子部分的如本文限定的烷基。烷氧基的代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、和己氧基。
如本文所使用，術(shù)語“烷基”意思是包含1至10個碳原子——除非另外規(guī)定——的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、和正癸基。當“烷基”是兩個其它部分之間的連接基團時，則其還可以是直鏈或支鏈；實例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CHC(CH3)-、和-CH2CH(CH2CH3)CH2-。
術(shù)語“亞烷基”指的是二價烷基。“亞烷基鏈”是聚亞甲基，即，-(CH2)n-，其中n是正整數(shù)，優(yōu)選地從一至六、從一至四、從一至三、從一至二、或從二至三。取代的亞烷基鏈是其中一個或多個亞甲基氫原子被取代基替換的聚亞甲基。合適的取代基包括下面針對取代的脂肪族基團描述的那些。亞烷基鏈還可以在一個或多個位置處被脂肪族基團或取代的脂肪族基團取代。
如本文所使用，術(shù)語“炔基”意思是包含2至10個碳并且包含至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴。炔基的代表性實例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、和1-丁炔基。
如本文所使用，術(shù)語“芳基”意思是包含至少一個芳環(huán)——例如，苯基(即，單環(huán)芳基)——的芳族烴環(huán)系統(tǒng)，或包含至少一個芳族烴環(huán)——例如，苯基——的二環(huán)環(huán)系統(tǒng)，或在環(huán)系統(tǒng)的芳族部分中僅包含碳原子的芳族二環(huán)環(huán)。優(yōu)選的芳基具有6-14個環(huán)成員，和更優(yōu)選地6-10個環(huán)成員。芳基的實例包括，例如，苯基、萘基、蒽基、薁基、1，2，3，4-四氫萘基、茚基、2，3-二氫茚基、和聯(lián)苯基。在某些實施方式中，二環(huán)芳基可以是薁基，萘基，或稠合(fused)至單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)環(huán)烯基、或單環(huán)雜環(huán)基的苯基。在某些實施方式中，芳基是苯基和萘基。在某些實施方式中，芳基是苯基。二環(huán)芳基通過包含在環(huán)系統(tǒng)的芳族部分——例如，二環(huán)系統(tǒng)的苯基部分——內(nèi)的任何碳原子，或萘環(huán)或薁環(huán)內(nèi)的任何碳原子附接至母體分子部分。二環(huán)芳基的單環(huán)稠環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)基部分任選地被一種或兩種氧代基(oxo)和/或硫雜基(thia)取代。二環(huán)芳基的代表性實例包括但不限于薁基、萘基、二氫茚-1-基、二氫茚-2-基、二氫茚-3-基、二氫茚-4-基、2，3-二氫吲哚-4-基、2，3-二氫吲哚-5-基、2，3-二氫吲哚-6-基、2，3-二氫吲哚-7-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基、茚-4-基、二氫萘-2-基、二氫萘-3-基、二氫萘-4-基、二氫萘-1-基、5，6，7，8-四氫萘-1-基、5，6，7，8-四氫萘-2-基、2，3-二氫苯并呋喃-4-基、2，3-二氫苯并呋喃-5-基、2，3-二氫苯并呋喃-6-基、2，3-二氫苯并呋喃-7-基、苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基、苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2H-色烯-2-酮-5-基、2H-色烯-2-酮-6-基、2H-色烯-2-酮-7-基、2H-色烯-2-酮-8-基、異吲哚啉-1，3-二酮-4-基、異吲哚啉-1，3-二酮-5-基、茚-1-酮-4-基、茚-1-酮-5-基、茚-1-酮-6-基、茚-1-酮-7-基、2，3-二氫苯并[b][1，4]二烷-5-基、2，3-二氫苯并[b][1，4]二烷-6-基、2H-苯并[b][1，4]嗪3(4H)-酮-5-基、2H-苯并[b][1，4]嗪3(4H)-酮-6-基、2H-苯并[b][1，4]嗪3(4H)-酮-7-基、2H-苯并[b][1，4]嗪3(4H)-酮-8-基、苯并[d]嗪-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]嗪-2(3H)-酮-6-基、苯并[d]嗪-2(3H)-酮-7-基、苯并[d]嗪-2(3H)-酮-8-基、喹唑啉-4(3H)-酮-5-基、喹唑啉-4(3H)-酮-6-基、喹唑啉-4(3H)-酮-7-基、喹唑啉-4(3H)-酮-8-基、喹喔啉-2(1H)-酮-5-基、喹喔啉-2(1H)-酮-6-基、喹喔啉-2(1H)-酮-7-基、喹喔啉-2(1H)-酮-8-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-4-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基、和苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-7-基。在某些實施方式中，二環(huán)芳基是(i)萘基或(ii)稠合至5或6元單環(huán)環(huán)烷基、5或6元單環(huán)環(huán)烯基、或5或6元單環(huán)雜環(huán)基的苯環(huán)，其中稠環(huán)烷基、環(huán)烯基、和雜環(huán)基任選地被獨立地是氧代基或硫雜基的一種或兩種基團取代。
本發(fā)明的芳基可以被如本文提供的多種基團取代。因而，在芳環(huán)系統(tǒng)內(nèi)存在并且可用于取代的任何碳原子可以進一步共價結(jié)合至多種環(huán)取代基，比如，例如，鹵素、-OH、-NO2、-CN、-NH2、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH(C1-C8烷基)、N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、C3-C10環(huán)烷基、(C3-C10環(huán)烷基)烷基、(C3-C10環(huán)烷基)烷氧基、C2-C9雜環(huán)烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵代(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷氧基、氧代基、氨基(C1-C8)烷基、單和二(C1-C8烷基)氨基(C1-C8)烷基、C1-C8?；?、C1-C8酰氧基、C1-C8磺?；?、C1-C8硫代基(thio)、C1-C8亞磺酰氨基、和/或C1-C8氨基磺酰基。
“芳烷基”或“芳基烷基”包括共價附接至烷基的如本文限定的芳基，其每個任選地被獨立地取代。優(yōu)選地，芳烷基是芳基(C1-C6)烷基，包括但不限于芐基、苯乙基、和萘基甲基。如本文所使用，術(shù)語“芳烷基”和“芳基烷基”是可互換的。
如本文所使用，術(shù)語“氰基”和“腈”意思是-CN基團。
如本文所使用，術(shù)語“環(huán)烷基”意思是單環(huán)或二環(huán)環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)系統(tǒng)是包含3至8個碳原子的環(huán)烴基團，其中這樣的基團可以是飽和的或不飽和的，但不是芳族的。在某些實施方式中，環(huán)烷基是完全飽和的。單環(huán)環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、和環(huán)辛基。二環(huán)環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)是單環(huán)橋環(huán)或二環(huán)稠環(huán)。單環(huán)橋環(huán)包含單環(huán)環(huán)烷基環(huán)，其中單環(huán)環(huán)的兩個不相鄰的碳原子通過一個至三個之間的額外的碳原子的亞烷基橋(即，橋聯(lián)基團形式-(CH2)w-，其中w是1、2或3)連接。二環(huán)環(huán)系統(tǒng)的代表性實例包括但不限于二環(huán)[3.1.1]庚烷、二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷、二環(huán)[3.2.2]壬烷、二環(huán)[3.3.1]壬烷、和二環(huán)[4.2.1]壬烷。二環(huán)稠環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)包含稠合至苯基、單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)環(huán)烯基、單環(huán)雜環(huán)基、或單環(huán)雜芳基的單環(huán)環(huán)烷基環(huán)。二環(huán)橋環(huán)烷基或二環(huán)稠環(huán)烷基通過包含在單環(huán)環(huán)烷基環(huán)內(nèi)的任何碳原子附接至母體分子部分。環(huán)烷基任選地被獨立地是氧代基和/或硫雜基的一種或兩種基團取代。在某些實施方式中，二環(huán)稠環(huán)烷基是稠合至苯環(huán)、5-或6-元單環(huán)環(huán)烷基、5-或6-元單環(huán)環(huán)烯基、5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基、或5-或6-元單環(huán)雜芳基的5-或6-元單環(huán)環(huán)烷基環(huán)，其中二環(huán)稠環(huán)烷基任選地被獨立地是氧代基和/或硫雜基的一種或兩種基團取代。
本發(fā)明的環(huán)烷基可以被如本文提供的多種基團取代。因而，在環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)內(nèi)存在并且可用于取代的任何碳原子可以進一步結(jié)合至多種環(huán)取代基，比如，例如，鹵素、-OH、-NO2、-CN、-NH2、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、C3-C10環(huán)烷基、(C3-C10環(huán)烷基)烷基、(C3-C10環(huán)烷基)烷氧基、C2-C9雜環(huán)烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵代(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷氧基、氧代基、氨基(C1-C8)烷基、單和二(C1-C8烷基)氨基(C1-C8)烷基、C1-C8?；1-C8酰氧基、C1-C8磺酰基、C1-C8硫代基、C1-C8亞磺酰氨基、和C1-C8氨基磺?；?/p>
如本文所使用，術(shù)語“鹵根”或“鹵素”意思是-Cl、-Br、-I和/或-F。
術(shù)語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”指的是脂肪族烷基、烯基或烷氧基，視情況而定，其被一個或多個鹵素原子取代。
如本文所使用，術(shù)語“雜芳基”意思是單環(huán)雜芳基或包含至少一個雜芳環(huán)的二環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的雜芳基具有5-14個環(huán)成員，其中1-4個環(huán)成員是選自O(shè)、N和S的雜原子，其余的環(huán)原子是C。在某些實施方式中，雜芳基具有5-10個環(huán)成員，其中1-4個環(huán)成員是選自O(shè)、N和S的雜原子，其余的環(huán)原子是C。芳基的實例包括，例如，苯基、萘基、蒽基、薁基1，2，3，4-四氫萘基、茚基、2，3-二氫茚基、和聯(lián)苯基。在某些實施方式中，雜芳基是具有5-或6-元環(huán)的單環(huán)雜芳基。5-元環(huán)由兩個雙鍵和一個、兩個、三個或四個氮原子和任選地一個氧或硫原子組成。6-元環(huán)由三個雙鍵和一個、兩個、三個或四個氮原子組成。5-或6-元雜芳基通過包含在雜芳基內(nèi)的任何碳原子或任何氮原子連接至母體分子部分。單環(huán)雜芳基的代表性實例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、和三嗪基。二環(huán)雜芳基由稠合至苯基、單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)環(huán)烯基、單環(huán)雜環(huán)基、或單環(huán)雜芳基的單環(huán)雜芳基組成。二環(huán)雜芳基的稠環(huán)烷基或雜環(huán)基部分任選地被獨立地是氧代基或硫雜基的一種或多種基團取代。當二環(huán)雜芳基包含環(huán)烷基、環(huán)烯基、或雜環(huán)基稠環(huán)時，則二環(huán)雜芳基通過包含在二環(huán)環(huán)系統(tǒng)的單環(huán)雜芳基部分內(nèi)的任何碳或氮原子連接至母體分子部分。當二環(huán)雜芳基是稠合至苯并環(huán)的單環(huán)雜芳基時，則二環(huán)雜芳基通過在二環(huán)環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的任何碳原子或氮原子連接至母體分子部分。二環(huán)雜芳基的代表性實例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二唑基(benzoxadiazolyl)、苯并氧雜噻二唑基(benzoxathiadiazolyl)、苯并噻唑基、噌啉、5，6-二氫喹啉-2-基、5，6-二氫異喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、喹啉基、嘌呤基、5，6，7，8-四氫喹啉-2-基、5，6，7，8-四氫喹啉-3-基、5，6，7，8-四氫喹啉-4-基、5，6，7，8-四氫異喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4，5，6，7-四氫苯并[c][1，2，5]二唑基、和6，7-二氫苯并[c][1，2，5]二唑-4(5H)-酮基。在某些實施方式中，稠二環(huán)雜芳基是稠合至苯環(huán)、5-或6-元單環(huán)環(huán)烷基、5-或6-元單環(huán)環(huán)烯基、5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基、或5-或6-元單環(huán)雜芳基的5-或6-元單環(huán)雜芳基環(huán)，其中稠環(huán)烷基、環(huán)烯基、和雜環(huán)基任選地被獨立地是氧代基或硫雜基的一個或多個基團取代。
本發(fā)明的雜芳基可以被如本文提供的多種基團取代。因而，在雜芳基環(huán)系統(tǒng)內(nèi)存在并且可用于取代的任何碳原子可以進一步結(jié)合至多種環(huán)取代基，比如，例如，鹵素、-OH、-NO2、-CN、-NH2、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、C3-C10環(huán)烷基、(C3-C10環(huán)烷基)烷基、(C3-C10環(huán)烷基)烷氧基、C2-C9雜環(huán)烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵代(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷氧基、氧代基、氨基(C1-C8)烷基、單和二(C1-C8烷基)氨基(C1-C8)烷基、C1-C8?；?、C1-C8酰氧基、C1-C8磺?；?、C1-C8硫代基、C1-C8亞磺酰氨基、和C1-C8氨基磺酰基。
如本文所使用，術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)烷基”是可互換的并且意思是單環(huán)雜環(huán)或二環(huán)雜環(huán)。本發(fā)明的雜環(huán)烷基芳基具有3-14個環(huán)成員，其中環(huán)成員中的1-4個是選自O(shè)、N和S的雜原子，其余的環(huán)原子是C。在某些實施方式中，雜環(huán)烷基具有5-10個環(huán)成員，其中1-4個環(huán)成員是選自O(shè)、N和S的雜原子，其余的環(huán)原子是C。因而，單環(huán)雜環(huán)是3-、4-、5-、6-或7-元環(huán)，其包含獨立地選自O(shè)、N和S的至少一種雜原子，其中環(huán)是飽和的或不飽和的，但不是芳族的。3-或4-元環(huán)包含選自O(shè)、N和S的1個雜原子。5-元環(huán)可以包含零個或一個雙鍵和選自O(shè)、N和S的一個、兩個或三個雜原子。6-或7-元環(huán)包含零個、一個或兩個雙鍵和選自O(shè)、N和S的一個、兩個或三個雜原子。單環(huán)雜環(huán)通過包含在單環(huán)雜環(huán)內(nèi)的任何碳原子或任何氮原子連接至母體分子部分。單環(huán)雜環(huán)的代表性實例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丙烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、1，3-二烷基，1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、1，3-二硫雜環(huán)戊烷基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異唑啉基、異唑烷基、嗎啉基、二唑啉基、二唑烷基、唑啉基、唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、1，1-二氧化硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、噻喃基、和三噻烷基。二環(huán)雜環(huán)是稠合至苯基、單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)環(huán)烯基、單環(huán)雜環(huán)、或單環(huán)雜芳基的單環(huán)雜環(huán)。二環(huán)雜環(huán)通過包含在二環(huán)環(huán)系統(tǒng)的單環(huán)雜環(huán)部分內(nèi)的任何碳原子或任何氮原子連接至母體分子部分。二環(huán)雜環(huán)基的代表性實例包括但不限于2，3-二氫苯并呋喃-2-基、2，3-二氫苯并呋喃-3-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2，3-二氫苯并噻吩-2-基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫-1H-吲哚基、和八氫苯并呋喃基。雜環(huán)基任選地被獨立地是氧代基或硫雜基的一種或兩種基團取代。在某些實施方式中，二環(huán)雜環(huán)基是稠合至苯環(huán)、5-或6-元單環(huán)環(huán)烷基、5-或6-元單環(huán)環(huán)烯基、5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基、或5-或6-元單環(huán)雜芳基的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基環(huán)，其中二環(huán)雜環(huán)基任選地被獨立地是氧代基或氧雜基的一種或兩種基團取代。
本發(fā)明的雜環(huán)烷基可以被如本文提供的多種基團取代。因而，在雜環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)內(nèi)存在并且可用于取代的任何碳原子可以進一步結(jié)合至多種環(huán)取代基，比如，例如，鹵素、-OH、-NO2、-CN、-NH2、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、C3-C10環(huán)烷基、(C3-C10環(huán)烷基)烷基、(C3-C10環(huán)烷基)烷氧基、C2-C9雜環(huán)烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵代(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷氧基、氧代基、氨基(C1-C8)烷基、單和二(C1-C8烷基)氨基(C1-C8)烷基、C1-C8?；?、C1-C8酰氧基、C1-C8磺?；?、C1-C8硫代基、C1-C8亞磺酰氨基、和C1-C8氨基磺?；?。
如本文所使用，術(shù)語“亞雜環(huán)基”指的是二價雜環(huán)基(雜環(huán)烷基)，即，亞環(huán)烷基，其具有3-10個結(jié)構(gòu)單元和1-4個選自S、O和N的雜原子。實例是哌啶-2，3-二羧酸，即，在該化合物中，哌啶環(huán)是雜環(huán)基。
如本文所使用，術(shù)語“硝基”意思是-NO2基團。
如本文所使用，術(shù)語“氧代基”意思是＝O基團。
如本文所使用，術(shù)語“飽和的”意思是指代的化學(xué)結(jié)構(gòu)不包含任何多重碳-碳鍵。例如，如本文限定的飽和環(huán)烷基包括環(huán)己基、環(huán)丙基等。
如本文所使用，“取代的”意思是指定部分的氫原子團被替換為規(guī)定取代基的原子團，條件是取代導(dǎo)致穩(wěn)定或化學(xué)可行的化合物。當關(guān)于指定原子使用時，術(shù)語“可取代的”意思是附接至該原子的是氫原子團，其可以被替換為合適的取代基的原子團。
如本文所使用，短語“一種或多種”取代基指的是基于可獲得的結(jié)合位點的數(shù)目等于一個至最大數(shù)目的可能的取代基的大量取代基，條件是滿足穩(wěn)定性和化學(xué)可行性的以上條件。除非另外指示，任選地取代的基團可以在基團的每個可取代位置處具有取代基，并且取代基可以是相同的或不同的。如本文所使用，術(shù)語“獨立地選自”意思是針對單個化合物中給定變量的多種情況可以選擇相同或不同的值。
如本文所使用，術(shù)語“硫雜基”意思是＝S基團。
如本文所使用，術(shù)語“不飽和的”意思是指代的化學(xué)結(jié)構(gòu)包含至少一種多重碳-碳鍵，但不是芳族。例如，如本文限定的不飽和環(huán)烷基包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基等。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚本發(fā)明的某些化合物以互變異構(gòu)形式存在，化合物的全部這樣的互變異構(gòu)形式在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外說明，本文描繪的結(jié)構(gòu)還意為包括結(jié)構(gòu)的全部立體化學(xué)形式；即，每個不對稱中心的R和S構(gòu)型。因此，本化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映體與非對映體混合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。R和S立體化學(xué)異構(gòu)體二者，以及其全部混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
“藥學(xué)上可接受的”指的是在可靠的醫(yī)療判斷的范圍內(nèi)，適于接觸人和動物的組織而沒有過度的毒性、刺激、變應(yīng)性應(yīng)答、或其它問題或并發(fā)癥，與合理的收益/風險比相當?shù)哪切┗衔铩⑽镔|(zhì)、組合物、和/或劑型，或另外已經(jīng)被美國食品和藥品管理局批準為適合用于人或牲畜的那些化合物、物質(zhì)、組合物、和/或劑型。
如本文所使用，語言“藥學(xué)上可接受的鹽”指的是由藥學(xué)上可接受的無毒酸和堿——包括無機酸、無機堿、有機酸、無機堿、其溶劑化物、水合物、和籠形物——制備的施用化合物的鹽?？梢杂蔁o機酸或有機酸制備合適的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。無機酸的實例包括硫酸鹽、硫酸氫鹽、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸(包括磷酸氫鹽和磷酸二氫鹽)。適當?shù)挠袡C酸可以選自脂肪族、脂環(huán)族、芳族、芳代脂肪族、雜環(huán)、羧酸和磺酸類有機酸，其實例包括甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、馬來酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸(雙羥萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羥基-乙磺酸、對甲苯磺酸、磺胺酸、環(huán)己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、黏酸和半乳糖醛酸。本發(fā)明的化合物的合適的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括，例如，包括堿金屬、堿土金屬和過渡金屬鹽的金屬鹽，比如，例如，鈣、錳、鉀、鈉和鋅鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽還包括由堿性胺制造的有機鹽，比如，例如，N，N’-二芐基乙-二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。全部這些鹽可以通過使例如適當?shù)乃峄驂A與化合物反應(yīng)由對應(yīng)的化合物制備。
“治療有效量”指的是當施用至對象時足以實現(xiàn)本文描述的疾病或紊亂的治療的化合物的量。構(gòu)成“治療有效量”的化合物的量將取決于化合物、紊亂與其嚴重度、和將要治療的對象的年齡而變化，但是可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員例行地確定。
“調(diào)節(jié)(modulating)”或“調(diào)節(jié)(modulate)”指的是治療、預(yù)防、抑制、增強或誘導(dǎo)功能、狀況或紊亂，比如但不限于哮喘。
如本文所使用，“治療(treating)”或“治療(treatment)”覆蓋對象——優(yōu)選地人——中的本文描述的疾病或紊亂的治療，并且包括：(i)抑制疾病或紊亂，即，停滯其發(fā)展；(ii)減輕疾病或紊亂，即，引起紊亂的消退；(iii)減慢紊亂的進展；和/或(iv)抑制、減輕、改善或減慢疾病或紊亂的一種或多種癥狀的進展。
“對象”指的是溫血動物比如哺乳動物，比如人、或人兒童，其遭受本文描述的一種或多種疾病和紊亂，或具有遭受本文描述的一種或多種疾病和紊亂的可能性。
“EC50”指的是引發(fā)由具體的測試化合物誘導(dǎo)、激發(fā)或強化的具體反應(yīng)的50％的最大表達時具體的測試化合物的劑量、濃度或量。
“IC50”指的是在測量這樣的反應(yīng)的試驗中實現(xiàn)最大反應(yīng)的50％抑制的具體的測試化合物的量、濃度或劑量。
遍及本公開內(nèi)容，本發(fā)明的多個方面可以以范圍格式存在。應(yīng)當理解，范圍格式的描述僅僅是為了方便和簡潔，并且不應(yīng)當解釋為對本發(fā)明的范圍的刻板的限制。因此，范圍的描述應(yīng)當認為已經(jīng)具體地公開了全部可能的子范圍以及該范圍內(nèi)的各個數(shù)值。例如，范圍比如從1至6的描述應(yīng)當認為已經(jīng)具體地公開了子范圍比如從1至3、從1至4、從1至5、從2至4、從2至6、從3至6等，以及該范圍內(nèi)的各個數(shù)字，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.1、5.3、5.5和6。不論范圍的寬度，這都是適用的。
制備方法
可以通過使用已知的化學(xué)反應(yīng)和過程制備本發(fā)明的化合物。在下面展示用于合成本發(fā)明的化合物的代表性方法?？梢岳斫?，期望的目標化合物所需的取代基的性質(zhì)通常決定優(yōu)選的合成方法。如果在下面沒有具體地限定，這些方法的全部變量組如通用描述中描述的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到起始材料和反應(yīng)條件可以變化，反應(yīng)順序可以變更，并且可以采用額外的步驟以產(chǎn)生本發(fā)明包含的化合物，如通過下列實施例證明的。提供通常對合成公開的化合物有用的已知的化學(xué)合成方案和條件的許多一般參考文獻是可獲得的(參見，例如，Smith和March，March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，F(xiàn)ifth Edition，Wiley-Interscience，2001；或Vogel，A Textbook of Practical Organic Chemistry，Including Qualitative Organic Analysis，F(xiàn)ourth Edition，New York：Longman，1978)。
起始材料可以獲得自商業(yè)來源或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的已經(jīng)建立的文獻方法制備。反應(yīng)在對采用的試劑和材料適合并且適于實現(xiàn)轉(zhuǎn)化的溶劑中進行。有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員將理解分子上存在的官能性應(yīng)當與提出的轉(zhuǎn)化一致。為了獲得本發(fā)明的期望化合物，這將有時需要判斷以修改合成步驟的順序或選擇一個特定的工藝方案而不是另一個。
在一些情況下，保護某些反應(yīng)官能團可以對實現(xiàn)上面的轉(zhuǎn)化中的一些是必需的。一般而言，有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員清楚這樣的保護基團的必要以及對附加和移除這樣的基團必需的條件。描述許多受訓(xùn)從業(yè)者的替代選擇的權(quán)威報道是J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，London and New York 1973，in T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Third edition，Wiley，New York 1999，in“The Peptides”；Volume 3(editors：E.Gross and J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981，in“Methoden der organischen Chemie”，Houben-Weyl，4.sup.th edition，Vol.15/l，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，in H.-D.Jakubke and H.Jescheit，“Aminosauren，Peptide，Proteine”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982，and/or in Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide and Derivate”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的方法在方便的后續(xù)階段移除保護基團。本申請中提到的全部文章和參考文獻的公開內(nèi)容——包括專利——通過引用以其全部并入本文。
下面概述了制備本發(fā)明的化合物的代表性合成過程。取代基具有如上面限定的相同的含義，除非另外注明。
方案1：
方案1圖解了氨基三唑并哌嗪的制備。反應(yīng)生成三種可能的互變異構(gòu)體，其是可互換的。方便起見，遍及說明書僅描繪一種三唑互變異構(gòu)體。在一種方法(方法A)中，取代的哌嗪和氰基二硫代亞酰胺酸二甲酯(dimethyl cyanocarbonimidodithioate)在無水乙腈中結(jié)合并回流過夜。在形成中間體后，水合肼一水合物添加至反應(yīng)混合物，并且繼續(xù)回流直到反應(yīng)完成。在另一種方法(方法B)中，通過對每個步驟在160℃下微波輻照1小時實施上面的反應(yīng)。
方案2：
對BOC-保護的哌嗪的類似的化學(xué)過程可以用于制備未取代的氨基三唑并哌嗪作為用于進一步合成的中間體，例如，通過還原胺化(方案2)。其它烷基化、?；?、或磺酰化反應(yīng)也可以用于在此位置中附加取代基，如本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的。
對制備根據(jù)方法A或B的公開內(nèi)容的化合物有用的合適的取代的哌嗪可以如下制備：
方案3：
烷基溴和碳酸銫添加至二甲基甲酰胺中保護的哌嗪，并且在室溫下攪拌系統(tǒng)直到反應(yīng)完成。通過在TFA/CH2Cl2中在室溫下攪拌，移除保護基團以得到取代的哌嗪。
方案4：
用氫化鈉，接著α-溴羧酸(Rx是氫或上面的X-變量上的任選的取代基)的溶液，處理干燥的THF中的苯酚的溶液。利用二氯甲烷中的保護的哌嗪、HATU和DIPEA處理得到的α-芳氧基羧酸。移除保護基團以生成取代的哌嗪。
對制備根據(jù)方法A或B的公開內(nèi)容的化合物有用的合適的取代的哌啶可以如下制備：
方案5：
利用取代的苯磺酰氯、三乙胺和溶劑處理保護的哌啶。移除保護基團以得到取代的哌啶。
實施例
進一步通過下列實施例圖解本發(fā)明的化合物的制備，其不解釋為在范圍或精神上將本發(fā)明限制于具體的過程和在它們中描述的化合物。在全部情況下，除非另外規(guī)定，使用硅膠固相進行柱層析。
實施例1：5-(4-(2-(4-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步驟1：N-氰基-4-(2-(4-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-硫代亞酰胺酸(carbimidothioate)甲酯
向裝備有氮入口管、回流冷凝器、和漂白存水彎(bleach trap)的100mL單口RBF添加1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌嗪(0.0553g，0.2466mmol)、氰基二硫代亞酰胺酸二甲酯(0.0361g，0.2466mmol)、和無水乙腈(20mL)。反應(yīng)溶液在氮下回流過夜。TLC和MS確認存在期望的中間體。反應(yīng)溶液向前進行而不需要純化。C15H19FN4OS的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值322.4；實測值323.2[M+H]+。
步驟2：5-(4-(2-(4-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
向來自步驟1的反應(yīng)溶液添加水合肼一水合物(0.1929g，2.466mmol，187μL)。溶液回流16小時。移除溶劑，并且通過反相HPLC純化殘余物以得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(0.020g，26.5％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.09-6.99(m，4H)，5.48(s，2H)，4.38(t，J＝5.0Hz，2H)，3.67(t，J＝5.0Hz，6H)，3.35(s，2H)；C14H19FN6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值306.4；實測值307.2[M+H]+。
實施例2：5-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步驟1：4-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由1-[2-(4-氯苯氧基)-乙基]哌嗪以類似于實施例1(步驟1)的方式制備。C15H19ClN4OS的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值338.9；實測值339.2[M+H]+。
步驟2：5-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
由4-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例1(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物。(0.100g，62％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.09-6.99(m，4H)，5.48(s，2H)，4.38(t，J＝5.0Hz，2H)，3.67(t，J＝5.0Hz，6H)，3.35(s，2H)；C14H19ClN6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值322.8；實測值323.2[M+H]+。
實施例3：5-(4-(4-乙氧基芐基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步驟1：N-氰基-4-(4-乙氧基芐基)哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由1-[(4-乙氧基苯基)甲基]-哌嗪以類似于實施例1(步驟1)的方式制備。C16H22N4OS的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值318.4；實測值319.2[M+H]+。
步驟2：5-(4-(4-乙氧基苯基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
由N-氰基-4-(4-乙氧基芐基)哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例1(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物。(0.108g，72％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.26(dd，J＝8.4，J＝5.2，2H)，7.00(dd，J＝8.4，J＝5.2，2H)，4.02(2H，q，J＝7.003)，3.70-3.61(m，6H)，2.62-2.56(bs，4H)，1.24(t，J＝7.003，3H)；C15H22N6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值302.4；實測值303.2[M+H]+。
實施例4：1-[4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基]-2-(4-溴苯氧基)-乙-1-酮。
步驟1：4-(2-(4-溴苯氧基)乙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由2-(4-溴苯氧基)-1-(1-哌嗪基)乙酮以類似于實施例1(步驟1)的方式制備。C15H17BrN4O2S的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值397.3；實測值398.2[M+H]+。
步驟2：1-[4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基]-2-(4-溴苯氧基)-乙-1-酮
由4-(2-(4-溴苯氧基)乙?；?-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例1(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物。(0.102g，54％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.12(dd，J＝8.5，J＝5.5，2H)，6.893(dd，J＝8.5，J＝5.5，2H)，4.18(s，2H)，3.59(m，4H)，3.46(dd，J＝12.0，J＝3.2，2H)，3.06(dd，J＝12.0，J＝3.2，2H)；C14H17BrN6O2的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值381.2；實測值382.2[M+H]+。
實施例5：1-[4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基]-2-(4-溴苯氧基)丁-1-酮。
步驟1：2-(4-溴苯氧基)丁酸
氫化鈉(礦物油中3eq，60％)在氬下添加至具有干燥的THF(1ml/mmol)的三口燒瓶。逐滴地添加4-溴苯酚在干燥THF(0.1ml/mmol)中的溶液(觀察到生成氫，和形成苯酚的鈉鹽的放熱效應(yīng))。當苯酚的添加結(jié)束時，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。在該時間后，在氬下逐滴地添加2-溴丁酸(1.2eq.)在干燥的THF(0.1ml/mmol)中的溶液(觀察到生成氫和形成苯酚的鈉鹽的放熱效應(yīng))。當酸的添加結(jié)束時，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。TLC顯示沒有起始苯酚。利用甲醇小心地淬滅反應(yīng)混合物，在減壓下移除溶劑，殘余物溶解于1M NaOH并利用醚清洗(移除礦物油)。通過6M HCl將堿性水層酸化至pH＝2，并且利用醚萃取產(chǎn)物(3次)。利用鹽水清洗結(jié)合的有機萃取物，并且在無水MgSO4上干燥。濾除干燥劑，在減壓下移除溶劑以得到為灰白色固體的產(chǎn)物。由Et2O/己烷重結(jié)晶該產(chǎn)物以得到為白色固體的標題化合物(88％產(chǎn)率)，C10H11BrO3的ESI MS；預(yù)測值259.1；實測值m/z 258.3/260.3，比率～1/1(Br的同位素)[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)13.02(bs，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，4.63(q，J＝4.9Hz，J＝7.0Hz，1H)，1.90-1.78(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
步驟2：4-(2-(4-溴苯氧基)丁酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
2-(4-溴苯氧基)丁酸(1eq)溶解于二氯甲烷(2mL/mmol)，并且在環(huán)境溫度下添加二異丙基乙胺(1.1eq)，然后添加BOC-哌嗪(1.1eq)。當溶液清澈時，添加偶聯(lián)劑O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(1eq)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，利用二氯甲烷稀釋并利用1M NaOH、2M HCl、鹽水清洗，并且在MgSO4上干燥。蒸發(fā)溶劑，并且由乙酸乙酯/己烷溶劑系統(tǒng)結(jié)晶該產(chǎn)物以得到為灰白色固體的標題化合物(93％產(chǎn)率)，C19H27BrN2O4的ESI MS；預(yù)測值427.34；實測值m/z 427.3/429.3，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，6.77(d，J＝9.0Hz，2H)，5.03-4.98(m，1H)，3.62-3.57(m，1H)，3.52-3.41(m，1H)，3.36-3.18(m，6H)，1.82-1.70(m，2H)，1.37(s，9H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。
步驟3：2-(4-溴苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丁-1-酮
4-(2-(4-溴苯氧基)丁?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶解于乙酸乙酯，并且利用氯化氫(乙酸乙酯中4M溶液)處理。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物，并且接著進行TLC(氯仿/甲醇9∶1)。當不再檢測到底物時，濾除沉淀物并利用醚清洗以得到為鹽酸鹽(白色固體)的標題化合物。鹽酸鹽溶解于1M NaOH，并且游離胺被萃取入二氯甲烷，利用鹽水清洗，并且在無水MgSO4上干燥。在減壓下移除溶劑以得到為無色油狀物的標題化合物(91％產(chǎn)率)，C14H19BrN2O2的ESI MS；預(yù)測值327.22；實測值m/z 327.3/329.3，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)9.46(bs，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，5.08-5.05(m，1H)，3.93-3.86(m，1H)，3.79-3.69(m，2H)，3.64-3.57(m，1H)，3.17-3.09(m，1H)，3.07-2.99(m，3H)，1.86-1.72(m，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)。
步驟4：4-(2-(4-溴苯氧基)丁?；?-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由2-(4-溴苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丁-1-酮以類似于實施例1(步驟1)的方式制備。反應(yīng)混合物繼續(xù)而不需要進一步表征。
步驟5：1-[4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基]-2-(4-溴苯氧基)丁-1-酮
由4-(2-(4-溴苯氧基)丁?；?-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例1(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物，(69％產(chǎn)率)，C16H21BrN6O2的ESI MS；預(yù)測值409.29；實測值m/z 409.4/411.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)10.99(bs，1H)；7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，6.77(d，J＝9.0Hz，2H)，5.76(bs，2H)；5.05-5.01(m，1H)，3.71-3.63(m，1H)，3.61-3.55(m，1H)，3.55-3.48(m，1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.19-3.02(m，4H)，1.83-1.71(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
實施例6：(R)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯氧基)丙-1-酮。
步驟1：(R)-2-(4-溴苯氧基)丙酸
由4-溴苯酚和(R)-2-溴丙酸以類似于實施例5(步驟1)的方式制備(77％產(chǎn)率)。C9H9BrO3的ESI MS；預(yù)測值245.07；實測值m/z 244.0/246.0，比率～1/1(Br的同位素)[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)13.08(bs，1H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，4.86(q，J＝6.8Hz，J＝13.5Hz，1H)，1.52(t，J＝6.8Hz，3H)。
步驟2：(R)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由(R)-2-(4-溴苯氧基)-丙酸以類似于實施例5(步驟2)的方式制備(86％產(chǎn)率)，C18H25BrN2O4的ESI MS；預(yù)測值413.31；實測值m/z 413.3/415.3，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，5.22(q，J＝6.4Hz，J＝13.0Hz，1H)，3.58-3.53(m，1H)，3.48-3.43(m，2H)，3.35-3.19(m，5H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.37(s，9H)。
步驟3：(R)-2-(4-溴苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)-丙-1-酮
由(R)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯以類似于實施例5(步驟3)的方式制備(88％產(chǎn)率)，C13H17BrN2O2的ESI MS；預(yù)測值313.20；實測值m/z 313.3/315.3，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)9.60(bs，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，5.28(q，J＝6.6Hz，J＝13.2Hz，1H)，3.89-3.82(m，1H)，3.76-3.68(m，2H)，3.67-3.60(m，1H)，3.16-3.09(m，1H)，3.08-3.02(m，3H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)。
步驟4：(R)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由(R)-2-(4-溴苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮以類似于實施例1(步驟1)的方式制備。反應(yīng)混合物繼續(xù)而不需要進一步表征。
步驟5：(R)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯氧基)-丙-1-酮
由(R)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例1(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(75％產(chǎn)率)，C15H19BrN6O2的ESI MS；預(yù)測值395.26；實測值m/z 395.3/397.3，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)11.00(bs，1H)；7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H)，5.76(bs，2H)；5.24(q，J＝6.4Hz，J＝13.1Hz，1H)，3.66-3.60(m，1H)，3.58-3.48(m，2H)，3.43-3.37(m，1H)，3.21-3.03(m，4H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)。
實施例7：(S)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯氧基)-丙-1-酮。
步驟1：(S)-2-(4-溴苯氧基)-丙酸
由4-溴苯酚和(S)-2-溴丙酸以類似于實施例5(步驟1)的方式制備(88％產(chǎn)率)，C9H9BrO3的ESI MS；預(yù)測值245.07；實測值m/z 244.0/246.0，比率～1/1(Br的同位素)[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)13.06(bs，1H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，4.86(q，J＝6.8Hz，J＝13.5Hz，1H)，1.52(t，J＝6.8Hz，3H)。
步驟2：(S)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙?；?-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由(S)-2-(4-溴苯氧基)丙酸以類似于實施例5(步驟2)的方式制備(81％產(chǎn)率)，C18H25BrN2O4的ESI MS；預(yù)測值413.31；實測值m/z 413.3/415.3，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，5.22(q，J＝6.5Hz，J＝13.1Hz，1H)，3.58-3.51(m，1H)，3.49-3.41(m，2H)，3.35-3.18(m，5H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.37(s，9H)。
步驟3：(S)-2-(4-溴苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)-丙-1-酮
由(S)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯以類似于實施例5(步驟3)的方式制備(93％產(chǎn)率)，C13H17BrN2O2的ESI MS；預(yù)測值313.20；實測值m/z 313.2/315.2，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)9.54(bs，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，6.84(d，J＝9.0Hz，2H)，5.28(q，J＝6.5Hz，J＝13.1Hz，1H)，3.86-3.79(m，1H)，3.77-3.67(m，2H)，3.66-3.57(m，1H)，3.16-3.10(m，1H)，3.09-3.01(m，3H)，1.40(d，J＝6.5Hz，3H)。
步驟4：(S)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙?；?-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由(S)-2-(4-溴苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮以類似于實施例1(步驟1)的方式制備。反應(yīng)混合物繼續(xù)而不需要進一步表征。
步驟5：(S)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯氧基)-丙-1-酮
由(S)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例1(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(61％產(chǎn)率)，C15H19BrN6O2的ESI MS；預(yù)測值395.26；實測值m/z 395.3/397.3，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)10.99(bs，1H)；7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H)，5.75(bs，2H)；5.24(q，J＝6.4Hz，J＝13.1Hz，1H)，3.66-3.59(m，1H)，3.58-3.47(m，2H)，3.45-3.37(m，1H)，3.22-3.03(m，4H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)。
實施例8：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-丁-1-酮。
步驟1：2-(4-氯苯氧基)丁酸
由4-氯苯酚和2-溴丁酸以類似于實施例5(步驟1)的方式制備(92％產(chǎn)率)，C10H11ClO3的ESI MS；預(yù)測值214.65；實測值m/z 213.2/215.2，比率～3/1(Cl的同位素)[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)13.03(bs，1H)，7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，6.86(d，J＝9.0Hz，2H)，4.63(q，J＝4.9Hz，J＝7.0Hz，1H)，1.89-1.78(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
步驟2：4-(2-(4-氯苯氧基)丁酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由2-(4-氯苯氧基)丁酸以類似于實施例5(步驟2)的方式制備，(84％產(chǎn)率)，C19H27ClN2O4的ESI MS；預(yù)測值382.89；實測值m/z 381.4/383.4，比率～3/1(Cl的同位素)[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，5.01-4.97(m，1H)，3.65-3.53(m，1H)，3.52-3.37(m，5H)，3.29-3.19(m，2H)，1.88-1.72(m，2H)，1.37(s，9H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。
步驟3：2-(4-氯苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丁-1-酮
由4-(2-(4-氯苯氧基)丁?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯以類似于實施例5(步驟3)的方式制備(81％產(chǎn)率)，C14H19ClN2O2的ESI MS；預(yù)測值282.77；實測值m/z 283.3/285.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。
步驟4：4-(2-(4-氯苯氧基)丁?；?-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由2-(4-氯苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丁-1-酮以類似于實施例1(步驟1)的方式制備。反應(yīng)混合物繼續(xù)而不需要進一步表征。
步驟5：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)丁-1-酮
由4-(2-(4-氯苯氧基)丁酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例1(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(52％產(chǎn)率)，C16H21ClN6O2的ESI MS；預(yù)測值364.84；實測值m/z 365.4/367.4，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)10.99(bs，1H)；7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，5.76(bs，2H)；5.05-5.00(m，1H)，3.71-3.63(m，1H)，3.62-3.55(m，1H)，3.55-3.46(m，1H)，3.46-3.39(m，1H)，3.21-3.01(m，4H)，1.83-1.70(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例9：(R)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-丙-1-酮。
步驟1：(R)-2-(4-氯苯氧基-)丙酸
由4-氯苯酚和(R)-2-溴丙酸以類似于實施例5(步驟1)的方式制備，(77％產(chǎn)率)，C9H9ClO3的ESI MS；預(yù)測值200.62；實測值m/z 199.3/201.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)13.01(bs，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，4.80(q，J＝6.8Hz，J＝13.5Hz，1H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H)。
步驟2：(R)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由(R)-2-(4-氯苯氧基)-丙酸以類似于實施例5(步驟2)的方式制備，(74％產(chǎn)率)，C18H25ClN2O4的ESI MS；預(yù)測值368.86；實測值m/z 369.2/371.2，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。
步驟3：(R)-2-(4-氯苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮
由(R)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯以類似于實施例5(步驟3)的方式制備(78％產(chǎn)率)，C13H17ClN2O2的ESI MS；預(yù)測值268.75；實測值m/z 269.3/271.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)9.54(bs，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，5.28(q，J＝6.5Hz，J＝13.1Hz，1H)，3.86-3.81(m，1H)，3.77-3.67(m，2H)，3.66-3.59(m，1H)，3.15-3.10(m，1H)，3.09-3.00(m，3H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)。
步驟4：(R)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由(R)-2-(4-氯苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮以類似于實施例1(步驟1)的方式制備。反應(yīng)混合物繼續(xù)而不需要進一步表征。
步驟5：(R)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)丙-1-酮
由(R)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙?；?-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例1(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(42％產(chǎn)率)，C15H19ClN6O2的ESI MS；預(yù)測值350.81；實測值m/z 351.4/353.4，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.28(q，J＝6.4Hz，J＝13.0Hz，1H)，3.74-3.64(m，1H)，3.64-3.55(m，2H)，3.47-3.41(m，1H)，3.31-3.19(m，4H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)。
實施例10：(S)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)丙-1-酮。
步驟1：(S)-2-(4-氯苯氧基)-丙酸
由4-氯苯酚和(S)-2-溴丙酸以類似于實施例5(步驟1)的方式制備，(77％產(chǎn)率)，C9H9ClO3的ESI MS；預(yù)測值200.62；實測值m/z 199.3/201.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)12.93(bs，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，4.82(q，J＝6.8Hz，J＝13.5Hz，1H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H)。
步驟2：(S)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由(S)-2-(4-氯苯氧基)-丙酸以類似于實施例5(步驟2)的方式制備(88％產(chǎn)率)，C18H25ClN2O4的ESI MS；預(yù)測值368.86；實測值m/z 369.3/371.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。
步驟3：(S)-2-(4-氯苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)-丙-1-酮
由(S)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯以類似于實施例5(步驟3)的方式制備(83％產(chǎn)率)，C13H17ClN2O2的ESI MS；預(yù)測值268.75；實測值m/z 269.3271.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)9.43(bs，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，5.29(q，J＝6.5Hz，J＝13.1Hz，1H)，3.87-3.78(m，1H)，3.77-3.68(m，2H)，3.66-3.58(m，1H)，3.18-3.10(m，1H)，3.09-3.01(m，3H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)。
步驟4：(S)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由(S)-2-(4-氯苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)-丙-1-酮以類似于實施例1(步驟1)的方式制備。反應(yīng)混合物繼續(xù)而不需要進一步表征。
步驟5：(S)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-丙-1-酮
由(S)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙?；?-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例1(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(33％產(chǎn)率)，C15H19ClN6O2的ESI MS；預(yù)測值350.81；實測值m/z 351.4/353.4，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，5.28(q，J＝6.4Hz，J＝13.0Hz，1H)，3.74-3.67(m，1H)，3.63-3.54(m，2H)，3.49-3.43(m，1H)，3.32-3.19(m，4H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)。
實施例11：N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-4-溴苯甲酰胺。
步驟1：4-((4-溴苯甲酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
由4-溴苯甲酸(0.61g，3mmol)和1-N-Boc-4-(氨基甲基)哌啶(0.65g，3mmol)以類似于實施例5(步驟2)的方式制備；白色固體，0.9g(82％產(chǎn)率)。使用而不需要進一步表征。
步驟2：4-溴-N-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺
由4-((4-溴苯甲酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以類似于實施例5(步驟3)的方式制備以得到0.61g(91％產(chǎn)率)。使用而不需要進一步表征。
步驟3：4-((4-溴苯甲酰氨基)甲基)-N-氰基哌啶-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由4-溴N-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺以類似于實施例1(步驟1)的方式制備。反應(yīng)混合物繼續(xù)而不需要進一步表征。
步驟4：N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-4-溴苯甲酰胺
由4-((4-溴苯甲酰氨基)甲基)-N-氰基哌啶-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例1(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物，200mg(28％)。1H NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)10，86(brs，1H)，8.65-8.42(m，1H)，7.81-7.65(m，4H)，5.80-5.34(brs，1H)，3.87-3.60(m，2H)，3.17-2.94(m，2H)，2.71-2.49(m，2H)，1.76-146(m，3H)，1.26-0.95(m，2H)。C15H19BrN6O的ESI-LCMS m/z：計算值378.08，實測值379/381[M+H]+。
實施例12：N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-4-溴苯磺酰胺。
步驟1：4-((4-溴苯磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
三乙胺(0.61ml，4.41mmol)和4-溴苯磺酰氯(0.800g，3.73mmol)添加至1-BOC-4-(氨基甲基)哌啶(0.867g，3.39mmol)在二氯甲烷中的溶液，并且在室溫下攪拌過夜。通過LCMS監(jiān)測反應(yīng)進展。利用二氯甲烷稀釋得到的混合物，并且利用含水1M HCl、含水5％NaHCO3、和鹽水清洗，并且在MgSO4上干燥。蒸發(fā)溶劑以得到為白色泡沫的標題化合物，1.390g(94％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)7.74-7.63(m，4H)，4.67(t，J＝6.6Hz，1H)，4.05-4，12(m，2H)，2.82(t，J＝6.6Hz，2H)，2.56-2.70(m，2H)，1，62-1.68(m，3H)，1.43(s，9H)，0.96-1.15(m，2H)。C17H25BrN2O4S的ESI-LCMS m/z：計算值432.07，實測值455.5/457.5(M+Na+)，431.3/433.3(M-H)-。
步驟2：4-溴-N-(哌啶-4-基甲基)苯磺酰胺
由4-((4-溴苯磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以類似于實施例5(步驟3)的方式制備以得到標題化合物的鹽酸鹽，1.160g(92％)。C12H17BrN2O2S的ESI-LCMS m/z：計算值332.02，實測值：333.3/335.3(M+H+)。鹽酸鹽(1.150g，3.11mmol)溶解于含水1M NaOH，并且游離胺被萃取入二氯甲烷。利用鹽水清洗有機層并在MgSO4上干燥。在減壓下移除溶劑以得到為白色固體的標題化合物。產(chǎn)量：0.935g(90％)。
步驟3：4-((4-溴苯磺酰氨基)甲基)-N-氰基哌啶-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由4-溴-N-(哌啶-4-基甲基)苯磺酰胺以類似于實施例1(步驟1)的方式制備。C15H19BrN4O2S2的ESI-LCMS m/z：計算值430.01，實測值429.1/431.1[M-H]-。
步驟4：N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-4-溴苯磺酰胺
由4-((4-溴苯磺酰氨基)甲基)-N-氰基哌啶-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例1(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物，0.375g(32％/兩個步驟，基于游離的4-溴-N-(哌啶-4-基甲基)苯磺酰胺)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)10.91(bs，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.71(d，J＝8.6Hz，2H)，5.63(bs，2H)，3.70-3.76(m，2H)，3.63-3，69(m，2H)，2.57-2.64(m，2H)，1.45-1.61(m，3H)，0.97-1.14(m，2H)。C14H19BrN6O2S的ESI-LCMS m/z：計算值414.05；實測值：415.4/417.4[M+H]+，413.1/415.2(M-H)-。
實施例13：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)甲磺酰胺。
步驟1：4-((4-溴苯基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
由1-BOC-4-氨基哌啶和(4-溴苯基)甲磺酰氯以類似于實施例12(步驟1)的方式制備(0.917g，53％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO，600MHz)δ(ppm)7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.83-3，73(m，2H)，3.27-3.20(m，1H)，2.86-2.65(m，2H)，1.77-1.71(m，2H)，1，34(s，9H)，1.25-1.17(m，2H)。C17H25BrN2O4S的ESI-LCMS m/z：計算值432.07，實測值431.3/433.1[M-H]-。
步驟2：1-(4-溴苯基)-N-(哌啶-4-基)甲磺酰胺
由4-((4-溴苯基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以類似于實施例5(步驟3)的方式制備以得到標題化合物的鹽酸鹽，(0.302g，87％產(chǎn)率)。C19H29BrN2O2的ESI-LCMS m/z：計算值332.02實測值333.3/335.3[M+H]+。
步驟3：4-((4-溴苯基)甲基磺酰氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由1-(4-溴苯基)-N-(哌啶-4-基)甲磺酰胺以類似于實施例1(步驟1)的方式制備；(0.316g，81％產(chǎn)率)。C15H19BrN4O2S2的ESI-LCMS m/z：計算值430.01，實測值431.4/433.4[M+H]+。
步驟4：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)甲磺酰胺
由4-((4-溴苯基)甲基磺酰氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例1(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物，0.189g(62％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO，600MHz)δ(ppm)10.92(bs，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17(bs，1H)，5.65(bs，2H)，4.33(s，2H)，3.75-3，66(m，2H)，3.26-3.17(m，1H)，2.75-2.61(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.43-1.30(m，2H)。C14H19BrN6O2S的ESI-LCMS m/z：計算值414.05，實測值415.3/417.3[M+H]+。
實施例14：二鹽酸N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(4-氯苯基)甲磺酰胺
由1-Boc-4-氨基哌啶和(4-氯苯基)甲磺酰氯開始以類似于實施例13(全部步驟)的方式制備。0.030g最終產(chǎn)物獲得為二鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，4.32(s，2H)，3.72-3.63(m，2H)，3.44(bs，3H)，3.36-3.27(m，1H)，3.02-2.92(m，2H)，1.87-1.79(m，2H)，1.45-1.36(m，2H)。C14H19ClN6O2S的ESI-LCMS m/z：計算值370.10，實測值371.4[M+H]+。
實施例15：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺。
由1-Boc-4-氨基哌啶和(3，4-二氯苯基)甲磺酰氯開始以類似于實施例13(全部步驟)的方式制備。獲得0.01g最終產(chǎn)物，1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)7.67-7.61(m，2H)，7.39-7.34(m，1H)，7.24(brs，1H)，5.54(brs，1H)，4.39(s，2H)，3.75-3.64(m，2H)，3.27-3.17(m，1H)，2.74-2.63(m，2H)，1.82-170(m，2H)，1.43-1.30(m，2H)。C14H18Cl2N6O2S的ESI-LCMS m/z：計算值404.06，實測值405.4/407.4[M+H]+。
實施例16：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-2-(4-溴苯基)乙酰胺。
步驟1：4-(2-(4-溴苯基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-溴苯乙酸(1g，4.99mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液添加二異丙基乙胺(0.85ml，4.99mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)(1.6g，4.99mmol)和1-Boc-4-氨基哌啶(1g，4.99mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，然后利用水、1M NaOH和鹽水清洗。在MgSO4上干燥，過濾，濃縮，并且由Et2O結(jié)晶殘余物以得到1.8g產(chǎn)物，(99％)。C18H25BrN2O3的ESI-LCMS m/z：計算值396.10，實測值341.4/343.4[M-tBu+H]+。
步驟2：2-(4-溴苯基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺
由4-(2-(4-溴苯基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以類似于實施例5(步驟3)的方式制備以得到54％產(chǎn)率。使用產(chǎn)物而不需要進一步表征。
步驟3：4-(2-(4-溴苯基)乙酰氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由2-(4-溴苯基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺以類似于實施例1(步驟1)的方式制備。使用反應(yīng)混合物而不需要進一步表征。
步驟4：N-(1-(3-氨基1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-2-(4-溴苯基)乙酰胺
由4-(2-(4-溴苯基)乙酰氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例1(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物，330mg(37％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)10.91(bs，1H)，8.02(d，J＝7.58，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.19-7.15(m，2H)，5.56(bs，2H)，3.70-3.55(m，3H)，2.77-2.59(m，2H)，1.68-1.61(m，2H)，1.43-1.20(m，2H)。C15H19BrN6O的ESI-LCMS m/z：計算值378.08，實測值379.4/381.4[M+H]+。
實施例17：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-甲酰胺。
步驟1：1-((氰基亞氨基)(甲硫基)甲基)哌啶-4-羧酸乙酯
由異哌啶甲酸乙酯(10.00g，63.61mmol)以類似于實施例1(步驟1)的方式制備。使用反應(yīng)混合物而不需要進一步表征。
步驟2：1-(3-氨基1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸乙酯
由4-((4-溴苯基)甲基磺酰氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例1(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(兩個步驟內(nèi)11.70g，78％產(chǎn)率)。C10H17N5O2的ESI MS；計算值239.14，實測值240.3[M+H]+。
步驟3：鹽酸1-(3-氨基1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸
利用3M HCl(90ml，270mmol)回流1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸乙酯(3.00g，12.54mmol)持續(xù)4h。蒸發(fā)溶劑。利用Et2O清洗粗產(chǎn)物數(shù)次并且在空氣中干燥以得到為白色固體-產(chǎn)率-98％的3.95g的產(chǎn)物。C8H13N5O2計算值211.11，實測值212.2[M+H]+。
步驟4：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-甲酰胺
向鹽酸1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸(200mg，0.62mmol)在CH2Cl2(20ml)中的懸浮液添加DIPEA(0.64ml，3.72mmol)。然后順序地添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(130mg，0.34mmol)和3，4-二氯-芐胺(55mg，0.31mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20h。過濾沉淀物，利用Et2O清洗數(shù)次，溶解于4M NaOH(20ml)并且利用乙酸乙酯(5×40ml)萃取。利用鹽水(2×20ml)清洗結(jié)合的有機層，在MgSO4上干燥并且汽提以得到85mg的粗產(chǎn)物。利用MeOH/AcOEt/Et2O結(jié)晶得到46mg的純產(chǎn)物(產(chǎn)率40％)1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)：10.95(bs，1H)，8.37(t，J＝5.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18(dd，J1＝8.6Hz，J2＝1.5Hz，1H)，5.57(bs，1H)，4.21(d，J＝5.6Hz，2H)，3.77(d，J＝13.1Hz，2H)，2.61-2.52(m，2H)，2.35-2.19(m，1H)，1.72-1.41(m，4H)。C15H18Cl2N6O計算值368.09，實測值369.5/371.5[M+H]+。
實施例18：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴芐基)哌啶-4-甲酰胺。
使用4-溴芐胺和1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸以類似于實施例17(步驟4)的方式制備以獲得白色固體，8mg(10％產(chǎn)率)。產(chǎn)量8mg(10％)，1H NMR(DMSO，200MHz)δ(ppm)10.92(brs，1H)，8.35(m，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，5.84-5.49(brs，2H)，4.20(d，J＝5.5Hz，2H)，3.84-3.73(m，2H)，2.70-2.54(m，2H)，2.34-2.21(m，1H)，1.70-1.61(m，2H)，1.61-1.48，(m，2H)。C15H19BrN6O的ESI-LCMS m/z：計算值378.08，實測值379/381[M+H]+。
實施例19：5-(4-(4-(4-溴苯基)丁-2-基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步驟1：4-(4-溴苯基)丁-2-酮
在室溫下向4-溴苯胺-5.00g(29.07mmol)在MeCN(125ml)的溶液添加6M H2SO4[3.26mL濃H2SO4(61.22mmol)和60mL H2O]。沉淀出白色固體。添加1-丁烯-3-醇-5.50ml(63.79mmol)和PdCl2(MeCN(25ml)中33mg(0.18mmol))的溶液。[通過在回流下攪拌PdCl2和MeCN持續(xù)18h制備此溶液；棕色懸浮液改變?yōu)榘迭S色溶液。]
在2hr內(nèi)逐滴添加NaNO2(10mL水中2.45g(35.51mmol))的溶液至0-5℃下大力攪拌的反應(yīng)混合物。在添加完成后，允許加熱至室溫并且繼續(xù)攪拌50小時。反應(yīng)混合物從黃色改變?yōu)榘底厣?，并且最后改變?yōu)榘稻G色。分層并且利用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水層。利用鹽水(2×50ml)清洗結(jié)合的有機層，在MgSO4上干燥并且汽提以得到為暗綠色油狀物的6.38g的粗產(chǎn)物。通過柱層析(硅膠，梯度己烷/乙酸乙酯50∶1→20∶1)純化以得到4.22g(64％產(chǎn)率)。
步驟2：4-(4-溴苯基)丁-2-醇
4-(4-溴苯基)丁-2-酮(2.00g，8.88mmol)溶解于甲醇(50ml)，并且在室溫下小心地添加硼氫化鈉(0.67g，17.71mmol)。反應(yīng)攪拌3hr，然后通過添加1M NaOHaq(2ml)淬滅。蒸發(fā)溶劑并且反應(yīng)混合物被放在水中，利用乙酸乙酯萃取，利用鹽水清洗，在MgSO4上干燥并且蒸發(fā)以獲得1.81g的產(chǎn)物(產(chǎn)率90％)。使用而不需要進一步表征。
步驟3：4-(4-溴苯基)丁-2-基甲磺酸酯
4-(4-溴苯基)丁-2-醇(1.50g，6.55mmol)和三乙胺(1.13g，11.14mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)，并且溶液冷卻至0℃。甲磺酰氯(1.12g，9.82mmol)逐滴地至冷的反應(yīng)混合物，并且反應(yīng)在室溫下攪拌3小時。利用CH2Cl2(150ml)稀釋，利用2M NaOH(2×20ml)、1M HCl(2×20ml)和鹽水(2×20ml)清洗，在MgSO4上干燥并且蒸發(fā)以得到1.94g的產(chǎn)物(96％產(chǎn)率)。使用而不需要進一步表征。
步驟5：4-(4-(4-溴苯基)丁-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
3-(4-溴苯基)-1-甲基丙基甲磺酸酯(1.50g，4.88mmol)、N-Boc-哌嗪(1.52g，8.16mmol)和K2CO3(2.81g，20.33mmol)在乙腈(60ml)中的混合物加熱回流過夜。濾除過量的K2CO3并且利用乙腈清洗數(shù)次。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解于乙酸乙酯(200ml)，利用2.5％檸檬酸在鹽水中的溶液(1體積的5％的水中的檸檬酸和1體積的飽和鹽水)(3×40ml)和飽和鹽水(2×40ml)清洗并且蒸發(fā)。新的殘余物溶解于Et2O(300ml)，利用2M HCl(10×25ml)清洗。過濾來自兩個層的沉淀物，溶解于1M NaOH，利用乙酸乙酯萃取，在MgSO4上干燥并且蒸發(fā)以得到1.02g的產(chǎn)物(53％產(chǎn)率)。C19H29BrN2O2的ESI MS m/z；計算值396.14，實測值341.4/343.4[M-tBu+H]+，297.3/299.3[M-Boc+H]+。
步驟6：1-(4-(4-溴苯基)丁-2-基)哌嗪
由4-(4-(4-溴苯基)丁-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯以類似于實施例5(步驟3)的方式制備以得到0.31g產(chǎn)物(9產(chǎn)率％)。C14H21BrN2的ESI MS m/z；計算值296.09，實測值297.3/299.3[M+H]+。
步驟7：4-(4-(4-溴苯基)丁-2-基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由1-(4-(4-溴苯基)丁-2-基)哌嗪以類似于實施例1(步驟1)的方式制備，使用而不需要進一步表征。
步驟8：5-(4-(4-(4-溴苯基)丁-2-基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
由4-(4-(4-溴苯基)丁-2-基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例1(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物，28mg(兩個步驟內(nèi)7％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：10.92(bs，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(d，J＝8.2Hz，2H)，5.64(bs，2H)，3.38-3.29(m，1H)，3.18-3.07(m，4H)，2.59-2.55(m，2H)，2.54-2.44(m，2H)，1.77-1.69(m，1H)，1.51-1.44(m 1H)，0.89(d，J＝6.5Hz，3H)。C16H23BrN6；計算值379.30，實測值379.4/381.4[M+H]+。
實施例20-1和20-2：5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；和5-(4-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
5-(4-(1-(4-bromophenoxy)propan-2-yl)piperazin-1-yl)-1H-1，2，4-triazol-3-amine
步驟1：4-(1-羥基丙-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；4-(2-羥丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃下向Boc-哌嗪(1g，5.36mmol)在水中的溶液添加環(huán)氧丙烷(1.1ml，16.08mmol)。得到的混合物在rt下攪拌過夜。TLC指示底物的總消耗。利用醚萃取產(chǎn)物，在MgSO4上干燥并且濃縮以得到為區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)的混合物(1∶1)的1g的無色油狀物(77％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)3.86-3.80(m，1H)，3.48-3.32(m，5H)，2.64-2.52(m，2H)，2.36-2.29(m，3H)，2.26-2.20(m，1H)，1.44(s，9H)，1.12(d，J＝6Hz，3H)。
步驟2：4-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
三苯膦(1.6g，6.14mmol)懸浮于亞甲基氯并且冷卻至-5℃。然后逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯(1.2ml，6.14mmol)(DIAD)；在15分鐘后，以相同的方式添加4-溴苯酚(1g，6.14mmol)。最后，在15分鐘后，在-5℃下添加區(qū)域異構(gòu)體4-(1-羥基丙-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯化合物與4-(2-羥丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，4.09mmol)的混合物，并且反應(yīng)允許加熱至rt過夜。借助TLC(二氯甲烷/甲醇9∶1)監(jiān)測反應(yīng)進展。濃縮反應(yīng)混合物，利用醚稀釋，并且通過過濾移除三苯膦氧化物。真空濃縮濾液，并且通過快速色譜乙酸乙酯/己烷(1/10至1/1)純化殘余物以得到1g(62％)的無色油狀物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)7.39-7.36(m，2H)，6.82-6.78(m，2H)，5.02-4.96(m，1H)，4.53-4.48(m，1H)，4.04-4.01(m，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.48-3.38(m，4H)，3.06-3.01(m，1H)，2.72-2.68(m，1H)，2.66-2.55(m，2H)，2.53-2.30(m，3H)，1，47(s，9H)，1.46(s，9H)，1.30(d，J＝6.2Hz，3H)，1.28(d，J＝6.4Hz，2H)。
步驟3：1-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)哌嗪與1-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪的混合物(compound)
由區(qū)域異構(gòu)體4-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的混合物以類似于實施例5(步驟3)的方式制備以得到0.7g(94％)。使用而不需要進一步表征。
步驟4：4-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯與4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯的混合物
由區(qū)域異構(gòu)體1-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)哌嗪和1-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪的混合物以類似于實施例1(步驟1)的方式制備，使用反應(yīng)混合物而不需要進一步表征。
步驟5：5-(4-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺與5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺的混合物
由區(qū)域異構(gòu)體4-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸乙酯和4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯的混合物以類似于實施例1(步驟2)的方式制備，得到0.8g(88％產(chǎn)率)的產(chǎn)物的兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物。
步驟6：實施例20-1和實施例20-2的分離
通過制備型HPLC(10-40％乙腈/水)分離異構(gòu)體5-(4-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺和5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺的110mg混合物以得到：
實施例20-1：5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
產(chǎn)量10mg(10％)。1H NMR(D2O，500MHz)δ(ppm)7.41(d，J＝9Hz，2H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，4.31(dd，J1＝11.5Hz，J2＝3Hz，1H)，4.16(dd，J1＝11.5Hz，J2＝6Hz，1H)，3.86-3.79(m，1H)，3.70-3.17(m，7H)，1.41(d，J＝7Hz，3H)。C15H21BrN6O的ESI-LCMS m/z：計算值380.10，實測值381/383[M+H]+。
實施例20-2：5-(4-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
產(chǎn)量4mg(4％)。1H NMR(D2O，500MHz)δ(ppm)7.37(d，J＝9Hz，2H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)，4.88-4.80(m，1H)，3.85-3.08(m，10H)，1.18(d，J＝6Hz，3H)。C15H21BrN6O的ESI-LCMS m/z：計算值380.10，實測值381/383[M+H]+。
實施例21：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺。
步驟1：4-((4-溴苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Boc-哌啶酮(1.78g，8.96mmol)和2-(4-溴苯基)乙胺(1.79g，8.96mmol)在二氯乙烷中在室溫下攪拌1.5h。然后以多個部分添加NaBH(OAc)3(5.70g，26.87mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5h。TLC(CHCl3/MeOH 9/1)指示底物的總消耗。C18H27BrN2O2的ESI-LCMS m/z：實測值383.5/385.4[M+H]+。向上面的反應(yīng)混合物添加甲醛(水中36％)(0.82mL，10.75mmol)和NaBH(OAc)3(3.80g，17.92mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌40分鐘。借助TLC(CHCl3/MeOH 9/1)監(jiān)測反應(yīng)進展。利用5％aq NaHCO3處理混合物，利用CH2Cl2萃取有機組份。利用1M aq HCl、鹽水清洗結(jié)合的萃取物，并且在MgSO4上干燥。蒸發(fā)溶劑并且產(chǎn)物獲得為白色晶體。產(chǎn)量3.39g(95％)。C19H29BrN2O2的ESI-LCMS m/z：計算值396.14，實測值397.4/399.4[M+H]+。
步驟2：N-(4-溴苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺
由4-((4-溴苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以類似于實施例5(步驟3)的方式制備以得到1.62g(63％產(chǎn)率)。C14H21BrN2的ESI-LCMS m/z：計算值296.09，實測值297.3/299.3[M+H]+。
步驟3：4-((4-溴苯乙基)(甲基)氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由N-(4-溴苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺以類似于實施例1(步驟1)的方式制備。使用反應(yīng)混合物而不需要進一步表征。
步驟4：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺
由4-((4-溴苯乙基)(甲基)氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例1(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物，1.09g(52％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)10.81(bs，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，5.55(bs，2H)，3.80-3.72(m，2H)，2.65-2.59(m，2H)，2.59-2.50(m，4H)，2.45-2.36(m，1H)，2.17(s，3H)，1.61-1.54(m，2H)，1.38-1.27(m，2H)。C16H23BrN6的ESI-LCMS m/z：計算值378.12，實測值379.4/381.4[M+H]+。
實施例22：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)哌啶-4-胺。
步驟1：4-(((芐氧基)羰基)(4-溴苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用Cbz-Cl將芐氧基羰基添加至4-{[2-(4-溴苯基)乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。柱層析后(己烷/乙酸乙酯20/1→5/1(v/v))，純產(chǎn)物的產(chǎn)率26％。C26H33BrN2O4；計算值516.16，實測值417.4/419.4[M-Boc+H]+。
步驟2：4-溴苯乙基(哌啶-4-基)氨基甲酸芐酯
由4-(((芐氧基)羰基)(4-溴苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以類似于實施例5(步驟3)的方式制備以得到243mg的預(yù)期產(chǎn)物(產(chǎn)率89％)。C21H25BrN2O2的ESI MS m/z計算值416.11，實測值417.5/419.5[M+H]+。
步驟3：4-(((芐氧基)羰基)(4-溴苯乙基)氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亞酰胺酸甲酸
由4-(((芐氧基)羰基)(4-溴苯乙基)氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例1(步驟1)的方式制備，使用而不需要進一步表征。
步驟4：(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-溴苯乙基)氨基甲酸芐酯
由235mg的4-(((芐氧基)羰基)(4-溴苯乙基)氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例1(步驟2)的方式制備以在由乙腈/二乙醚重結(jié)晶后得到276mg產(chǎn)物。C23H27BrN6O2的ESI MS；計算值498.14，實測值497.5/499.4[M+H]+。
步驟5：鹽酸1-(3-氨基1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)哌啶-4-胺
(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-溴苯乙基)氨基甲酸芐酯(250mg，0.50mmol)與5.7M HBr在乙酸中的溶液在50℃中震蕩，并且在室溫下攪拌2h。出現(xiàn)晶體。添加Et2O(20ml)。過濾晶體并且利用Et2O清洗以得到為氫溴酸胺的236mg的粗產(chǎn)物。通過從乙基結(jié)晶，接著制備型HPLC——在C-18柱上、水中梯度10-50％MeCN、HCOOH 0.1％，純化產(chǎn)物。蒸發(fā)適當?shù)募壏?，添?M含水HCl并且再次蒸發(fā)以得到為鹽酸化物的40mg的純產(chǎn)物(產(chǎn)率18％)。1H NMR(MeOD-d4，500MHz)δ(ppm)：7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，3.94-3.86(m，2H)，3.46-3.38(m，1H)，3.33-3.27(m，2H)，3.60-3.12(m，4H)，2.25-2.16(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)。C15H21BrN6的ESI MS計算值364.10，實測值365.4/367.4[M+H]+。
實施例23：5-(4-(2-((4-氯萘-1-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
步驟1：4-(2-((4-氯萘-1-基)氧基)乙基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
向裝備有氮入口管、回流冷凝器、和漂白存水彎的100mL單口RBF添加鹽酸1-[2-[(4-氯-1-萘基)氧基]乙基]-哌嗪(0.1227g，0.3750mmol)和無水乙腈(10mL)。添加1.5eq的三乙胺(0.0570g，0.5625mmol)，并且系統(tǒng)在RT下攪拌15min。氰基二硫代亞酰胺酸二甲酯(0.0591g，0.4042mmol)溶解于無水乙腈(10mL)并且添加至反應(yīng)。反應(yīng)在氮下回流過夜。TLC和MS確認存在期望的中間體。反應(yīng)溶液向前進行而不需要純化。C15H19FN4OS的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值388.9；實測值389.2[M+H]+。
步驟2：5-(4-(2-((4-氯萘-1-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
向來自步驟1的反應(yīng)溶液添加水合肼一水合物(0.2933g，3.75mmol，284μL)。反應(yīng)回流16小時。移除溶劑，并且通過反相HPLC純化殘余物以得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(0.028g，20.0％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)8.36(dd，J＝8.2Hz，J＝5.4Hz，J＝1.7Hz，J＝1.2Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.6Hz，J＝5.2Hz，J＝1.8Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.65-7.36(m，3H)，6.95(dd，J＝8.9，J＝5.4，1H)，4.32(t，J＝5.8，2H)，3.41-3.22(m，4H)，2.89(t，J＝5.8，2H)，2.62-2.54(m，4H)；C14H19FN6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值372.9；實測值373.2[M+H]+。
實施例24：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-乙酮。
步驟1：4-(2-(4-氯苯氧基)乙?；?-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由鹽酸2-(4-氯苯氧基)-1-(1-哌嗪基)乙酮(0.1274g，0.4375mmol)以類似于實施例23(步驟1)的方式制備，C15H17ClN4O2S的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值352.85；實測值353.2[M+H]+。
步驟2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-乙酮
由4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例23(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望產(chǎn)物(0.055g，36％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.13(d，J＝7.0，2H)，6.83(d，J＝7.0，2H)，4.70(s，2H)，3.60(bs，4H)，3.29(d，J＝12.0，2H)，3.24(d，J＝12.0，2H)；C14H17ClN6O2的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值336.8；實測值337.2[M+H]+。
實施例25：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(萘-2-基氧基)乙酮。
步驟1：N-氰基-4-(2-(萘-2-基氧基)乙?；?哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由2-(萘-2-基氧基)-1-哌嗪-1-基-乙酮三氟乙酸酯(0.1922g，0.50mmol)以類似于實施例23(步驟1)的方式制備。C19H20N4O2S的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值368.46；實測值369.2[M+H]+。
步驟2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(萘-2-基氧基)乙酮
由N-氰基-4-(2-(萘-2-基氧基)乙?；?哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例23(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(0.011g，6.0％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.66-7.62(m，3H)，7.30-7.08(m，4H)，4.84(s，2H)，3.63(bs，4H)，3.31(bs，2H)，3.22(bs，2H)；C19H20N6O2的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值352.40；實測值353.2[M+H]+。
實施例26：5-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步驟1：4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向8mL閃爍管添加無水二甲基甲酰胺(5.0mL)中的1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯(2.80g，10.0mmol)、4-N-Boc-2-甲基哌嗪(2.00g，10.0mmol)和碳酸銫(7.5g，20.0mmol)。反應(yīng)淤漿在RT下攪拌48hr，TLC和MS確認存在期望的中間體。利用水(50mL)淬滅并且利用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有機物被結(jié)合，利用額外的水(50mL)、鹽水(50mL)清洗，在Na2SO4上干燥并且過濾。移除溶劑并且黃色油狀物先前行進而不需要純化。C18H27BrN2O3的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值399.33；實測值400.2[M+H]+。
步驟2：1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪三氟乙酸酯
4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.0g，10.0mmol)溶解于無水二氯甲烷(20mL)。添加三氟乙酸(15mL)并且在氮下在RT下攪拌16hr。移除溶劑，利用飽和NaHCO3(25mL)處理殘余物，并且利用二氯甲烷(3×100mL)萃取。在Na2SO4上干燥結(jié)合的有機相，過濾，并且汽提以得到為黃色油狀物的期望的產(chǎn)物(3.37g，81％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.41(d，J＝6.8Hz，2H)，6.90(d，J＝6.8Hz，2H)，4.14(m，2H)，3.34(bs，4H)，3.15(bs，3H)，2.50(t，J＝12.9Hz，1H)，2.27(t，J＝12.9Hz，1H)，1.30(d，J＝4.8Hz，3H)；C13H19BrN2O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值299.21；實測值300.2[M+H]+。
步驟3：4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-N-氰基-3-甲基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪三氟乙酸酯(0.2066g，0.50mmol)以類似于實施例23(步驟1)的方式制備。C16H21BrN4OS的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值397.34；實測值398.2[M+H]+。
步驟4：5-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
由4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-N-氰基-3-甲基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例23(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(0.027g，14％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)，4.41(m，2H)，3.89(bs，3H)，3.76(bs，2H)，3.64-3.51(m，3H)，3.40(bs，1H)，1.53(d，J＝5.0Hz，3H)；C15H21BrN6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值381.28；實測值382.2[M+H]+。
實施例27-1和27-2：3-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-胺；和5-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺
步驟1：4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪以類似于實施例23(步驟1)的方式制備。使用反應(yīng)混合物而不需要進一步表征。
步驟2：3-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-胺；5-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺
使用甲肼由4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例23(步驟2)的方式制備。獲得通過快速層析分離的區(qū)域異構(gòu)體的混合物，所述快速層析通過硅膠，利用二氯甲烷中2-20％甲醇的梯度洗脫?；贜OESY指定結(jié)構(gòu)。
實施例28：5-{4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步驟1：4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯
由1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯(2.80g，10.0mmol)和[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(2.00g，10.0mmol)以類似于實施例26(步驟1)的方式制備，黃色油狀物向前進行而不需要純化。C18H27BrN2O3的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值399.33；實測值400.2[M+H]+。
步驟2：4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷
由4-[2-(4-溴苯氧基)乙基][1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(4.0g，10.0mmol)以類似于實施例26(步驟2)的方式制備以得到為黃色油狀物期望的產(chǎn)物。(2.37g，77％產(chǎn)率)1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.10(d，J＝8.5，2H)，6.82(d，J＝8.5，2H)，4.11(t，J＝2.7，2H)，3.04-2.74(m，10H)，1.79(bs，1H)，1.65(bs，1H)；C13H19BrN2O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值299.21；實測值300.2[M+H]+。
步驟3：N-氰基-{4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷-1-基}亞酰胺基(carboximido)-硫代酸甲酯
由4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷三氟乙酸酯(0.2066g，0.50mmol)以類似于實施例23(步驟1)的方式制備。C16H21BrN4OS的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值397.34；實測值398.2[M+H]+。
步驟4：5-{4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-1H-1，2，4-三唑-3-胺
以類似于實施例23(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物。(0.090g，47％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(bs，2H)，3.93(bs，2H)，3.71-3.62(m，8H)，2.36(bs，2H)；C15H21BrN6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值381.28；實測值382.2[M+H]+。
實施例29：5-(5-(2-(4-溴苯氧基)乙基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步驟1：5-(2-(4-溴苯氧基)乙基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯
由1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯和2-Boc-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯(2.00g，10.0mmol)以類似于實施例26(步驟1)的方式制備。C19H27BrN2O3的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值411.34；實測值412.2[M+H]+。
步驟2：2-(2-(4-溴苯氧基)乙基)八氫吡咯并[3，4-c]吡咯
由5-(2-(4-溴苯氧基)乙基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯以類似于實施例26(步驟2)的方式制備和純化，得到為淡黃色油狀物的期望的產(chǎn)物。(0.8885g，99％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.10(d，J＝8.5，2H)，6.98(d，J＝8.5，2H)，4.12(t，J＝2.7，2H)，3.13-2.98(m，8H)，2.90(t，J＝2.7，2H)，2.77(m，2H)；C13H19BrN2O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值299.21；實測值300.2[M+H]+。
步驟3：5-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-N-氰基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-硫代亞酰胺酸甲酯
由2-(2-(4-溴苯氧基)乙基)八氫吡咯并[3，4-c]吡咯以類似于實施例26(步驟3)的方式制備和純化，得到TLC和MS所期望的產(chǎn)物。C17H21BrN4OS的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值409.35；實測值410.2[M+H]+。
步驟4：5-(5-(2-(4-溴苯氧基)乙基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
由5-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-N-氰基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例26(步驟4)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(0.0662g，33％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，4.05(m，2H)，3.33(s，1H)，3.23(m，2H)，3.02(d，J＝9.2Hz，2H)，2.76(m，5H)，2.35(m，2H)；C15H21BrN6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值381.28；實測值382.2[M+H]+。
實施例30：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-苯氧乙酮。
步驟1：N-氰基-4-(2-苯氧基乙酰基)哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
2-苯氧基-1-(1-哌嗪基)乙酮(0.0551g，0.25mmol)、氰基二硫代亞酰胺酸二甲酯(0.0366g，0.25mmol)和無水乙腈(10mL)在Biotage 10-20mL微波瓶中結(jié)合，并且在160℃下輻照1小時。TLC和MS確認存在期望的中間體。反應(yīng)溶液向前進行而不需要純化。C15H18N4O2S的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值318.4；實測值319.2[M+H]+。
步驟2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-苯氧乙酮。
向來自步驟1的反應(yīng)溶液添加水合肼一水合物(0.1955g，2.50mmol，190μL)。反應(yīng)在160℃下輻照1小時。移除溶劑，并且通過反相HPLC純化殘余物以得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(0.018g，24％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.3-6.8(m，1H)，4.21(s，2H)，3.59(m，4H)，3.46(bs，2H)，3.07(bs，2H)；C14H17BrN6O2的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值381.2；實測值382.2[M+H]+。
實施例31：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-乙基苯氧基)丙-1-酮。
步驟1：N-氰基-4-(2-(4-乙基苯氧基)丙?；?哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由1-[2-(4-乙基苯氧基)-丙?；鵠-哌嗪以類似于實施例30(步驟1)的方式制備。C18H24N4O2S的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值360.48；實測值361.2[M+H]+。
步驟2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-乙基苯氧基)丙-1-酮
由N-氰基-4-(2-(4-乙基苯氧基)丙?；?哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例30(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(0.0273g，24％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.10(d，J＝8.4，2H)，6.77(d，J＝8.4，2H)，5.73(s，3H)，5.20(q，J＝13.1，J＝6.5，1H)，3.69-3.45(m，4H)，3.21-3.10(m，4H)，1.42(d，J＝6.3，2H)，1.14(t，J＝7.7，3H)；C17H24N6O2的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值344.42；實測值345.2[M+H]+。
實施例32：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(鄰甲苯氧基)丙-1-酮。
步驟1：N-氰基-4-(2-(鄰甲苯氧基)丙?；?哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由1-(哌嗪-1-基)-2-(鄰甲苯氧基)丙-1-酮以類似于實施例30(步驟1)的方式制備。C17H22N4O2S的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值346.45；實測值347.2[M+H]+。
步驟2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(鄰甲苯氧基)丙-1-酮
由N-氰基-4-(2-(鄰甲苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例30(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(0.0525g，47％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.16-7.10(m，2H)，6.83(t，J＝7.2，1H)，6.76(d，J＝7.9Hz，1H)，5.22(q，J＝13.2，J＝6.1，1H)，3.65(bs，2H)，3.52(bs，2H)，3.20-3.00(m，4H)，2.18(s，3H)，1.47(d，J＝6.3Hz，3H)；C16H22N6O2的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值330.39；實測值331.2[M+H]+。
實施例33：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2-乙基苯氧基)丙-1-酮。
步驟1：N-氰基-4-(2-(2-乙基苯氧基)丙?；?哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由2-(2-乙基苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮以類似于實施例30(步驟1)的方式制備。C18H24N4O2S的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值360.48；實測值361.2[M+H]+。
步驟2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2-乙基苯氧基)丙-1-酮
由N-氰基-4-(2-(2-乙基苯氧基)丙?；?哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例30(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(0.0156g，14％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.16-7.10(m，2H)，6.83(t，J＝7.2，1H)，6.76(d，J＝7.9Hz，1H)，5.24(q，J＝13.2，J＝6.1，1H)，3.66(bs，2H)，3.53(bs，2H)，3.20-3.00(m，4H)，2.22(s，2H)，1.45(d，J＝6.0Hz，3H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H)；C17H24N6O2的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值344.42；實測值345.2[M+H]+。
實施例34：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2，5-二甲基苯氧基)丙-1-酮。
步驟1：N-氰基-4-(2-(2，5-二甲基苯氧基)丙?；?哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由2-(2，5-二甲基苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮以類似于實施例30(步驟1)的方式制備。C18H24N4O2S的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值360.48；實測值361.2[M+H]+。
步驟2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2，5-二甲基苯氧基)丙-1-酮
由N-氰基-4-(2-(2，5-二甲基苯氧基)丙?；?哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例30(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(0.0748g，57％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.01(d，J＝7.0Hz，1H)，6.64(d，J＝7.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.22(q，J＝13.2，J＝6.1，1H)，3.70-3.57(m，3H)，3.13(bs，3H)，3.53(bs，2H)，2.22(s，3H)，2.12(s，3H)，1.44(d，J＝6.0Hz，3H)；C17H24N6O2的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值344.42；實測值345.2[M+H]+。
實施例35：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2，4-二甲基苯氧基)丙-1-酮。
步驟1：N-氰基-4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)丙?；?哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由2-(2，4-二甲基苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮以類似于實施例30(步驟1)的方式制備。C18H24N4O2S的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值360.48；實測值361.2[M+H]+。
步驟2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2，4-二甲基苯氧基)丙-1-酮
由N-氰基-4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)丙?；?哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例30(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(0.0587g，45％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)6.96(s，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，5.15(q，J＝13.2，J＝6.1，1H)，3.64(bs，2H)，3.51(bs，2H)，3.20-3.03(m，4H)，2.18(s，3H)，2.14(s，3H)，1.44(d，J＝6.0Hz，3H)；C17H24N6O2的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值344.42；實測值345.2[M+H]+。
實施例36：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(間甲苯氧基)丙-1-酮。
步驟1：N-氰基-4-(2-(間甲苯氧基)丙?；?哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由1-(哌嗪-1-基)-2-(間甲苯氧基)丙-1-酮以類似于實施例30(步驟1)的方式制備，其通過期望的中間體的TLC和MS確認存在。反應(yīng)溶液先前行進而不需要純化。C17H22N4O2S的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值346.45；實測值347.2[M+H]+。
步驟2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(間甲苯氧基)丙-1-酮。
由N-氰基-4-(2-(間甲苯氧基)丙?；?哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例30(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(0.0155g，14％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.05(t，J＝7.7Hz，1H)，6.65(d，J＝6.2，1H)，6.60(s，1H)，6.55(d，J＝7.7Hz，1H)，5.22(m，1H)，3.65(bs，2H)，3.52(bs，2H)，3.20-3.00(m，4H)，2.18(s，3H)，1.47(d，J＝6.3Hz，3H)；C16H22N6O2的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值330.39；實測值331.2[M+H]+。
實施例37：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)丙-1-酮。
步驟1：N-氰基-4-(2-(2，3-二氟苯氧基)丙?；?哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
由2-(2，3-二氟苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮以類似于實施例30(步驟1)的方式制備，其通過期望的中間體的TLC和MS確認存在。反應(yīng)溶液向前進行而不需要純化。C16H18F2N4O2S的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值368.41；實測值369.2[M+H]+。
步驟2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)丙-1-酮
由N-氰基-4-(2-(2，3-二氟苯氧基)丙?；?哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯以類似于實施例30(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物(0.0415g，39％產(chǎn)率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.07-7.04(m，1H)，6.91-6.85(m，1H)，6.81-6.76(m，1H)，5.35-5.25(m，1H)，3.67(t，J＝40.8Hz)，4H)，3.32(m，2H)，2.91-2.81(m，2H)，1.91(s，3H)；C16H22N6O2的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值352.35；實測值353.2[M+H]+。
比較實施例38：三鹽酸5-(哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
步驟1：4-((氰基亞氨基)(甲硫基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由5g(26.85mmol)BOC-哌嗪以類似于實施例1(步驟1)的方式制備以得到7.21g(94％)。C12H20N4O2S的ESI MS計算值m/z 284.13，實測值229.2[M-tBu]+，307.4[M+Na]+。
步驟2：4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由4-((氰基亞氨基)(甲硫基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯以類似于實施例1(步驟2)的方式制備和純化，得到為白色固體的期望的產(chǎn)物，5.95g(88％)。C11H20N6O2m/z的ESI MS計算值268.16，實測值269.4[M+H]+。
步驟3：三鹽酸5-(哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.95g，22.17mmol)在環(huán)境溫度下與5.6M HCl/AcOEt(50mL)攪拌2h，蒸發(fā)至干燥。利用乙醚清洗殘余物，干燥以得到為白色固體的5.5g(90％)。C6H12N6的ESI MS計算值m/z 168.11，實測值169.1[M+H]+。
實施例39：二鹽酸5-(4-(3-(4-溴苯基)-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步驟1：3-(4-溴苯基)-2-甲基丙醛
在室溫下向4-溴苯胺(8g，46.5mmol)在MeCN(150mL)中的溶液添加H2SO4(5.2mL，97.66mmol)在70mL H2O中的混合物。形成白色固體。添加β-甲代烯丙醇(8.68mL，102.3mmol)和PdCl2(0.052g，0.293mmol)在MeCN(5mL)中的溶液(通過回流5h以溶解PdCl2來制備此溶液)。最后，一次性添加H2O(20mL)中的NaNO2(溶液變?yōu)樽厣?，并且混合物在室溫下攪拌過夜。TLC顯示沒有底物(苯胺)。利用水稀釋反應(yīng)，利用乙酸乙酯萃取，利用鹽水清洗，在MgSO4上干燥，過濾和濃縮至干燥以得到6g(57％)。使用此物質(zhì)而不需要進一步表征。
步驟2：二鹽酸5-(4-(3-(4-溴苯基)-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
3-(4-溴苯基)-2-甲基丙醛(0.14g，0.616mmol)、三鹽酸(5-哌嗪-1-基-1H-1，2，4-三唑-3-胺)(0.17g，0.616mmol)和三乙胺(0.427mL，3.08mmol)在1，2二氯乙烷(5mL)中的混合物在室溫下攪拌1h。分次添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.39g，1.85mmol)，并且混合物攪拌過夜?；旌衔锓湃?M NaOH和乙酸乙酯。利用1M NaOH和鹽水清洗有機層，在MgSO4上干燥，過濾，蒸發(fā)至干燥以得到0.12g物質(zhì)，其通過制備型色譜分離(10-50％MeCN，220nm，120min)。適當?shù)募壏直唤Y(jié)合，與1M HCl(5mL)攪拌30分鐘，并且蒸發(fā)至干燥以得到50mg的白色固體(21％)。1H NMR(DMSO，600MHz)δ(ppm)10.97(brs，1H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.22(d，J＝8Hz，2H)，3.92-3.81(m，2H)，3.6-3.52(m，4H)，3.17-3.08(m，1H).3.08-2.95(m，3H)，2.95-2.89(m，1H)，2.39-2.3(m，1H)，2.3-2.22(m，1H)，0.89(d，J＝6.4，3H)。C16H23BrN6的ESI MS計算值m/z 378.12，實測值379.5/381.5[M+H]+。
實施例40：3-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)丙-1-酮。
步驟1：(3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯
二氯甲烷(5mL)中的2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)(0.07g，0.396mmol)被冷卻至0℃，添加N-甲基嗎啉(0.163mL，1.48mmol)并且在0℃下攪拌20min。添加3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-氯苯基)丙酸(0.108g，0.36mmol)并且在0℃下攪拌1h。在0℃下分次添加三鹽酸5-哌嗪-1-基-1H-1，2，4-三唑-3-胺(0.1g，0.36mmol)持續(xù)1h并且在0℃下攪拌2h。2h后，LCMS顯示僅2種產(chǎn)物(單和二-耦合的)的1∶1混合物。利用水、鹽水清洗混合物，在MgSO4上干燥。過濾，濃縮，并且使用利用硅膠的快速色譜分離(CH2Cl2∶MeOH 30∶1)。產(chǎn)量0.045g(28％)，為白色泡沫。C20H28ClN7O的ESI MS m/z：計算值449.19，實測值450.5/452.5[M+H]+。
步驟2：3-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)丙-1-酮
在室溫下(3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯在5.5M HCl/乙酸乙酯中攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)至干燥。利用二乙醚清洗殘余物，干燥以得到0.039g的黃色固體(93％)。1H NMR(DMSO，600MHz)δ(ppm)8.76-8.58(m，3H)，7.59(d，J＝7.5Hz，2H)，7.44(d，J＝7.7Hz，2H)，4.62-4.48(m，1H)，3.43-3.38(m，1H)，3.38-3.3(m，2H).3.3-3.15(m，4H)，3.14-3.09(m，2H)，3.05-2.97(m，1H)。C15H20ClN7O的ESI MS m/z：計算值349.14，實測值350.5/352.5[M+H]+，352.5[M-H]-。
實施例41：5-(4-(3-(苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
由3-(苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-(哌啶-4-基)-1，2，4-二唑制備，中間體繼續(xù)進行而不需要表征以得到5-(4-(3-(苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)10.90(bs，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.45(bs，1H)，7.12-7.07(m，1H)，6.14(bs，2H)，5.75(bs，2H)，3.86-3.79(m，2H)，3.35-3.24(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，2.11-2.03(m，2H)，1.87-1.74(m，2H)。C16H17N7O3的ESI MS；預(yù)測值355.14；實測值m/z 356.0[M+H]+。
實施例42：5-(4-(3-(4-(甲基磺?；?苯基)-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由3-(4-(甲基磺?；?苯基)-5-(哌啶-4-基)-1，2，4-二唑制備，中間體繼續(xù)進行而不需要表征以得到5-(4-(3-(4-(甲基磺?；?苯基)-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)11.00(bs，1H)，8.27(bd，J＝7.5Hz，2H)，8.12(bd，J＝7.5Hz，2H)，5.80(bs，2H)，3.89-3.80(m，2H)，3.40-3.32(m，1H)，2.97-2.86(m，2H)，2.14-2.06(m，2H)，1.90-1.78(m，2H)。C16H19N7O3S的ESI MS；預(yù)測值389.13；實測值m/z 390.2[M+H]+。
實施例43：5-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-二唑-2-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由2-(4-氟苯基)-5-(哌啶-4-基)-1，3，4-二唑制備，中間體繼續(xù)進行而不需要表征以得到5-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-二唑-2-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)11.0(bs，1H)，8.10-8.02(m，2H)，7.48-7.41(m，2H)，5.75(bs，2H)，3.85-3.78(m，2H)，3.20-3.14(m，1H)，2.97-2.85(m，2H)，2.15-2.10(m，2H)，1.86-1.76(m，2H)。C15H16FN7O的ESI MS；預(yù)測值329.33；實測值m/z 330.3[M+H]+。
實施例44：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)丙-1-酮。
由2-(2-氟苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮制備，中間體繼續(xù)進行而不需要表征以得到1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)丙-1-酮，1H NMR(CD3OD，400MHz)7.174(m，2H)，6.917(m，2H)，5.212(m，1H)，3.65(bs，2H)，3.52(bs，2H)，3.20-3.00(m，4H)，1.47(d，J＝6.3Hz，3H)；C15H19FN6O2的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值334.16；實測值335.2[M+H]+。
實施例45：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-4-甲基苯氧基)丙-1-酮。
由2-(2-氟苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮制備，中間體繼續(xù)進行而不需要表征以得到1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-4-甲基苯氧基)丙-1-酮。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.240(m，1H)，7.057(m，1H)，6.864(m，1H)，5.158(m，1H)，3.846(m，1H)，3.598(m，2H)，3.518(m，1H)，3.148(m，2H)，2.679(m，1H)，2.274(bs，3H)，1.916(s，1H)，1.610(m，3H)；C16H21ClN6O2的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值364.14；實測值365.2/367.2[M+H]+。
實施例47：4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸芐酯。
由哌嗪-1-羧酸芐酯制備，中間體繼續(xù)進行而不需要表征以得到標題化合物；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.359(m，5H)，5.102(bs，2H)，3.457(bs，4H)，3.165(bs，4H)；C14H18N6O2的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值302.15；實測值303.2[M+H]+。
實施例48：(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)(苯并呋喃-2-基)甲酮。
由苯并呋喃-2-基(哌嗪-1-基)甲酮制備，中間體繼續(xù)進行而不需要表征以得到標題化合物；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.751(m，1H)，7.618(m，1H)，7.477(m，1H)，7.434(bs，1H)，7.354(m，1H)，3.955(bs，4H)，3.439(bs，4H)；C15H16N6O2的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值312.13；實測值313.2[M+H]+。
實施例49：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氟芐基)哌啶-4-甲酰胺
如實施例5(步驟3)中描述的由(4-氟苯基)甲胺和1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸制備以得到1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氟芐基)哌啶-4-甲酰胺。產(chǎn)量：0.077g(39％)。1H NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)10.97(bs，1H)，8.33(t，J＝5.8Hz，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.16-7.08(m，2H)，5.58(bs，2H)，4.22(d，J＝5.5Hz，2H)，3.83-3.76(m，2H)，2.68-2.57(m，2H)，2.32-2.25(m，1H)，1.69-1.62(m，2H)，1.61-1.49(m，2H).19F NMR(DMSO，200MHz)δ-115.77(s，1F)。C15H19FN6O2的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值318.4；實測值319.4[M+H]+，317.4[M-H]-。
實施例50：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-甲酰胺。
如實施例5(步驟3)中描述的由(4-氟-2-三氟甲基)芐胺和1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸制備以得到標題化合物。產(chǎn)量：0.16g(53％)。1H NMR(DMSO，500MHz)δ11.10(bs，1H)，8.44(t，J＝5.7Hz，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.49-7.45(m，1H)，5.50(s，2H)，4.37(d，J＝5.2Hz，2H)，3.85-3.75(m，2H)，2.68-2.59(m，2H)，2.39-2.32(m，1H)，1.74-1.65(m，2H)，1.60-1.51(m，2H).19F NMR(DMSO，200MHz)δ-58.74(s，3F)，-113.64(s，1F)。C16H18F4N6O的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值386.4；實測值387.5[M+H]+，385.4[M-H]-。
實施例51：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-氟芐基)哌啶-4-甲酰胺。
如實施例5(步驟3)中描述的由2-氟芐胺和1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸。1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)10.99(bs，1H)，8.35(t，J＝5.8Hz，1H)，7.40-7，11(m，4H)，5.56(bs，2H)，4.31(d，J＝5.6Hz，2H)，3.80-3.75(m，2H)，2.76-2.56(m，2H)，2.47-2.25(m，1H)，1.80-1.45(m，4H)。C15H19FN6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值318.4；實測值[M+H]+＝319.5。
實施例52：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯芐基)哌啶-4-甲酰胺。
如實施例5(步驟3)中描述的由4-氯芐胺和1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸制備。1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)11.00(bs，1H)，8.39(t，J＝6.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，5.57(bs，2H)，4.26(d，J＝5.6Hz，2H)，3.93(m，2H)，2.77(m，2H)，2.44-2.29(m，1H)，1.81-1.46(m，4H)。C15H19ClN6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值334.8；實測值[M+H]+＝335.5。
實施例53：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-溴芐基)哌啶-4-甲酰胺。
如實施例5(步驟3)中描述的由2-溴芐胺和1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸制備。1H NMR(CD3OD，500MHz)(ppm)7.63-7.59(m，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.25-7.19(m，1H)，4.47(brs，2H)，3.90-3.83(m，2H)，3.13-3.04(m，2H)，2.63-2.54(m，1H)，1.96-1.87(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)。C15H19BrN6O的ESI MS；預(yù)測值379.26；實測值m/z 379.4/381.4：[M+H]+；在HPLC后，產(chǎn)量7mg，6％。
實施例54：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-甲酰胺。
如實施例5(步驟3)中描述的由(4-氟-3-三氟甲基)芐胺和1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸制備；產(chǎn)量50mg(17％)。1H NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)8.48(t，J＝5.8Hz，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.47-7.42(m，1H)，4.28(d，J＝5.8Hz，2H)，3.82-3.76(m，2H)，2.66-2.55(m，2H)，2.35-2.25(m，1H).1.68-1.62(m，2H)，1.59-1.48(m，2H)。C16H18F4N6O的ESI MS預(yù)測值386.15，實測值m/z 387.6[M+H]+，385.5[M-H]-。
實施例55：5-(4-(((4-溴芐基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
經(jīng)由4-(((4-溴芐基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯由4-溴苯甲醛和4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制備。產(chǎn)量：1.51g(84％)。C18H27BrN2O2的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值383.3；實測值329.3/329.3[M-tBu]+。然后，獲得4-(((4-溴芐基)(甲基)氨基)甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；產(chǎn)量：0.68g(95％)。C16H23BrN2O2的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值397.4；實測值341.5/343.5[M-tBu]+，接著獲得N-(4-溴芐基)-N-甲基-1-(哌啶-4-基)甲胺。最后，在HPLC后，獲得11％產(chǎn)量(0.080g)的5-(4-(((4-溴芐基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。1H NMR(DMSO，600MHz)δ(ppm)10.98(bs，1H)，7.68-7.60(m，4H)，7.41(bs，2H)，4.32-4.23(m，2H)，3.83-3.73(m，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.69-2.63(m，3H)，2.12-1.99(m，2H)，1.80-1.74(m，1H)，1.25-1.07(m，2H)。C16H23BrN6的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值379.3；實測值379.3/381.4[M+H]+。
實施例56：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)甲磺酰胺。
經(jīng)由4-((3-氟苯基)-甲基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制備標題化合物，C17H25FN2O4S的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值372.5；實測值(M)-＝372.5，接著1-(3-氟苯基)-N-(哌啶-4-基)甲磺酰胺。C12H17FN2O2S的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值272.3；實測值[M+H]+＝273.3。最后，獲得N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)甲磺酰胺：1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：10.90(bs，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.23-7.15(m，4H)，5.70(bs，2H)，4.37(s，2H)，3.72-3.68(m，2H)，3.25-3.16(m，1H)，2.76-2.60(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.43-1.33(m，2H).19F NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)：-113.13(s，1F)。C14H19FN6O2S的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值354.4；實測值[M+H]+＝355.4。
實施例57：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺。
步驟1：4-((4-氟苯基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
由(4-氟苯基)甲磺酰氯(0.525g，2.516mmol)和1-Boc-4-氨基哌啶(0.554g，2.768mmol)制備。產(chǎn)量：0.644g(68.7％)。C17H25FN2O4S的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值372.15，實測值395.5[M+Na]+，371.6[M-H]-。
步驟2：鹽酸1-(4-氟苯基)-N-(哌啶-4-基)甲磺酰胺
使0.330g的4-((4-氟苯基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯反應(yīng)以得到標題化合物。產(chǎn)量：0.225g(93％)。C12H17FN2O2S的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值272.10，實測值：273.3[M+H]+。
步驟3：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(4-氟笨基)甲烷-磺酰胺
產(chǎn)量0.165g(83％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)10.93(brs，1H)，7.41(dd，J＝8.5Hz；J＝5.6Hz，2H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，5.66(brs，2H)，4.33(s，2H)，3.68-3.70(m，2H)，3.17-3.21(m，1H)，2.65-2.67(m，2H)，1.75-1.77(m，2H)，1.34-1.41(m，2H).19F NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)113.8。C14H19FN6O2S的ESI-LCMS預(yù)測值354.13，實測值m/z：實測值355.4[M+H]+；353.4[M-H]-。
實施例58：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3，5-二氯苯基)甲磺酰胺。
由(3，5-二氯苯基)甲磺酰胺制備。產(chǎn)量：0.107g(55％)。1H NMR(DMSO，600MHz)δ(ppm)10.90(bs，1H)，7.62(s，1H)，7.45-7.44(m，2H)，5.56(bs，2H)，4.43(s，2H)，3.75-3.68(m，2H)，3.26-3.19(m，1H)，2.75-2.65(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)，1.45-1.35(m，2H)。C14H18Cl2N6O2S的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值405.3；實測值405.4/407.3[M+H]+。
實施例59：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-氯苯基)甲磺酰胺。
1H NMR(DMSO，600MHz)δ(ppm)7.45(brs，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.36-7.32(m，1H)，7.24-7.2(M，1H)，5.6(brs，2H)，4.37(s，2H)，3.73-3.67(m，2H).3.19(brs，1H)，2.67(brs，2H)，1.78-1.74(m，2H)，1.42-1.34(m，2H)。產(chǎn)量0.24g(62％)。C16H19ClN6O2S的ESI MS預(yù)測值370.10，實測值m/z 371.4/373.3[M+H]+，369.3/371.4[M+H]+。
實施例60：5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步驟3：4-(2-(4-溴苯氧基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
4-(2-(4-溴苯氧基)丁?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實施例5，步驟2)(1eq)溶解于干燥的四氫呋喃(5mL/mmol)，并且逐滴添加硼烷二甲硫醚絡(luò)合物(2eq)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌4h。TLC(洗脫液DCM/MeOH＝20/1；UV，茚三酮)顯示沒有起始酰胺。利用甲醇小心地淬滅反應(yīng)混合物，在減壓下移除溶劑，殘余物溶解于二氯甲烷，并且利用1M HCl(兩次)、1M NaOH、鹽水清洗，并且在無水MgSO4上干燥。濾除干燥劑，在減壓下移除溶劑以得到為灰白色固體的粗產(chǎn)物。通過LC/MS分析產(chǎn)物，并且在下個步驟中使用而不需要純化。C19H29BrN2O3的ESI MS；預(yù)測值413.36；實測值m/z 413.4/415.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。
步驟4：1-(2-(4-溴苯氧基)丁基)哌嗪
C14H21BrN2O的ESI MS；預(yù)測值313.24；實測值m/z 313.4/315.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。
步驟5：5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
全部步驟后的總產(chǎn)率10％；1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：11.18(bs，1H)；7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，5.01-4.94(m，1H)，3.93-3.82(m，2H)，3.59-3.49(m，2H)，3.49-3.36(m，4H)，3.27-3.14(m，2H)，1.67-1.59(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。C16H23BrN6O的ESI MS；預(yù)測值395.31；實測值m/z 395.4/397.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。
實施例61：(R)-5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步驟3：(R)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由(R)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實施例6，步驟2)以類似于實施例60(步驟2)的方式制備。C18H27BrN2O3的ESI MS；預(yù)測值399.33；實測值m/z 399.4/401.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。
步驟4：(R)-1-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪
C13H19BrN2O的ESI MS；預(yù)測值299.21；實測值m/z 299.4/301.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。
步驟5：(R)-5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
全部步驟后的總產(chǎn)率16％；C15H21BrN6O的ESI MS；預(yù)測值381.28；實測值m/z 381.3/383.3，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：11.29(bs，1H)；7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，5.12-5.03(m，1H)，3.91-3.76(m，2H)，3.58-3.44(m，6H)，3.25-3.15(m，2H)，1.20(d，J＝6.2Hz，3H)。
實施例62：(S)-5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步驟3：(S)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由(S)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實施例7，步驟2)以類似于實施例60(步驟2)的方式制備。C18H27BrN2O3的ESI MS；預(yù)測值399.33；實測值m/z 399.4/401.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。
步驟4：(S)-1-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪
C13H19BrN2O的ESI MS；預(yù)測值299.21；實測值m/z 299.4/301.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。
步驟5：(S)-5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
全部步驟后的總產(chǎn)率15％；C15H21BrN6O的ESI MS；預(yù)測值381.28；實測值m/z 381.4/383.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：11.43(bs，1H)，7.63(bs，2H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，5.13-5.03(m，1H)，3.93-3.78(m，2H)，3.58-3.45(m，6H)，3.27-3.15(m，2H)，1.20(d，J＝6.2Hz，3H)。
實施例63：5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步驟3：4-(2-(4-氯苯氧基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由4-(2-(4-氯苯氧基)丁?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯以類似于實施例60(步驟2)的方式制備。C19H29ClN2O3的ESI MS；預(yù)測值368.91；實測值m/z 369.5/371.5，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。
步驟4：1-(2-(4-氯苯氧基)丁基)哌嗪
C14H21ClN2O的ESI MS；預(yù)測值268.91；實測值m/z 269.3/271.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。
步驟5：5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
全部步驟后的總產(chǎn)率26％；C16H23ClN6O的ESI MS；預(yù)測值350.85；實測值m/z 351.4/353.4，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：11.47(bs，1H)，7.62(bs，2H)，7.33(d，J＝9.0Hz，2H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，5.01-4.94(m，1H)，3.93-3.80(m，2H)，3.57-3.38(m，6H)，3.27-3.14(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例64：(R)-5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步驟3：(R)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由(R)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯以類似于實施例60(步驟2)的方式制備。C18H27ClN2O3的ESI MS；預(yù)測值354.88；實測值m/z 355.3/357.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。
步驟4：(R)-1-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪
C13H19ClN2O的ESI MS；預(yù)測值254.76；實測值m/z 255.3/257.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。
步驟5：(R)-5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
全部步驟后的總產(chǎn)率30％；C15H21ClN6O的ESI MS；預(yù)測值336.83；實測值m/z 337.4/339.4，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：11.31(bs，1H)，7.52(bs，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，5.13-5.06(m，1H)，3.92-3.81(m，2H)，3.61-3.40(m，6H)，3.28-3.18(m，2H)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H)。
實施例65：(S)-5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步驟3：(R)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由(S)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯以類似于實施例60(步驟2)的方式制備。C18H27ClN2O3的ESI MS；預(yù)測值354.88；實測值m/z 355.3/357.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。
步驟4：(S)-1-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪
C13H19ClN2O的ESI MS；預(yù)測值254.76；實測值m/z 255.3/257.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。
步驟5：(S)-5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
全部步驟后的總產(chǎn)率23％；C15H21ClN6O的ESI MS；預(yù)測值336.83；實測值m/z 337.4/339.4，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：11.35(bs，1H)，7.50(bs，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，5.14-5.06(m，1H)，3.95-3.81(m，2H)，3.62-3.40(m，6H)，3.29-3.17(m，2H)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H)。
實施例66：(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-氯苯基)丙基)哌嗪-2-基)甲醇。
步驟1：3-(4-氯苯基)丙醛
由4-氯苯胺和烯丙醇制備；并且使用而不需要進一步表征。
步驟2：4-(3-(4-氯苯基)丙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸苯酯
由上述和3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸苯酯制備；C22H27ClN2O3的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值402.9；實測值[M+H]+＝403.5。
步驟3：(1-(3-(4-氯苯基)丙基)哌嗪-2-基)甲醇
制備和使用該化合物而不需要表征。
步驟4：(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-氯苯基)丙基)哌嗪-2-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：10.97(bs，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，5.63(bs，2H)，4.50(bs，1H)，3.59-3.47(m，2H)，3.40-3.30(m，5H)，2.92-2.83(m，1H)，2.80-2.65(m，2H)，2.63-2.47(m，2H)，2.42-2.17(m，3H)，1.76-1.63(m，2H)。C16H23ClN6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值350.8；實測值[M+H]+＝351.4。
實施例67：1-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(4-氯苯基)脲。
步驟1：(4-氯苯基)氨基甲酰氯
向4-氯苯胺(0.7g，5.48mmol)在甲苯中的溶液添加二異丙基乙胺(DIPEA)(1ml，5.48mmol)，并且混合物在冰浴中冷卻。一次性添加COCl2(3.2ml，6.58mmol)在甲苯中的20％溶液。移除浴，并且在rt下40min后，TLC(9/1 MeOH/CHCl3)顯示沒有苯胺殘余。汽提反應(yīng)混合物，并且使用粗產(chǎn)物而不需要在下個步驟中進一步表征。
步驟2：叔丁基4-(3-(4-氯苯基)脲基)哌啶-1-羧酸
(4-氯苯基)氨基甲酰氯溶解于二氯甲烷，添加二異丙基乙胺(DIPEA)(3ml，16.44mmol)和1-Boc-4-氨基哌啶(1.09g，5.48mmol)，并且反應(yīng)在rt下攪拌過夜。TLC和LCMS指示反應(yīng)完成。利用二氯甲烷稀釋反應(yīng)，利用2M HCl，1M NaOH和鹽水清洗，在MgSO4上干燥并且濃縮。由乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到為亮粉色固體的純產(chǎn)物1g(52％)。使用而不需要進一步表征。
步驟3：1-(4-氯苯基)-3-(哌啶-4-基)脲
制備和使用化合物而不需要表征。
步驟4：1-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(4-氯苯基)脲
三個步驟的產(chǎn)量230mg，41％。1H NMR(DMSO，500MHz)10.88(brs，1H)，8.44(s，1H)，7.38(d，J＝8.75Hz，2H)，7.22(d，J＝8.75Hz，2H)，6.19(d，J＝7.74Hz，1H)，5.82-5.60(brs，1H)，3.69-3.53(m，3H)，2.88-2.71(m，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.41-1.22(m，2H)。C14H18ClN7O的ESI MS；預(yù)測值335，80；實測值m/z 336.4：[M+H]+。
實施例68：1-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(3，4-二氟苯基)脲。
由3，4-二氟芐胺制備。產(chǎn)量：0.0055g(1.2％)。1H NMR(DMSO，600MHz)δ7.53-7.48(m，1H)，7.16-7.08(m，1H)，7.00-6.95(m，1H)，3.85-3.78(m，1H)，3.78-3.73(m，2H)，3.21-3.13(m，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.62-1.53(m，2H).19F NMR(DMSO，200MHz)δ-139.01(d，J＝23.5Hz，1F)，-113.64(d，J＝21.5Hz，1F)。C14H17F2N7O的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值337.3；實測值338.4[M+H]+，336.3[M-H]-。
實施例69：N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺。
步驟1：5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
產(chǎn)量：2.32g(98％)。C8H16N6的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值196.4；實測值197.2[M+H]+。
步驟2：N-((1-(3-氨基1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺
由3-溴苯甲酸制備產(chǎn)物。產(chǎn)量：0.044g(18％)。1H NMR(DMSO，500MHz)δ11.05(bs，1H)，8.64-8.58(m，1H)，8.01(s，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.41(dd，J1＝7.9Hz，J2＝7.7Hz，1H)，5.46(bs，2H)，3.76(d，J＝12.3Hz，2H)，3.18-3.13(m，2H)，2.63-3.53(m，2H)，1.71-1.59(m，3H)，1.19-1.08(m，2H)。C15H19BrN6O的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值379.3；實測值379.4/381.4[M+H]+。
實施例70：2-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-N-(4-溴苯基)乙酰胺。
步驟1：4-(2-((4-溴苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
由4-溴苯胺和2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸制備；C18H25BrN2O3的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值397.3；實測值(M)-＝397.3。
步驟2：N-(4-溴苯基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺
C13H17BrN2O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值297.2；實測值[M+H]+＝298.3/300.3。
步驟3：2-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-N-(4-溴苯基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)10.94(bs，1H)，10.02(s，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.47-7.44(m，2H)，5.56(bs，2H)，3.77-3.72(m，2H)，2.68-2.57(m，2H)，2.23(d，J＝7.2Hz，2H)，1.92-1.84(m，1H)，1.65-1.59(m，2H)，1.24-1.16(m，2H)。C15H19BrN6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值379.3；實測值[M+H]+＝379.4/381.4。
實施例71：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-2-(4-氯苯基)-2-羥基乙酰胺。
步驟1：4-(2-(4-氯苯基)-2-羥基乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
由2-(4-氯苯基)-2-羥基乙酸和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯制備；獲得0.36g的白色固體(94％)，并且使用而不需要表征。
步驟2：2-(4-氯苯基)-2-羥基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺
使用化合物而不需要表征。
步驟3：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-2-(4-氯苯基)-2-羥基乙酰胺
3個步驟的產(chǎn)量0.12g(45％)。1H NMR(DMSO，600MHz)δ7.92(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43-7.34(AA′XX′，J＝8.5Hz，4H)，6.21(d，J＝4.7Hz，1H)，5.65-5.43(brs，2H)，4.90(d，J＝4.1Hz，1H)，3.74-3.68(m，2H)，3.69-3.61(m，1H)，2.74-2.62(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.54-1.42(m，2H)。C15H19ClN6O2的ESI MS；預(yù)測值350.81；實測值m/z 351.4/353.4[M+H]+。
實施例72：(R)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)-2-羥基丙-1-酮。
步驟1：鹽酸(R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸
利用6N HCl(100mL)處理(2R)-2-(乙?；被?-3-(4-氯苯基)丙酸(8g，33mmol)，回流2h并且蒸發(fā)至干燥以得到7.8g(99.8％)，并且使用而不需要進一步表征。
步驟2：(R)-3-(4-氯苯基)-2-羥基丙酸
鹽酸(R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸(7.8g，33mmol)懸浮于水(150mL)并且冷卻至2℃；逐滴添加180mL的水中的硫酸(26.6mL，495.5mmol)。逐滴添加水(66mL)中的NaNO2(9.12g，132.15mmol)，并且混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，并且利用乙酸乙酯萃取。有機層被結(jié)合，利用鹽水清洗，在MgSO4上干燥，過濾，并且蒸發(fā)這干燥以得到為無色油狀物的粗產(chǎn)物。產(chǎn)物利用二乙醚/己烷結(jié)晶。產(chǎn)量3.71g(56％)。C9H9ClO3的ESI MS預(yù)測值200.02，實測值m/z 199.1/201.2[M-H]。
步驟3：(R)-4-(3-(4-氯苯基)-2-羥基丙?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在環(huán)境溫度下(R)-3-(4-氯苯基)-2-羥基丙酸(0.5g，2.49mmol)、1-Boc-哌嗪(1.39g，7.477mmol)、DIPEA(0.48mL，2.74mmol)和HATU(0.945g，2.49mmol)在干燥的CH2Cl2(10mL)中攪拌過夜?；旌衔锢?N HCl、鹽水清洗，在MgSO4上干燥，過濾，并且濃縮以得到0.82g(89％)。C18H25ClN2O4的ESI MS預(yù)測值368.15，實測值m/z 269.3(M-Boc)，313.3(M-tBu)。
最終步驟：(R)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)-2-羥基丙-1-酮
1H NMR(DMSO，600MHz)δ7.3(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，5.78(brs，2H)，5.16-5.11(m，1H)，4.53-4.47(m，1H).3.6-3.52(m，2H)，3.5-3.38(m，2H)，3.18-3.04(m，4H)，2.9-2.84(m，1H)，2.76-2.69(m，1H)。產(chǎn)量0.21g(73％)。C15H19ClN6O2的ESI MS預(yù)測值350.13，實測值m/z 351.4/353.4(M+1)，349.4/351.3[M-H]。
實施例73：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙-1-酮。
步驟1：4-(3-(2-氯苯基)-2-羥基丙?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由3-(2-氯苯基)-2-羥基丙酸和哌嗪-1-羧酸叔丁酯制備以生成1.05g(57％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.36-7.38(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.21-7.23(m，2H)，4.69-4.72(m，1H)，3.66-3.71(m，2H)，3.57-3.60(m，1H)，3.37-3.44(m，4H)，3.24-3.32(m，。2H)，3.10(dd，J＝4.9Hz，J＝13.7Hz，1H)，2.91(dd，J＝8.5Hz，J＝13.6Hz，1H)，1.49(s，9H)。C18H25ClN2O4的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值368.15，實測值391.3/393.3(M+Na)+。
步驟2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙-1-酮
3個步驟的產(chǎn)量0.202g(53％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)11.00(brs，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，5.78(brs，2H)，5.24(d，J＝8.0Hz，1H)，4.55-4.60(m，.1H)，3.42-3.58(m，4H)，3.11-3.15(m，3H)，3.03(dd，J＝5.1Hz，J＝13.8Hz，1H)，2.97-3.00(m，1H)，2.86(dd，J＝8.5Hz，J＝13.8Hz，1H)。C15H19ClN6O2的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值350.13，實測值：351.3/353.3[M+H]+；349.4/351.5[M-H]-。
實施例74：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酮。
步驟1：2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酸
氫化鈉(3g(油中60％)，0.075mmol)懸浮于THF(95ml)并且冷卻至-10℃；逐滴添加4-氯-3-硝基苯酚(4.34g，0.025mmol)在THF(20ml)中的溶液，接著逐滴添加溴乙酸(4.17g，0.030mmol)在THF(20ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后利用1M NaOH和Et2O淬滅并且大力攪拌5分鐘。將相分離，利用Et2O萃取含水相，然后利用含水6M HCl酸化至pH 3。利用Et2O萃取得到的混合物三次，在MgSO4上干燥并且濃縮。殘余物在己烷(100ml)中回流30分鐘。在冷卻至環(huán)境溫度后，濾除米黃色固體，利用新鮮的己烷清洗并且在45℃的空氣中干燥。產(chǎn)量3.6g(62％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.2(brs，1H)，7.66-7.68(m，2H)，7.29(d，J＝3.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.84，(s，2H)。C8H6ClNO5的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值230.99，實測值：230.2/232.2[M-H]-。
步驟2：4-(2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
產(chǎn)量3.93g(91％)。C17H22ClN3O6的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值399.12，實測值：300.3/302.3[M+H-Boc]+。
步驟3：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酮
3個步驟的產(chǎn)量1.473g(47％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：11.03(s，1H)，7.67(d，J＝3.0Hz，1H)，7.65(d，J＝9.1Hz，1H)，7.27(dd，J＝3.0Hz，J＝9.1Hz，1H)，5.81，(s，2H)，5.03，(s，2H)，3.47-3.50(m，4H)，3.16-3.23(m，4H)。4的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值381.10，實測值：382.5/384.5[M+H]+，380.5/382.5[M-H]-。
實施例75-1和75-2：(S)-2-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2，4-二氯苯基)丙-1-酮；(S)-2-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2-氯苯基)丙-1-酮。
步驟1：(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2，4-二氯苯基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸芐酯
由(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酸(1g，3mmol)和哌嗪-1-羧酸芐酯-HCl(0.77g，3mmol)制備以得到1.1g(69％)。C26H31Cl2N3O5的ESI MS，預(yù)測值535.16，實測值m/z 436.5/438.5[M-Boc+H]+。
步驟2：(S)-(3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1-(哌嗪-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯化合物與(S)-(3-(2-氯苯基)-1-氧代-1-(哌嗪-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的混合物
(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2，4-二氯苯基)丙酰基)-哌嗪-1-羧酸芐酯(0.51g，0.95mmol)溶解于MeOH(5mL)，利用氬沖洗，并且添加硫酸鋇上鈀10％(催化劑量)。移除空氣，并且混合物在H2(氣囊(balloon))下攪拌過夜。通過硅藻土過濾混合物，利用MeOH清洗，并且蒸發(fā)至干燥以得到0.33g的混合物，其包含～70％二氯產(chǎn)物、30％一氯產(chǎn)物。C18H25Cl2N3O3的ESI MS預(yù)測值401.13(二氯)和C18H26ClN3O3的ESI MS預(yù)測值367.17(一氯)，實測值m/z 302.4/304.3[二氯-Boc+H]+和268.3/270.3[一氯-Boc+H]+。
步驟3：(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2，4-二氯苯基)丙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯；(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基）-3-(2-氯苯基)丙?；?-N-氰基哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
C21H27Cl2N5O3S的ESI MS預(yù)測值499.12(二氯)和C21H28ClN5O3S的ESI MS預(yù)測值465.16；實測值m/z 500.5/502.5[二氯+H]+，400.4/402.4[二氯-Boc+H]+，m/z366.4/368.4[一氯-Boc+H]+。
如先前描述制備最終產(chǎn)物，通過制備型HPLC分離并且離析為二鹽酸鹽以得到：
實施例75-1，二氯化合物：二鹽酸(S)-2-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2，4-二氯苯基)丙-1-酮；1H NMR(DMSO，600MHz)δ8.53(brs，3H)，7.65(s，1H)，7.46-7.42(m，2H)，4.68-4.61(m，1H)，3.72-3.65(m，1H).3.53-3.50(m，1H)，3.39-3.34(m，2H)，3.3-3.24(m，2H)，3.23-3.17(m，1H)，3.16-3.10(m，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.96(brs，1H)。C15H19Cl2N7O的ESI MS預(yù)測值383.10，實測值m/z 384.4/386.4[M+H]+，382.3/384.2(M-H)-。
實施例75-2，一氯化合物：二鹽酸(S)-2-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2-氯苯基)丙-1-酮；1H NMR(CD3OD，600MHz)δ7.50-7.46(m，1H)，7.39-7.33(m，3H)，7.32-7.28(m，1H)，4.79-4.73(m，1H)，3.71-3.64(m，1H).3.63-3.56(m，1H)，3.48-3.42(m，1H)，3.36-3.31(m，2H)，3.26-3.22(m，1H)，3.22-3.14(m，2H)，3.02-2.96(m，1H)，2.67-2.6(m，1H)。C15H20ClN7O的ESI MS預(yù)測值349.14，實測值m/z 350.3/352.3[M+H]+，348.4/350.3(M-H)-。
實施例76：N-(3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)乙酰胺。
步驟1：4-(3-乙酰氨基-3-(4-氟苯基)丙?；?哌嗪-1-羧酸芐酯
4-(3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸芐酯.HCl(0.47g，1.114mmol)懸浮于干燥的CH2Cl2(10mL)；添加Et3N(0.39mL，2.785mmol)并且混合物被冷卻至0℃。逐滴添加乙酸酐(0.105mL，1.114mmol)并且混合物攪拌過夜。利用2N HCl和鹽水清洗，在MgSO4上干燥，過濾，并且蒸發(fā)至干燥以得到0.41g(85％)的產(chǎn)物。C23H26FN3O4的ESI MS預(yù)測值427.19，實測值m/z 428.6[M+H]+，450.5[M+Na]+。
進行剩余步驟而不需要中間體純化或表征以得到N-(3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)乙酰胺。1H NMR(DMSO，500MHz)δ8.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.11-7.05(m，2H)，5.67(brs，Hz，2H)，5.155(q，J＝7.5，J＝14.9，1H)，3.46-3.35(m，4H)，3.14-3.08(m，1H)，3.08-2.96(m，3H)，2.775(dd，J＝7.5，J＝15.4，1H)，2.695(dd，J＝6.6，J＝15.4，1H)，1.765(s，3H)。C17H22FN7O2的ESI MS預(yù)測值375.18，實測值m/z 376.5[M+H]+，374.4[M-H]-。
比較實施例77：2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇
步驟1：N-氰基-4-(2-羥乙基)哌嗪-1-硫代亞酰胺酸甲酯
C9H16N4OS的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值228.3；實測值229.2[M+H]+。
步驟2：2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ4.399(2H，bs)，3.511(4H，m)，3.148(2H，bs)，2.440(4H，bs)，2.398(2H，m)；C8H16N6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值212.3；實測值213.2[M+H]+。
實施例78：5-(4-(2-苯氧乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由苯酚和2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇(實施例77)制備；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.221-6.75(5H，m)，4.142(2H，t，J＝2.670)，2.909(2H，t，J＝2.670)，3.626(4H，bs)，2.581(4H，bs)；C14H20N6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值288.17；實測值289.2[M+H]+。
實施例79：5-(4-(2-(2-氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由2-氯苯酚和2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇(實施例77)制備；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.367(d，J＝8.0Hz，1H)，7.267(t，J＝8.2Hz，1H)，7.090(d，J＝8.0，1H)，6.940(t，J＝8.2，1H)，4.241(t，J＝5.49Hz，2H)，3.352(m，4H)，2.934(t，J＝5.49，2H，)，2.784(m，4H)；C14H19ClN6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值322.13；實測值323.2/325.2[M+H]+。
實施例80：5-(4-(2-(芐氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由芐醇和2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇(實施例77)制備；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.366-7.295(m，5H)，4.546(bs，2H)，3.666(t，J＝5.463，2H)，3.309(bs，4H)，2.677(t，J＝5.463，2H)，2.617(bs，4H)；C15H22N6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值302.09；實測值203.2[M+H]+。
實施例81：5-(4-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由4-甲氧基苯酚和2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇(實施例77)制備；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ6.865(m，4H)，4.064(t，J＝2.670，2H)，3.792(s，3H)，3.625(bs，4H)，2.914(t，J＝2.670，2H)，2.572(bs，4H)；C15H22N6O2的計算的ESI-LCMS m/z.預(yù)測值318.18；實測值319.2[M+H]+。
實施例82：5-(4-(2-((1H-吲哚-5-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由1H-吲哚-5-醇和2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇(實施例77)制備；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.759(m，2H)，7.643(m，1H)，7.755(m，2H)，4.072(t，J＝2.670，2H)，3.626(bs，4H)，2.916(t，J＝2.670，2H)，2.566(bs，4H)；C16H21N7O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值327.18；實測值328.2[M+H]+。
實施例83：5-(4-(2-([1，1′-聯(lián)苯基]-2-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由[1，1’-聯(lián)苯基]-2-醇和2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇(實施例77)制備；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.510-7.395(m，7H)，7.190(m，1H)，7.151(m，1H)，4.261(t，J＝5.79，2H)，3.627(bs，4H)，2.896(t，J＝5.79，2H)，2.620(bs，4H)；C20H24N6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值364.20；實測值365.2[M+H]+。
實施例84：5-(4-(2-(2-異丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由2-異丙基苯酚和2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇(實施例77)制備；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.213(d，J＝7.43Hz，1H)，7.142(t，J＝7.43Hz，1H)，6.921(m，2H)，4.196(t，J＝5.53，2H)，3.506(m，1H)，3.368(bs，4H)，2.967(t，J＝5.53，2H)，2.797(bs，4H)，1.222(d，J＝6.86Hz，6H)；C17H26N6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值330.22；實測值331.2[M+H]+。
實施例85：5-(4-(2-(2-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由2-氟苯酚和2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇(實施例77)制備；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.108(m，3H)，6.942(m，1H)，4.235(t，J＝5.22，2H)，3.349(m，4H)，2.895(t，J＝5.22，2H)，2.729(m，4H)；C14H19FN6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值306.16；實測值307.2[M+H]+。
實施例86：5-(4-(2-(3-氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由2-氯苯酚和2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇(實施例77)制備；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.263(t，J＝8.29，1H)，6.999(m，1H)，6.958(d，J＝7.86，1H)，6.906(d，J＝8.35，1H)，4.179(t，J＝5.37，2H)，3.360(m，4H)，2.898(t，J＝5.37，2H)，2.729(m，4H)；C14H19ClN6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值322.13；實測值323.2[M+H]+。
實施例87：5-(4-(2-(2-氯-6-甲基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.240(m，1H)，7.159(m，1H)，7.009(m，1H)，4.122(t，J＝5.70，2H)，3.368(m，4H)，2.962(t，J＝5.70，2H)，2.800(m，4H)，2.352(s，3H)；C15H21ClN6O的計算的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值336.83；實測值337.2[M+H]+。
實施例88：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺。
使用2-(4-溴苯基)乙胺以類似于實施例22的方式制備；1H NMR(DMSO，600MHz)δ7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，5.42(brs，2H)，3.68-3.6(m，2H)，2.76-2.7(m，2H).2.68-2.58(m，4H)，2.53-2.48(m，1H)，1.76-1.68(m，2H)，1.22-1.1(m，2H)。產(chǎn)量0.62(79％)。C15H21ClN6的ESI MS預(yù)測值320.15，實測值m/z 321.4/323.4[M+H]，319.2/321.5[M-H]。
實施例89：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-乙基哌啶-4-胺。
使用2-(4-溴苯基)乙胺和乙醛以類似于實施例21的方式制備；1H NMR(DMSO，600MHz)δ7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，5.64(brs，2H)，3.8-3.73(m，2H)，2.64-2.51(m，7H).2.51-2.47(m，2H)，1.58-1.52(m，2H)，1.36-1.25(m，2H)，0.89(t，J＝7.1，3H)。產(chǎn)量0.31g(67％)。C17H25ClN6的ESI MS預(yù)測值348.18，實測值m/z349.4/351.4[M+H]，347.4[M-H]。
實施例90：(R)-5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ11.43(bs，1H)，7.63(bs，2H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，5.13-5.03(m，1H)，3.93-3.78(m，2H)，3.58-3.45(m，6H)，3.27-3.15(m，2H)，1.20(d，J＝6.2Hz，3H)。C15H21BrN6O的ESI MS；預(yù)測值381.28；實測值m/z381.4/383.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。
實施例91：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯芐基)-N，4-二甲基哌啶-4-甲酰胺。
1H NMR(DMSO，500MHz)δ10.88(bs，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，5.56(bs，2H)，4.54(s，2H)，3.33-3.25(m，2H)，3.10-3.02(m，2H)，2.93(s，3H)1.99-1.92(m，2H)，1.39-1.31(m，2H)，1.08(s，3H)。C17H23ClN6O的ESI-LCMS m/z：預(yù)測值362.9；實測值363.5[M+H]+，361.4(M-H)-。
在非限制性實施方式中，根據(jù)針對實施例21描述的方法制備實施例92-153和155-190。在非限制性實施方式中，根據(jù)針對實施例107描述的方法制備實施例154。在非限制性實施方式中，根據(jù)針對實施例13描述的方法制備實施例191-192。在非限制性實施方式中，根據(jù)針對實施例1描述的方法制備實施例193-194。在非限制性實施方式中，根據(jù)針對實施例17描述的方法制備實施例195-207。在非限制性實施方式中，根據(jù)針對實施例11描述的方法制備實施例208-213。在非限制性實施方式中，根據(jù)針對實施例40描述的方法制備實施例214-215。在非限制性實施方式中，根據(jù)針對實施例60描述的方法制備實施例216。在非限制性實施方式中，根據(jù)針對實施例67描述的方法制備實施例217-219。在非限制性實施方式中，根據(jù)針對實施例70描述的方法制備實施例220。在非限制性實施方式中，根據(jù)針對實施例72描述的方法制備實施例221。在非限制性實施方式中，根據(jù)針對實施例76描述的方法制備實施例222。
實施例223：3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)哌嗪-2-基)丙-1-醇。
根據(jù)針對實施例226描述的合成途徑制備此化合物，除了Boc的酸化移除(acidolytic removal)在不發(fā)生羥基的乙?；臈l件下進行。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.88(bs，1H)，7.64(AA′BB′，2H，J＝8Hz)，7.46(AA′BB′，2H，J＝8Hz)，3.94-3.86(m，1H)3.82-3.74(m，1H)，3.71-3.37(m，7H)，3.18-3.09(m，1H)，3.08-2.98(m，1H)，2.81-2.63(m，2H)，2.09-1.87(m，3H)，1.68-1.48(m，2H)，1.47-1.33(m，2H).19F(DMSO-d6，200MHz)δ-60.06。C19H27F3N6O的ESI MS；預(yù)測值412.46；實測值m/z 413.3。
實施例226：3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-溴苯基)丙基)哌嗪-2-基)丙-1-醇。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ(ppm)7.26-7.20(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，3.54-3.46(m，2H)，3.46-3.40(m，1H)，3.29-3.27(m，2H)，3.09-3.01(m，1H)，2.90-2.82(m，2H)，2.77-2.70(m，1H)，2.66-2.54(m，2H)，2.47-2.37(m，2H)，1.86-1.71(m，2H)，1.68-1.56(m，2H)，1.48-1.36(m，2H)。C18H28N6O的ESIMS；預(yù)測值344.45；實測值m/z345.3。
實施例228：2-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-氯苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-4-基)乙醇。
步驟1：4-(((芐氧基)羰基)氨基)-4-(2-羥乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
1-叔丁氧基羰基-4-烯丙基-4-[(芐氧基羰基)氨基]哌啶(參見實施例256，步驟1)經(jīng)歷如針對實施例228，步驟4描述的連續(xù)的臭氧分解-臭氧化物還原過程。獲得2.5g(6.7mmol)。C20H30N2O5的ESI-MS m/z預(yù)測值378.47；實測值349.4[M+H]。
步驟2：4-氨基-4-(2-羥乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
根據(jù)先前報道的過程(實施例225，步驟4)完成芐氧基羰基的移除。由1.0g(2.6mmol)的起始材料獲得0.56g(2.3mmol，88％產(chǎn)率)的產(chǎn)物。C12H24N2O3的ESI-MS m/z預(yù)測值244.34，實測值245.3[M+H]。
步驟3：4-((4-氯苯乙基)(甲基)氨基)-4-(2-羥乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
根據(jù)在本文其它地方描述的過程完成氨基與(4-氯苯基)乙醛接著與甲醛的連續(xù)的雙還原烷基化。由0.56g(2.3mmol)的起始材料獲得0.8g(2.0mmol，88％產(chǎn)率)的標題化合物。C20H31ClN2O3的ESI-MS m/z預(yù)測值396.96，實測值396.7/398.7[M+H]。
步驟4：2-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-氯苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-4-基)乙醇
根據(jù)先前描述的過程(分別地，實施例5，步驟3，和實施例1)完成Boc-保護基團的移除和3-氨基-1H-1，2，4-三唑部分的安置(installation)。獲得73mg的產(chǎn)物(2個步驟內(nèi)0.19mmol，10％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)7.36(d，2H，J＝8.5Hz)，7.32(d，2H，J＝8.5Hz)，3.78(brs，3H)，3.61(t，2H，J＝6.2Hz)，3.49-3.41(m，1H)，3.12-3.04(m，4H)，2.8(d，3H，J＝4.9Hz)，2.14-2.08(m，2H)，2.07-2.0(m，4H)。C17H25ClN6O的ESI-MS m/z預(yù)測值378.91；實測值379.5/381.4[M+H]，377.3/379.4[M-H]。
實施例229：4-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-溴苯基)丙基)哌嗪-2-基)-2-甲基丁-2-醇。
步驟1：2-甲基-4-(N1-Boc-N4-Alloc-哌嗪-2)-基丁-2-醇
3-[N1-Boc-N4-Alloc-哌嗪)-2-基]丙酸乙酯(0.5g；1.345mmol)在氬下溶解于THF(15ml)，并且混合物被放置入冰/水浴。經(jīng)由注射器小心地添加醚中的甲基溴化鎂3M(1.125ml；3.375mmol)。反應(yīng)混合物在冷卻浴中攪拌2hr，并且利用飽和的含水氯化銨溶液淬滅。利用乙酸乙酯順序地萃取此混合物數(shù)次。有機相在MgSO4上干燥并且濃縮以生成黃色油狀物。此原材料的LC/MS分析揭示除了期望的產(chǎn)物以外，還形成Alloc-脫保護的產(chǎn)物。LC/MS指示期望的產(chǎn)物；RT＝4.41min；ES(+)：[M+Na+]＝379.3；不具有Alloc保護基團的產(chǎn)物；RT＝2.32min；ES(+)：[M+H+]＝273.3。此原材料是Alloc脫保護的而不需要進一步純化。
步驟2：2-甲基-4-(N1-Boc-哌嗪-2)-基丁-2-醇
粗制的2-甲基-4-(N1-Boc-N4-Alloc-哌嗪-2)-基丁-2-醇溶解于DCM(20ml)與嗎啉(220μl；2.52mmol)，接著添加四(三苯膦)鈀(0)(20mg；催化劑)。系統(tǒng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。利用水清洗反應(yīng)混合物，在MgSO4上干燥并且濃縮。使用梯度CHCl3/MeOH15/1至5/1(v/v)通過快速硅膠柱層析純化產(chǎn)物以生成純產(chǎn)物(136mg；0.5mmol)。兩個步驟內(nèi)37％產(chǎn)率。LC/MS：RT＝2.24min；ES(+)：[M+Na]＝295.3；[M+H]＝273.3。
步驟3：2-甲基-4-[N1-Boc-N4-(5-氨基-1，2，4-三唑-3-基)-哌嗪-2]-基丁-2-醇
根據(jù)在本文其它地方描述的過程完成氨基三唑合成(與S，S’-二甲基-N-氰基-二硫代亞氨基碳酸酯反應(yīng)并與肼環(huán)化)。由135mg(0.495mmol)的起始材料獲得145mg的期望的產(chǎn)物(82％產(chǎn)率)。使用CH3Cl/MeOH 9/1(v/v)溶劑系統(tǒng)通過快速硅膠柱層析純化產(chǎn)物。LC/MS：RT＝2.92min；ES(+)：[M+H]＝355.3；ES(-)：[M-H]＝353.4.1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)10.97(brs，1H)；5.77(brs，2H)；4.14(s，1H)；3.97(brs，1H)；3.79(brd，1H，J＝12.8Hz)；3.67(brd，2H，J＝11.9Hz)；2.95(brs，1H)；1.67-1.73(m，1H)；1.49-1.56(m，1H)；1.34-1.43(m，2H)；1.40(s，9H)；1.17(dt，1H，J＝13.0Hz，J＝4.1Hz)；1.01(s，3H)；1.00(s，3H)；0.78-0.81(m，1H)。
步驟4：2-甲基-4-[N4-(5-氨基-1，2，4-三唑-3-基)-哌嗪-2]-基丁-2-醇
起始材料(142mg；0.40mmol)溶解于DCM/TFA(8ml/1ml)并且在環(huán)境溫度下攪拌5hr，在該時間后，真空濃縮反應(yīng)混合物以得到無色油狀物。粗產(chǎn)物用于下個步驟而不需要進一步純化。LC/MS：RT＝0.80min；ES(+)：[M+H]＝255.2。
步驟5：2-甲基-4-{[N1-(4-溴苯基)丙-3-基]-N4-(5-氨基-1，2，4-三唑-3-基)-哌嗪-2]}-基丁-2-醇
根據(jù)在本文其它地方描述的過程進行與3-(4-溴苯基)丙醛的還原胺化。通過梯度10-80％CH3CN(不添加TFA)中的制備型HPLC純化粗混合物。獲得100mg的產(chǎn)物。產(chǎn)率55％。LC/MS：RT＝2.92min；ES(+)：[M+H]＝451.3/453.2；ES(-)：[M-H]＝449.3/451.3.1H NMR(DMSO-d6+D2O，500MHz)δ(ppm)7.41(d，2H，JAA′BB′＝7.7Hz)；7.15(d，2H，JAA′BB′＝7.7Hz)；3.00-3.20(m，6H)；2.78-2.87(m，1H)；1.72-1.94(m，3H)；1.25-1.60(m，4H)；1.01(s，3H)；0.99(s，3H)。
實施例231&234：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-3-丙基哌啶-4-胺(非對映體A和非對映體B)
步驟1：1-芐基-3-烯丙基-4-氧代哌啶
在氬下在環(huán)境溫度下向1-芐基-4-哌啶酮(5g，25mmol)添加KHMDS的溶液(55mL的甲苯中0.5M溶液，27.6mmol)。反應(yīng)混合物攪拌1h。然后一次性添加烯丙基溴(2.5ml，30mmol)，并且系統(tǒng)在室溫下攪拌過夜。利用AcOEt稀釋反應(yīng)混合物，利用水、鹽水清洗，在MgSO4上干燥并且濃縮。通過柱層析AcOEt/己烷(1∶2)純化標題產(chǎn)物。產(chǎn)量3.15g(55％)。1H NMR(CDCl3，600MHz)δ(ppm)7.38-7.25(m，5H)，5.76-5.67(m，1H)，5.0(dd，2H，J＝17.6Hz，11.1Hz)，3.68(AA′BB′，1H，J＝13.1Hz)，3.54(AA′BB′，1H，J＝13.1Hz)，3.09-3.03(m，1H)，3.03-2.96(m，1H)，2.65-2.50(m，3H)，2.50-2.43(m，1H)，2.37(dt，1H，J＝13.9Hz，3.9Hz)，2.24(t，1H，J＝10.5Hz)，2.07-2.0(m，1H)。C15H19NO的ESI-MS m/z預(yù)測值229.32；實測值230.3[M+H]。
步驟2：1-Boc-4-氧代-3-丙基哌啶
在室溫中1-芐基-3-烯丙基-4-氧代哌啶(0.6g，2.61mmol)、Boc2O(0.62g，2.87mmol)、Pd(OH)2/C(催化劑量)在AcOEt中的混合物在氫氣氛(氣囊壓力)下攪拌2h。反應(yīng)通過硅藻土的襯墊過濾，并且濃縮以得到0.62g的亮黃色油狀物，其足夠純以用于下個步驟而不需要進一步純化。C13H23NO3的ESI-MS m/z預(yù)測值241.33；實測值142.3[M+H-Boc]。
步驟3：1-Boc-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-丙基哌啶-4-胺(外消旋順式和反式)
根據(jù)先前描述的過程(實施例21，步驟1)，1-Boc-4-氧代-3-丙基哌啶0.7g(3.19mmol)經(jīng)歷與2-(4-氯苯基)乙胺的還原胺化。通過由Et2O/己烷結(jié)晶分離非對映體以得到0.50g的非對映體A和0.53g非對映體B(結(jié)合產(chǎn)率83％)。
非對映體A：
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ(ppm)7.26(AA′BB′，2H，J＝8.1Hz)，7.14(AA′BB′，2H，J＝8.3Hz)，4.14-4.03(m，1H)，3.99-3.78(m，2H)，3.03-2.73(m，7H)，1.83-1.73(m，1H)，1.71-1.41(m，3H)，1.43(s，9H)，1.23-1.03(m，3H)，0.95-0.80(m，3H)。C21H33ClN2O2的ESI-MS m/z：預(yù)測值380.96；實測值380.7.1/382.7[M+H]。
非對映體B：
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ(ppm)7.26(AA′BB′，2H，J＝8.3Hz)，7.14(AA′BB′，2H，J＝8.3Hz)，4.02-3.92(m，1H)，3.89-3.79(m，1H)，3.73-3.68(m，1H)，2.93-2.63(m，6H)，1.76-1.64(m，1H)，1.58-1.46(m，2H)，1.43(s，9H)，1.23-1.03(m，3H)，0.94-0.83(m，3H)。C21H33ClN2O2的ESI-MS m/z：預(yù)測值380.96；實測值380.7.1/382.7[M+H]。
實施例231：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-3-丙基哌啶-4-胺(非對映體A)
根據(jù)在本文其它地方描述的過程(分別地，實施例5，步驟3，和實施例1，步驟1和2)完成Boc-保護基團的移除和3-氨基-1H-1，2，4-三唑部分的安置。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)9.54(brs，1H)，9.24(brs，1H)，7.36(AA′BB′，2H，J＝8.1Hz)，7.28(AA′BB′，2H，J＝8.1Hz)，3.88-3.78(m，2H)，3.39-3.32(m，1H)，3.18-3.08(m，2H)，3.07-2.98(m，4H)，2.17-2.11(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.83-1.73(m，1H)，1.50-1.41(m，1H)，1.40-1.32(m，1H)，1.29-1.16(m，2H)，0.84(t，3H，J＝6.8Hz)。C18H27ClN6的ESI-MS m/z：預(yù)測值362.91；實測值362.7/364.7[M+H]。
實施例234：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-3-丙基哌啶-4-胺(非對映體B)
根據(jù)在本文其它地方描述的過程(分別地，實施例5，步驟3，和實施例1，步驟1和2)完成Boc-保護基團的移除和3-氨基-1H-1，2，4-三唑部分的安置。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)9.58(brs，1H)，9.30(brs，1H)，7.39(AA′BB′，2H，J＝8.3Hz)，7.31(AA′BB′，2H，J＝8.1Hz)，3.91-3.82(m，2H)，3.41-3.34(m，1H)，3.20-3.12(m，1H)，3.12-2.91(m，5H)，2.21-2.13(m，1H)，2.02-1.94(m，1H)，1.86-1.73(m，1H)，1.52-1.44(m，1H)，1.43-1.34(m，1H)，1.33-1.29(m，2H)，0.86(t，3H，J＝6.6Hz)。C18H27ClN6的ESI-MS m/z：預(yù)測值362.91；實測值362.7/364.7[M+H]。
實施例238：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-氯苯基)-N-乙基甲磺酰胺
步驟1：4-{[(3-氯芐基)磺?；鵠氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室溫下3-氯苯基甲磺酰氯(1g，4.44mol)、1-Boc-4-氨基哌啶(0.89g，4.44mmol)和Et3N(0.68mL，4.89mmol)在DCM(10mL)中攪拌過夜。利用AcOEt(50mL)稀釋混合物，利用2M HCl(2×)、鹽水清洗，在MgSO4上干燥，過濾并且蒸發(fā)至干燥以得到1.6g的純產(chǎn)物。C17H25ClN2O4S的ESI-MSm/z計算值388.92，實測值387.4/389.3[M-H]。
步驟2：4-((1-(3-氯苯基)-N-乙基甲基)磺酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-{[(3-氯芐基)磺?；鵠氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.03mmol)懸浮于DMF(10mL)，并且添加Cs2CO3(1g，3.09mmol)，接著添加EtI(0.17mL，2.06mmol)?；旌衔镌谧杈蹌?stopper)下在80℃下加熱過夜，冷卻至環(huán)境溫度，并且利用AcOEt(50mL)和10％Na2S2O3(aq)萃取。利用額外部分的10％Na2S2O3、水、鹽水清洗有機層，在MgSO4上干燥，過濾并且蒸發(fā)至干燥以得到0.27g的標題化合物(產(chǎn)率63％)。C19H29ClN2O4S的ESI-MSm/z預(yù)測值416.97，實測值317.4/319.4[M+H-Boc]，415.5[M-H]。
步驟3：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-氯苯基)-N-乙基甲磺酰胺
根據(jù)先前描述的過程(分別地，實施例5，步驟3，和實施例1，步驟1和2)完成Boc-保護基團的移除和3-氨基-1H-1，2，4-三唑部分的安置。1H NMR(DMSO，600MHz)δ(ppm)7.48(brs，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，5.6(brs，2H)，4.43(s，2H)，3.86-3.79(m，2H)，3.55-3.46(m，1H)，3.12-3.05(m，2H)，2.64-2.54(m，2H)，1.69-1.55(m，4H)，0.96(t，J＝7Hz，3H)。C16H23ClN6O2S的ESI MS m/z預(yù)測值398.92，實測值399.4/401.4[M+H]，397.4/399.4[M-H]。
實施例245：3-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-氯苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-4-基)丙-1-醇
步驟1：4-氨基-4-(3-羥丙基)哌啶-1-羧酸乙酯
根據(jù)在本文其它地方報道的過程，1-乙氧基羰基-4-[(芐氧基羰基)氨基]-4-(3-羥丙基)哌啶經(jīng)歷芐氧甲?；驶?carbobenzyloxycarbonyl)的移除。由1.0g(2.75mmol)的起始材料獲得0.6g(2.6mmol，95％產(chǎn)率)的產(chǎn)物。C11H22N2O3的ESI-MS m/z預(yù)測值230.31，實測值231.2[M+H]。
步驟2：4-((4-氯苯乙基)(甲基)氨基)-4-(3-羥丙基)哌啶-1-羧酸乙酯
根據(jù)在本文其它地方描述的過程完成氨基與(4-氯苯基)乙醛接著與甲醛的連續(xù)的雙還原烷基化。由0.6g(2.75mmol)的起始材料獲得0.82g(2.1mmol，78％產(chǎn)率)的標題化合物。C20H31ClN2O3的ESI-MS m/z預(yù)測值382.93，實測值382.7/384.7[M+H]。
步驟3. 3-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-氯苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-4-基)丙-1-醇
根據(jù)在本文其它地方描述的過程完成乙氧基羰基的移除和3-氨基-1H-1，2，4-三唑部分的安置。在通過反相色譜純化后，獲得90mg(三個步驟內(nèi)0.2mmol，11％)的標題化合物。1H NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)7.40-7.34(m，4H)，3.90-3.75(m，2H)，3.50-3.38(m，4H)，3.25-3.05(m，4H)，2.82(s，3H)，2.24-189(m，6H)，1.66-1.53(m，2H)。C19H29ClN6O的ESI-MS m/z預(yù)測值392.9，實測值393.5/395.5[M+H]。
實施例246：3-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-溴苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-3-基)丙-1-醇。
步驟1. 3-烯丙基-4-((4-溴苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸乙酯
3-烯丙基-4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(參見實施例228，步驟1)經(jīng)歷羰基與2-(4-溴苯基)乙胺接著與甲醛的連續(xù)的雙還原烷基化。合成0.35g(0.85mmol)的標題化合物。C20H29BrN2O2的ESI-MS m/z預(yù)測值409.37，實測值409.2/411.2[M+H]。
步驟2：4-((4-溴苯乙基)(甲基)氨基)-3-(3-羥丙基)哌啶-1-羧酸乙酯
0.35g(0.85mmol)的4-[[2-(4-溴苯基)乙基](甲基)氨基]-3-烯丙基哌啶-1-羧酸乙酯經(jīng)歷在本文其它地方描述的硼氫化-氧化過程。由0.35g(0.85mmol)的起始材料獲得0.26g(0.6mmol，71％產(chǎn)率)的標題化合物。
步驟3：3-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-溴苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-3-基)丙-1-醇
根據(jù)在本文其它地方描述的過程完成乙氧基羰基的移除和3-氨基-1H-1，2，4-三唑部分的安置。在通過反相色譜純化后，獲得25mg(三個步驟內(nèi)0.057mmol，9％)的標題化合物。1H NMR(DMSO-d6，75℃，500MHz)δ(ppm)7.55-7.48(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，4.09-4.03(m，1H)，4.03-3.88(m，2H)，3.55-3.41(m，3H)，3.4-3.29(m，2H)，3.17-3.06(m，2H)，3.0-2.9(m，2H)，2.85(s，3H)，2.33-2.17(m，1H)，2.15-2.04(m，1H)，2.0-1.9(m，1H)，1.72-1.6(m，2H)，1.54-1.4(m，1H)。C19H29BrN6的ESI-MS m/z預(yù)測值437.39，實測值437.5/439.5[M+H]，435.4/437.3[M-H]。
實施例247：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)l-4-丙基哌啶-4-胺
步驟1：4-氨基-4-丙基哌啶-1-羧酸乙酯
根據(jù)在本文其它地方描述的過程，1-乙氧基羰基-4-烯丙基-4-[(芐氧基羰基)氨基]哌啶經(jīng)歷Cbz-保護基團的氫解移除(伴隨飽和的雙鍵)。合成0.75g(3.5mmol)的標題化合物。C11H22N2O2的ESI MS m/z預(yù)測值214.31，實測值215.4[M+H]。
步驟2：4-[2-(4-溴苯基)乙基]氨基-4-丙基哌啶-1-羧酸乙酯
根據(jù)在本文其它地方報道的過程完成氨基與(4-氯苯基)乙醛的還原烷基化。由0.75g(3.5mmol)的起始材料獲得0.81g(2.0mmol，58％產(chǎn)率)的標題化合物。C19H29BrN2O2的ESI MS m/z預(yù)測值397.36，實測值397.2/399.2[M+H]，397.4/395.4[M-H]。
步驟3：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)l-4-丙基哌啶-4-胺
根據(jù)在本文其它地方報道的過程完成乙氧基羰基的移除和3-氨基-1H-1，2，4-三唑部分的安置。在通過硅膠色譜純化后，獲得150mg(三個步驟內(nèi)0.37mmol，18％)的標題化合物。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)9.17(brs，2H)，7.49(d，2H，J＝8.1Hz)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，3.72(brs，3H)，3.12(brs，3H)，3.01(brs，3H)，1.98-1.91(m，2H)，1.9-1.84(m，2H)，1.73(m，2H)，1.34-1.26(m，2H)，0.87(t，3H，J＝7Hz)。C18H27BrN6的ESIMS m/z預(yù)測值407.36，實測值407.5/409.4[M+H]，405.4/407.6[M-H]。
實施例256：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(4-羥丁基)哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)甲磺酰胺
步驟1：1-叔丁氧基羰基-4-烯丙基-4-[(芐氧基羰基)氨基]哌啶
在0℃下向哌啶-4-酮(10g，50.2mmol)、氨基甲酸芐酯(9g，60.2mmol)和烯丙基三甲基硅烷(11ml，70.3mmol)在DCM(100mL)中的冷溶液逐滴添加BF3.Et2O(7.3ml，60.2mmol)。反應(yīng)在0℃下攪拌40min，并且然后在室溫中過夜。反應(yīng)濃縮至干燥，并且放入1M NaOH/丙酮混合物(200mL，1∶1v/v)。然后添加50.2mmol(10.8g)的Boc2O，并且系統(tǒng)在室溫中攪拌5小時。產(chǎn)物通過標準的水性酸/堿清洗分離，并且通過柱層析(AcOEt/己烷1/10)純化以生成11g(58％產(chǎn)率)的白色結(jié)晶固體。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)7.37-7.27(m，5H)，5.75-5.65(m，1H)，5.08-4.98(m，4H)，4.50(bs，1H)，3.79-3.70(m，2H)，3.05-2.97(m，2H)，2.48-2.43(m，2H)，2.02-1.92(m，2H)，1.53-1.44(m，2H)，1.42(s，9H)。C21H30N2O4的ESI-MS m/z預(yù)測值374.48；實測值397.3[M+Na]。
步驟2：4-(((芐氧基)羰基)氨基)-4-(4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向1-叔丁氧基羰基-4-烯丙基-4-[(芐氧基羰基)氨基]哌啶(1g，2.67mmol)、丙烯酸甲酯(0.7mL，8.01mmol)在DCM(5mL)中的混合物添加Grubbs第二代催化劑90mg(4％mol)，并且反應(yīng)在氬下回流1h。然后反應(yīng)真空濃縮，并且產(chǎn)物通過柱層析(己烷/AcOEt，100/0至1/6)分離。獲得1.04g(94％產(chǎn)率)的產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)7.38-7.28(m，5H)，6.86(dt，1H，J＝15.6Hz，J＝7.7Hz)，5.83(d，1H，J＝15.6Hz)，5.04(s，2H)，4.59(bs，1H)，3.85-4.72(m，2H)，3.69(s，3H)，2.98(dd，2H，J＝12Hz，J＝12Hz)，2.65(d，2H，J＝6.7Hz)，2.02-1.92(m，2H)，1.55-1.46(m，2H)，1.42(s，9H)。C23H32N2O6的ESI-MS m/z預(yù)測值432.52；實測值455.3[M+Na]。
步驟3：4-氨基-4-(4-甲氧基-4-氧代丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
根據(jù)在本文其它地方敘述的過程完成伴隨雙鍵的氫化的芐氧基羰基的移除。由1g(2.31mmol)的起始材料獲得0.63g(91％產(chǎn)率)的產(chǎn)物。C15H28N2O4的ESI-MS m/z預(yù)測值300.40；實測值301.4[M+H]，323.3[M+Na]。
步驟4：4-(((4-溴苯基)甲基)磺酰氨基)-4-(4-甲氧基-4-氧代丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用(4-溴苯基)甲磺酰氯根據(jù)在本文其它地方敘述的過程完成4-氨基的磺?；?。由0.3g(0.83mmol)的起始材料獲得0.35g(79％產(chǎn)率)的為白色固體的產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)7.49(AA′BB′，2H，J＝8Hz)，7.29(AA′BB′，2H，J＝8Hz)，4.21(s，2H)，3.91(bs，1H)，3.64(s，3H)，3.49-3.40(m，2H)，3.39-3.30(m，2H)，2.35-2.28(m，2H)，1.89-1.81(m，2H)，1.79-1.72(m，2H)，1.68-1.59(m，4H)，1.44(s，9H)。C22H33BrN2O6S的ESI-MS m/z預(yù)測值533.49；實測值533.3/535.3[M+H]，531.3/533.3[M-H]。
步驟5：4-(((4-溴苯基)甲基)磺酰氨基)-4-(4-羥丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
根據(jù)在本文其它地方敘述的過程完成甲酯基團至伯醇的還原。由0.2g(0.37mmol)的起始材料獲得0.18g(99％產(chǎn)率)的為白色泡沫的產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)7.49(AA′BB′，2H，J＝8.2Hz)，7.26(AA′BB′，2H，J＝8.2Hz)，4.19(s，2H)，3.89(bs，1H)，3.65-3.61(m，2H)，3.53-3.45(m，2H)，3.32-3.24(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.79-1.73(m，2H)，1.64-1.51(m，6H)，1.44(s，9H)。C22H33BrN2O6S的ESI-MS m/z預(yù)測值505.48；實測值505.3/507.3[M+H]，503.3/505.3[M-H]。
步驟6：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(4-羥丁基)哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)甲磺酰胺
根據(jù)在本文其它地方敘述的過程完成Boc-保護基團的移除和3-氨基-1H-1，2，4-三唑部分的安置。獲得21mg的產(chǎn)物(2個步驟內(nèi)23％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)7.38(AA′BB′，2H，J＝8.5Hz)，7.24(AA′BB′，2H，J＝8.3Hz)，4.35(s，2H)，3.52-3.47(m，2H)，3.08-3.02(m，2H)，2.36-2.28(m，2H)，1.93-1.86，(m，2H)，1.58-1.52(m，2H)，1.48-1.39(m，4H)，1.39-1.30(m，2H)。C18H27BrN6O3S的ESI-MS m/z預(yù)測值487.42；實測值487.3/489.3[M+H]，485.3/487.3[M-H]。
人AMCase活性試驗
為了證實化合物的抑制活性，使用重組人AMCase的酶促試驗(Boot等，2001，J.Biol.Chem.276：6770-6778)。試驗以96-孔板格式運行，每個反應(yīng)的總體積是100μl。4-甲基傘基(umbelliferyl)B-D-N，N’二乙?；鶜ざ擒?chitobioside)水合物被用作酶的底物。在被AMCase水解后，底物釋放4-甲基傘基(4MU)，當在堿性pH中電離時，發(fā)射460nm的熒光。
簡略地，40μl的底物被添加至每個孔，接著添加10μl的復(fù)合稀釋物和50μl的hAMCase重組酶溶液。在黑暗中，反應(yīng)在檸檬酸鹽緩沖液(pH 5.2)中在37℃下伴隨震蕩進行60分鐘。在該時間后，通過向每個孔添加195μl的終止緩沖液(pH 10.5)來終止反應(yīng)。在355nm的激發(fā)波長下，在Perkin Elmer Envision熒光分析儀(fluorescent plate reader)中測量反應(yīng)產(chǎn)物的熒光。
本文公開的化合物具有一般在大約0.01μM至大約100μM的范圍內(nèi)的IC50值。對表1中列舉的值關(guān)鍵的IC50值如下：A：＜0.1μM；B：0.1-1μM；C：1-10μM；D：10-100μM；E：＞100μM。除非在表1中另外記載，表1中的化合物展示至少大約100μM(上面記載的E-值)的IC50值。
可以理解，本文描述的實施例和實施方式僅出于說明性目的，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員在其啟發(fā)下將想到多種改進或變化，并且其被并入本申請的精神和范圍內(nèi)以及所附權(quán)利要求的范圍。本文引用的全部出版物、專利和專利申請出于全部目的由此通過引用并入本文。