本申請要求2014年6月23日提交的標(biāo)題為“單馬來酰亞胺化合物、組合物及其用途(MonomaleimideCompounds，Compositions，andUsesThereof)”的第62/015,714號美國臨時專利申請、2014年8月6日提交的標(biāo)題為“單馬來酰亞胺化合物、組合物及其用途(MonomaleimideCompounds，Compositions，andUsesThereof)”的第62/034,124號美國臨時專利申請、2014年8月8日提交的標(biāo)題為“合成和純化鉑化合物的新方法(NovelProceduresofSynthesizingandPurifyingPlatinumCompounds)”的第62/035,126號美國臨時專利申請、2014年8月11日提交的標(biāo)題為“合成和純化鉑化合物的新方法(NovelProceduresofSynthesizingandPurifyingPlatinumCompounds)”的第62/035,739號美國臨時專利申請和2015年4月20日提交的標(biāo)題為“鉑化合物、組合物及其用途(PlatinumCompounds，Compositions，andUsesThereof)”的第62/150,045號美國臨時專利申請的優(yōu)先權(quán)，上述申請的內(nèi)容以全文引用的方式并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及基于鉑的化合物。發(fā)明背景基于鉑的藥物屬于最具活性和廣泛使用的抗癌劑。順鉑是少數(shù)獲得FDA批準(zhǔn)的基于鉑的癌癥化療藥物之一。雖然順鉑針對許多實體腫瘤(特別是睪丸癌和卵巢癌)是有效的，但其臨床應(yīng)用受到限制，這是因其具有毒性作用，以及一些腫瘤對此藥物存在固有性和獲得性抗藥性。為克服這些限制，已經(jīng)開發(fā)并測試了在抗順鉑腫瘤中具有較低毒性和較高活性的鉑類似物，導(dǎo)致美國批準(zhǔn)了卡鉑和奧沙利鉑。例如，卡鉑具有腎毒性較小的優(yōu)點，但其與順鉑的交叉抗性已限制了其在不然可用順鉑治療的疾病中的應(yīng)用。然而，奧沙利鉑表現(xiàn)出與順鉑不同的抗癌譜。其已被批準(zhǔn)作為與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合的用于晚期結(jié)腸直腸癌的一線或二線療法，順鉑和卡鉑對這種癌癥基本上無活性。這些鉑藥物具有處于2+氧化態(tài)的鉑(Pt(II))，并且沒有口服活性。呈4+氧化態(tài)的鉑絡(luò)合物(Pt(IV)絡(luò)合物)具有若干優(yōu)點。鉑(IV)絡(luò)合物呈4+氧化態(tài)時基本上無活性，但經(jīng)還原為鉑(II)態(tài)后變成有活化的。如此，Pt(IV)絡(luò)合物構(gòu)成在腫瘤細(xì)胞中被活化的Pt(II)藥物的前藥。Pt(IV)絡(luò)合物的兩個另外的配位點(軸向位點)也可以被修飾以改變絡(luò)合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)。兩個軸向位點以及四個赤道位點可包括能夠與氨基基團、羥基基團或硫醇基團反應(yīng)的反應(yīng)基團，形成與蛋白質(zhì)、抗體、抗體片段、肽、激動劑、拮抗劑、適體或配體的綴合物，其可以能夠識別選定的靶細(xì)胞群。鉑(IV)絡(luò)合物的綴合可以在施用之前進行或者可以在體內(nèi)發(fā)生。鉑(IV)絡(luò)合物的綴合的益處包括循環(huán)時間增加、對靶器官或?qū)Π邢蚣?xì)胞群的遞送改進。包含本教導(dǎo)中公開的反應(yīng)基團可提高腫瘤細(xì)胞中的Pt濃度，并且在某些情況下可提高治療本文所討論的疾病或病狀的功效。在某些情況下，本教導(dǎo)的Pt(IV)絡(luò)合物可具有降低的長期毒性。發(fā)明概述本教導(dǎo)涉及例如用于減少、破壞或抑制癌細(xì)胞的生長或誘導(dǎo)癌細(xì)胞的死亡的組合物。所述組合物可包含鉑(IV)化合物。在各種實施方案中，鉑(IV)化合物包含用于與可以能夠識別選定的靶細(xì)胞群的蛋白質(zhì)、工程化蛋白質(zhì)、抗體、抗體片段、肽、激動劑、拮抗劑、適體或配體和/或其衍生物/類似物/模擬物上的官能團反應(yīng)的合適反應(yīng)基團。這類化合物在本文中被稱為Pt(IV)M。反應(yīng)基團可以是邁克爾受體(Michaelacceptor)和/或烷基化官能團。例如，可以通過鉑與邁克爾受體和/或烷基化官能團和/或烷基化官能團之間的連接體引入邁克爾受體。在各種實施方案中，鉑的軸向位置之一或兩個軸向位置各自包含一個或多個邁克爾受體和/或烷基化官能團。在一些實施方案中，本教導(dǎo)提供式I的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：X和Y獨立地選自NH、烷基和芳基；R1和R2各自是Cl，或者R1和R2連接形成草酸鹽；R3是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基的基團取代，其中所述羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲?；⒚?、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基的基團取代；R4和R5各自是H或一起構(gòu)成環(huán)己基環(huán)；且Z可選擇地不存在、是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲?；?、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或亞烷基肼(alkylidenehydrazine)的基團取代，其中所述羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或亞烷基肼中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲?；⒚?、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基的基團取代。R6是用于與可以能夠識別選定的靶細(xì)胞群的蛋白質(zhì)、工程化蛋白質(zhì)、抗體、抗體片段、肽、激動劑、拮抗劑、適體或配體和/或其衍生物/類似物/模擬物的官能團反應(yīng)的合適反應(yīng)基團，且其中R6選自以下基團中的任一者：其中R7是Cl、Br、F、甲磺酸根、甲苯磺酸根、O-(4-硝基苯基)、O-五氟苯基。反應(yīng)基團也可以包括活化的二硫化物基團、乙烯基羰基基團、乙烯基乙炔基團、環(huán)氧化物、氮丙啶基團或乙炔基團。在適當(dāng)?shù)那闆r下所述基團可以是取代的。本教導(dǎo)還提供包括如本文所述的化合物的組合物和使用如本文所述的化合物或組合物的方法。在各種實施方案中，本教導(dǎo)的方法可用于預(yù)防或治療受益于細(xì)胞死亡增加或細(xì)胞增殖減少的疾病。例如，本教導(dǎo)的方法可用于增加癌細(xì)胞死亡或減少癌細(xì)胞增殖。癌細(xì)胞死亡增加或癌增殖減少可發(fā)生在例如身體外部(體外)或身體內(nèi)部(體內(nèi))。本教導(dǎo)的某些實施方案還提供如本文所述的化合物作為用于治療或預(yù)防疾病的藥劑和/或在制造例如用于治療疾病的這種藥劑中的用途。一些實施方案提供如本文所述的化合物用作藥劑的用途。在某些實施方案中，所述教導(dǎo)提供如本文所述的用于治療疾病(例如用于治療癌癥)的化合物或組合物。在某些實施方案中，所述教導(dǎo)提供如本文所述的用于治療腫瘤的化合物或組合物，其中腫瘤細(xì)胞表達(dá)一種或多種KRAS突變。本教導(dǎo)還提供合成及純化如本文所述的化合物的新型方法。附圖簡述圖1是示出當(dāng)用兩種對照藥物、媒介物或三種本教導(dǎo)的Pt(IV)M對小鼠給藥時在裸小鼠異種移植物中A2780腫瘤的生長曲線的圖示。圖2是示出當(dāng)用兩種對照藥物、媒介物或三種本教導(dǎo)的Pt(IV)M對小鼠給藥時在裸小鼠異種移植物中A2780腫瘤的生長曲線的圖示。圖3是示出當(dāng)用兩種對照藥物、媒介物或兩種本教導(dǎo)的Pt(IV)M對小鼠給藥時在裸小鼠異種移植物中A2780腫瘤的生長曲線的圖示。圖4是示出當(dāng)用兩種對照藥物、媒介物或本教導(dǎo)的Pt(IV)M對小鼠給藥時在裸小鼠異種移植物中A2780腫瘤的生長曲線的圖示。圖5是示出當(dāng)用兩種對照藥物、媒介物或本教導(dǎo)的Pt(IV)M對小鼠給藥時在裸小鼠異種移植物中Calu-6腫瘤的生長曲線的圖示。圖6是示出當(dāng)用兩種對照藥物、媒介物或兩種本教導(dǎo)的Pt(IV)M對小鼠給藥時在裸小鼠異種移植物中A2780腫瘤的生長曲線的圖示。圖7是示出當(dāng)用兩種對照藥物、媒介物或兩種本教導(dǎo)的Pt(IV)M對小鼠給藥時在裸小鼠異種移植物中Calu-6腫瘤的生長曲線的圖示。圖8是描述當(dāng)將鉑(IV)以八種本教導(dǎo)的示例性化合物和兩種對比化合物的形式經(jīng)由靜脈內(nèi)施用對帶有腫瘤的裸小鼠給藥時腫瘤中的鉑水平的圖示。圖9是顯示本教導(dǎo)的Pt(IV)M的滯留時間的液相色譜-電感耦合等離子體質(zhì)譜(LC-ICPMS)色譜圖。圖10是顯示本教導(dǎo)的Pt(IV)M與商業(yè)白蛋白一起孵育的產(chǎn)物的滯留時間的LC-ICPMS色譜圖。圖11A是顯示本教導(dǎo)的Pt(IV)M與大鼠血清一起孵育的產(chǎn)物的滯留時間的LC-ICPMS色譜圖。圖11B是本教導(dǎo)的Pt(IV)M與白蛋白胰蛋白酶肽T3的LCMS/MS分析。圖12是示出當(dāng)用對照藥物、媒介物或本教導(dǎo)的Pt(IV)M對小鼠給藥時KRAS突變體Calu-6腫瘤的生長曲線的圖示。圖13是示出體外在KRAS突變細(xì)胞和KRASWT細(xì)胞中的白蛋白吸收的圖示。圖14顯示體外在KRAS突變細(xì)胞和KRASWT細(xì)胞中的熒光標(biāo)記的白蛋白的吸收。圖15是示出當(dāng)用對照藥物、媒介物或本教導(dǎo)的Pt(IV)M對小鼠給藥時KRAS野生型BxPC-3胰腺癌模型的生長曲線的圖示。圖16是示出當(dāng)用對照藥物、媒介物或本教導(dǎo)的Pt(IV)M對小鼠給藥時KRAS突變體Miapaca-2胰腺癌模型的生長曲線的圖示。圖17顯示順鉑、奧沙利鉑、雙馬來酰亞胺化合物和Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物的TGI％。圖18顯示在肺癌模型NCI-H460中采用單劑量的Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物和順鉑的血漿和腫瘤中的鉑積累。圖19顯示在肺癌模型NCI-H520中采用兩個劑量的Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物和順鉑的血漿和腫瘤中的鉑積聚和DNA鉑化。圖20比較用順鉑和Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物處理的卵巢癌模型A2780中的腫瘤體積。圖21顯示用順鉑和Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物處理的卵巢癌模型A2780中的研究后鉑水平。圖22比較在肺癌模型NCI-H520中持續(xù)32天多劑量的順鉑和Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物后的腫瘤體積。圖23顯示在肺癌模型NCI-H520中持續(xù)32天多劑量的順鉑和Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物后的鉑水平。圖24顯示來自NCI-H520研究的第10天的細(xì)胞去分化圖像。圖25顯示來自NCI-H520研究的第10天的TUNEL細(xì)胞凋亡圖像。圖26顯示在用順鉑和Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物處理后經(jīng)長達(dá)100小時期間大鼠中的鉑濃度。圖27顯示在用順鉑和Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物處理后經(jīng)長達(dá)400小時期間狗中的鉑濃度。圖28顯示在用Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物處理后的RBC分配和蛋白質(zhì)分配。圖29顯示在以直接輸注或預(yù)綴合至白蛋白的方式用Pt(IV)M化合物處理的大鼠血漿中的鉑濃度。圖30顯示在用順鉑和Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物處理的MX-1乳腺癌模型的腫瘤中的平均腫瘤體積和鉑水平。圖31顯示在用順鉑和Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物處理后腎損傷的血液標(biāo)記物的水平。詳述申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有用于與可以能夠識別選定的靶細(xì)胞群的蛋白質(zhì)、工程化蛋白質(zhì)、抗體、抗體片段、肽、激動劑、拮抗劑、適體或配體和/或其衍生物/類似物/模擬物上的官能團反應(yīng)的合適反應(yīng)基團的Pt(IV)化合物是細(xì)胞增殖和腫瘤生長的有效抑制劑。這類化合物在本文中被稱為Pt(IV)M化合物。由Pt(IV)M與存在于蛋白質(zhì)、工程化蛋白質(zhì)、抗體、抗體片段、肽、激動劑、拮抗劑、適體或配體上的官能團反應(yīng)產(chǎn)生的產(chǎn)物在本文中被稱為Pt(IV)M綴合物。如本文所用的術(shù)語“配體”包括與受體或同給定的靶細(xì)胞群相關(guān)聯(lián)的其它接受部分特異性地結(jié)合或反應(yīng)性地締合或絡(luò)合的任何分子。如本文所用的術(shù)語“反應(yīng)基團”是指Pt(IV)化合物的官能團，其可與可以能夠識別選定的靶細(xì)胞群的蛋白質(zhì)、工程化蛋白質(zhì)、抗體、抗體片段、肽、激動劑、拮抗劑、適體或配體和/或其衍生物/類似物/模擬物上的官能團反應(yīng)?？梢阅軌蜃R別選定的靶細(xì)胞群的蛋白質(zhì)、工程化蛋白質(zhì)、抗體、抗體片段、肽、激動劑、拮抗劑、適體或配體和/或其衍生物/類似物/模擬物上的官能團可以是氨基基團、羥基基團或硫醇基團。反應(yīng)基團的非限制性實例包括活化的二硫化物基團、乙烯基羰基基團、乙烯基乙炔基團、環(huán)氧化物、氮丙啶基團或乙炔基團。在適當(dāng)?shù)那闆r下所述基團可以是取代的。反應(yīng)基團也可以是以下中的任一者：其中R7是Cl、Br、F、甲磺酸根、甲苯磺酸根、O-(4-硝基苯基)、O-五氟苯基。在一些實施方案中，Pt(IV)M綴合物是由Pt(IV)M化合物與可以能夠識別選定的靶細(xì)胞群的蛋白質(zhì)、工程化蛋白質(zhì)、抗體、抗體片段、肽、激動劑、拮抗劑、適體或配體和/或其衍生物/類似物/模擬物在體內(nèi)反應(yīng)產(chǎn)生的，即所述反應(yīng)基團與所述官能團之間的綴合發(fā)生在體內(nèi)。在一些實施方案中，Pt(IV)M綴合物是在身體外部施用之前由Pt(IV)M化合物與可以能夠識別選定的靶細(xì)胞群的蛋白質(zhì)、工程化蛋白質(zhì)、抗體、抗體片段、肽、激動劑、拮抗劑、適體或配體和/或其衍生物/類似物/模擬物反應(yīng)產(chǎn)生的，即所述反應(yīng)基團與所述官能團之間的綴合是在體內(nèi)施用之前進行的?？梢阅軌蜃R別選定的靶細(xì)胞群的蛋白質(zhì)、工程化蛋白質(zhì)、抗體、抗體片段、肽、激動劑、拮抗劑、適體或配體和/或其衍生物/類似物/模擬物可以是Willner等人名下的EP0554708中公開的任何配體(BMS)，該文獻的內(nèi)容以全文引用的方式并入本文。例如，可以能夠識別選定的靶細(xì)胞群的蛋白質(zhì)、工程化蛋白質(zhì)、抗體、抗體片段、肽、激動劑、拮抗劑、適體或配體和/或其衍生物/類似物/模擬物可以是非免疫反應(yīng)性的，如但不限于轉(zhuǎn)鐵蛋白、表皮生長因子(“EGF”)、鈴蟾肽、胃泌素、胃泌素釋放肽、血小板衍生生長因子、IL-2、IL-6、諸如TGF-α和TGF-β的腫瘤生長因子(“TGF”)、牛痘生長因子(“VGF”)、胰島素及胰島素樣生長因子I和II。非肽基配體可包括例如類固醇、碳水化合物和凝集素?？梢阅軌蜃R別選定的靶細(xì)胞群的蛋白質(zhì)、工程化蛋白質(zhì)、抗體、抗體片段、肽、激動劑、拮抗劑、適體或配體和/或其衍生物/類似物/模擬物也可以是非免疫反應(yīng)性的，如但不限于抗原識別免疫球蛋白(也稱為“抗體”)或其抗原識別片段。免疫球蛋白可以是能識別腫瘤相關(guān)抗原的免疫球蛋白。如所使用的“免疫球蛋白”可以指任何識別的免疫球蛋白的類或亞類，如IgG、IgA、IgM、IgD或IgE。免疫球蛋白可來源于任何物種，如人、鼠或兔源。進一步地，免疫球蛋白可以是多克隆、單克隆、嵌合、雙功能或雜交的。在一些實施方案中，蛋白質(zhì)是白蛋白或其衍生物/類似物/模擬物。在一些實施方案中，工程化蛋白質(zhì)可以是重組白蛋白(rAlbumin)，如Christensen等人名下的US20090280534中公開的重組白蛋白(Novozymes)，該文獻的內(nèi)容以全文引用的方式并入本文。反應(yīng)基團可以是邁克爾受體和/或烷基化官能團。在一些實施方案中，Pt(IV)M化合物包含馬來酰亞氨基團和/或其衍生物。如本文所用的“邁克爾受體”是指α,β-不飽和親電體，如但不限于α,β-不飽和羰基衍生物或α,β-不飽和腈：“親電體“意指能夠接受電子對；“α,β-不飽和親電體”意指包括但不限于α,β-不飽和羰基衍生物、α,β-不飽和腈、α,β-不飽和砜或用強吸電子基團如但不限于硝基基團取代的其它乙烯基衍生物的化合物類別；“α,β-不飽和羰基衍生物”意指包括但不限于α,β-不飽和酮、醌或其衍生物、α,β-不飽和醛、α,β-不飽和羧酸衍生物如但不限于酯、酰胺、取代的酰胺或馬來酰亞胺或其衍生物的化合物類別。Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物的特征是它們對生物體的毒性相對較低，同時保持了抑制(例如減慢或停止)腫瘤生長的功效。如本文所用，“毒性”是指物質(zhì)或組合物對細(xì)胞、組織生物體或細(xì)胞環(huán)境有害或有毒的能力。低毒性是指物質(zhì)或組合物對細(xì)胞、組織生物體或細(xì)胞環(huán)境有害或有毒的能力降低。這種降低的或低的毒性可以是相對于標(biāo)準(zhǔn)量度的、相對于治療的或相對于不存在治療的?？蛇M一步相對于受試者的體重減輕測量毒性，其中體重減輕超過15％、超過20％或超過30％指示有毒性。毒性的測量也可以有其它量度，如患者呈現(xiàn)的量度包括嗜睡和一般性不適。中性粒細(xì)胞減少或血小板減少也可以是毒性的量度。毒性的藥理學(xué)指標(biāo)包括升高的AST/ALT水平、神經(jīng)毒性、腎損傷、GI損傷等。此外，在一些實施方案中，此類Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物對于抑制腫瘤生長是有效的，無論是在多種類型的腫瘤中按尺寸(重量、表面積或體積)的凈值還是按隨時間的速度測量。在一些實施方案中，腫瘤的尺寸減小60％或更多。在一些實施方案中，通過測量重量和/或面積和/或體積，腫瘤的尺寸減小至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％。在一些實施方案中，采用RECIST(實體腫瘤中的反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn))標(biāo)準(zhǔn)來表征本發(fā)明的化合物對實體腫瘤的影響。測定腫瘤的指南更新并公布于2009年1月的歐洲癌癥期刊(EuropeanJournalofCancer，EJC)中(Eisenhauer等人，EuropeanJournalofCancer:45(2009)228–247)，該文獻的內(nèi)容以全文引用的方式并入本文?？刹捎萌魏蜶ECIST量度來表征本發(fā)明的化合物對腫瘤的影響，包括但不限于反應(yīng)、評估和測量標(biāo)準(zhǔn)。在一些實施方案中，采用無進展生存率和總生存率來表征本發(fā)明的化合物對實體腫瘤的影響。已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物體外抑制細(xì)胞增殖的相對能力不能預(yù)測它們抑制腫瘤生長的相對能力，即它們抑制腫瘤生長的相對能力大于它們在體外抑制細(xì)胞增殖的相對能力。不希望受任何理論的束縛，Pt(IV)M化合物的有效遞送可能與化合物與蛋白質(zhì)(如白蛋白)共價連接有關(guān)。與白蛋白綴合防止快速清除并將鉑的穩(wěn)定且無活性形式遞送至腫瘤部位?；衔?白蛋白鍵可以在腫瘤部位被裂解，產(chǎn)生活性鉑化合物，例如Pt(II)化合物。正在用MIAPaCa-2和BxPC-3細(xì)胞系研究通過白蛋白輸運Pt(IV)M化合物(Commisso等人，Nature，第497卷：633-637(2013)，該文獻的內(nèi)容以全文引用的方式并入本文)。在一些實施方案中，對患有包含表達(dá)一種或多種KRAS突變的細(xì)胞的腫瘤的受試者施用如本文所述的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物?？刹捎帽绢I(lǐng)域中已知的方法測定受試者的腫瘤的KRAS突變，例如參見Anderson，2011，ExpertRevMolDiagn.11:635-642和Thierry等人，2014，NatureMedicine20:430–435，所述文獻中的每一者的內(nèi)容以全文引用的方式并入本文。如果腫瘤具有KRAS突變，則腫瘤有可能對通過本文公開的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物治療有反應(yīng)。在一些實施方案中，直接測定腫瘤是否存在KRAS突變。在一些實施方案中，測定非腫瘤組織(例如在血漿中循環(huán)的腫瘤DNA)是否存在KRAS突變。這一發(fā)現(xiàn)也是重要的，因為含有表達(dá)一種或多種KRAS突變體的細(xì)胞的一些腫瘤對某些治療不敏感。例如，測試結(jié)腸直腸癌患者是否存在KRAS突變，因為這些突變中的某些的存在預(yù)測了對針對EGFR的療法的抗性(Siena等人，2009，JNatlCancerInst101:1308-24，該文獻的內(nèi)容以全文引用的方式并入本文)。這類患者是用本文所述的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物治療的候選者。為方便起見，在進一步描述本教導(dǎo)之前，在這里匯集了說明書和權(quán)利要求中采用的某些術(shù)語的定義。這些定義應(yīng)根據(jù)本公開的其余部分且按本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的來閱讀。除另有定義外，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有的含義與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同。如本文所用的冠詞“一個(種)(a/an)”應(yīng)被理解為意指“至少一個(種)”，除非有相反的明確指示。如本文所用的短語“和/或”應(yīng)被理解為意指如此聯(lián)結(jié)的要素中的“任一者或兩者”，即在一些情況下同時(conjunctively)存在，且在其它情況下分別(disjunctively)存在的要素。除了由“和/或”子句具體確定的要素外可任選存在其它要素，無論與具體確定的那些要素相關(guān)還是無關(guān)，除非有相反的明確指示。因此，作為非限制性實例，當(dāng)結(jié)合諸如“包含”的開放式語言使用時，提及“A和/或B”在一個實施方案中可以指A沒有B(任選地包括除了B以外的要素)；在另一實施方案中指B沒有A(任選地包括除了A以外的要素)；在又一實施方案中指A和B兩者(任選地包括其它要素)。如本文所用，“或”應(yīng)被理解為具有與如上定義的“和/或”相同的含義。例如，當(dāng)分隔列表中的項目時，“或”或“和/或”應(yīng)被解釋為包含性的，即包含許多要素或要素列表中的至少一個，但也包括不止一個，以及任選另外未列出的項目。僅有相反明確指示的術(shù)語(諸如“僅……中的一個”或“剛好……中的一個”的或者當(dāng)在權(quán)利要求中使用時的“由...組成”)是指包含許多要素或要素列表中的剛好一個要素。一般來說，如本文所用的術(shù)語“或”當(dāng)在前面有諸如“任一”、“……中的一個”、“僅……中的一個”或“剛好……中的一個”的排他性術(shù)語時應(yīng)當(dāng)僅被解釋為指示排他性選擇(即，“一個或另一個但不是兩個”)?！盎旧嫌伞M成”當(dāng)用在權(quán)利要求中時應(yīng)具有如其用在專利法領(lǐng)域中的普通含義。如本文所用，關(guān)于一個或多個要素的列表的短語“至少一個”應(yīng)被理解為意指選自要素的列表中的要素的任何一個或多個的至少一個要素，但不必須包括要素的列表內(nèi)具體列出的每個要素中的至少一個，并且不排除要素的列表中的要素的任意組合。這一定義還允許可任選地存在除了短語“至少一個”所指的要素的列表內(nèi)具體確定的要素以外的要素，無論與具體確定的那些要素相關(guān)還是無關(guān)。因此，作為非限制性實例，“A和B中的至少一個”(或等同地，“A或B的至少一個”或等同地，“A和/或B的至少一個”)在一個實施方案中可以指至少一個，任選地包括不止一個A，不存在B(以及任選地包括除了B以外的要素)；在另一實施方案中指至少一個，任選地包括不止一個B，不存在A(以及任選地包括除了A以外的要素)；在又一實施方案中指至少一個，任選地包括不止一個A，以及至少一個，任選地包括不止一個B(以及任選地包括其它要素)；等等。如本文所用，諸如“包含”、“包括”、“攜帶”、“具有”、“含有”、“涉及”、“保持”等的所有過渡性短語要被理解為開放式的，即意指包括但不限于。只有過渡性短語“由……組成”和“基本上由……組成”才分別是封閉或半封閉的過渡性短語，如美國專利局專利審查程序的手冊中所提出的那樣。如本文所用，“受試者”或“患者”是指任何哺乳動物(例如，人)，如可能易患疾病或病癥(例如，腫瘤發(fā)生或癌癥)的哺乳動物。實例包括人、非人靈長類動物、牛、馬、豬、綿羊、山羊、犬、貓或嚙齒動物如小鼠、大鼠、倉鼠或豚鼠。在各種實施方案中，受試者是指已經(jīng)是或?qū)⑹侵委?、觀察或?qū)嶒灥膶ο蟆＠?，受試者可以是診斷患有癌癥或以其它方式已知患有癌癥的受試者或基于受試者中已知的癌癥選擇用于治療、觀察或?qū)嶒灥氖茉囌?。如本文所用，“治?treatment/treating)”是指疾病或病癥或其至少一種體征或癥狀的改善?！爸委煛笨梢灾讣膊』虿“Y的進展減少，如通過例如至少一種體征或癥狀的穩(wěn)定化所確定，或進展速度降低，如通過至少一種體征或癥狀的進展速度降低所確定。在另一實施方案中，“治療”是指延遲疾病或病癥的發(fā)作。如本文所用，“預(yù)防(prevention/preventing)”是指降低獲得或具有給定疾病或病癥的體征或癥狀的風(fēng)險，即預(yù)防性治療。如本文所用的短語“治療有效量”意指化合物、物質(zhì)或包含本教導(dǎo)的化合物的組合物有效產(chǎn)生所需的治療效果的量。因此，治療有效量治療或預(yù)防疾病或病癥，例如改善病癥的至少一種體征或癥狀。在各種實施方案中，所述疾病或病癥是癌癥。不在兩個字母或符號之間的短劃線(“-”)用于指示取代基的連接點。例如，–CONH2是通過碳原子(C)連接的?！叭芜x的”或“任選地”意指隨后描述的事件或情況可以發(fā)生或可以不發(fā)生，并且該描述包括其中事件或情況發(fā)生的情況以及其中其不發(fā)生的情況。例如，“任選取代的芳基”涵蓋如本文定義的“芳基”和“取代的芳基”。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會理解的是，對于含有一個或多個取代基的任何基團，這類基團并不旨在引入空間上不能實現(xiàn)、合成上不可行和/或本身不穩(wěn)定的任何取代或取代模式。如本文所用的術(shù)語“烷基”是指飽和的直鏈或支鏈烴，如1-22、1-8、1-6或1-4個碳原子的直鏈或支鏈基團，在本文中分別被稱為(C1-C22)烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷基。示例性烷基基團包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。如本文所用的術(shù)語“烯基”是指具有至少一個碳-碳雙鍵(例如，如“＝”所示)的不飽和直鏈或支鏈烴，如2-22、2-8、2-6或2-4個碳原子的直鏈或支鏈基團，在本文中分別被稱為(C2-C22)烯基、(C2-C8)烯基、(C2-C6)烯基和(C2-C4)烯基。示例性烯基基團包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基和4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。如本文所用的術(shù)語“炔基”是指具有至少一個碳-碳三鍵(例如，如“≡”所示)的不飽和直鏈或支鏈烴，如2-22、2-8、2-6、2-4個碳原子的直鏈或支鏈基團，在本文中分別被稱為(C2-C22)炔基、(C2-C8)炔基、(C2-C6)炔基和(C2-C4)炔基。示例性炔基基團包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。如本文所用的“環(huán)烷基”是指飽和或不飽和的單環(huán)、雙環(huán)、其它的多環(huán)或橋環(huán)烴基團。環(huán)烷基基團可具有3-22、3-12或3-8個環(huán)碳，在本文中分別被稱為(C3-C22)環(huán)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基。環(huán)烷基基團也可具有一個或多個碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵。示例性單環(huán)環(huán)烷基基團包括但不限于環(huán)戊烷(環(huán)戊基)、環(huán)戊烯(環(huán)戊烯基)、環(huán)己烷(環(huán)己基)、環(huán)己烯(cyclopexenyl)、環(huán)庚烷(環(huán)庚基)、環(huán)庚烯(環(huán)庚烯基)、環(huán)辛烷(環(huán)辛基)、環(huán)辛烯(環(huán)辛烯基)、環(huán)壬烷(環(huán)壬基)、環(huán)壬烯(環(huán)壬烯基)、環(huán)癸烷(環(huán)癸基)、環(huán)癸烯(環(huán)癸烯基)、環(huán)十一烷(環(huán)十一基)、環(huán)十一烯(環(huán)十一烯基)、環(huán)十二烷(環(huán)十二基)和環(huán)十二烯(環(huán)十二烯基)。包括雙環(huán)、多環(huán)和橋環(huán)基團的其它示例性環(huán)烷基基團包括但不限于雙環(huán)丁烷(雙環(huán)丁基)、雙環(huán)戊烷(雙環(huán)戊基)、雙環(huán)己烷(雙環(huán)己基)、雙環(huán)庚烷(雙環(huán)庚基，包括雙環(huán)[2,2,1]庚烷(雙環(huán)[2,2,1]庚基)和雙環(huán)[3,2,0]庚烷(雙環(huán)[3,2,0]庚基))、雙環(huán)辛烷(雙環(huán)辛基，包括八氫并環(huán)戊二烯(八氫并環(huán)戊二烯基)、雙環(huán)[3,2,1]辛烷(雙環(huán)[3,2,1]辛基)和雙環(huán)[2,2,2]辛烷(雙環(huán)[2,2,2]辛基))和金剛烷(金剛烷基)。環(huán)烷基基團可與其它飽和或不飽和的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基基團稠合。如本文所用的術(shù)語“芳基”是指單、雙或其它多碳環(huán)芳族環(huán)體系。芳基可具有6-22、6-18、6-14或6-10個碳，在本文中分別被稱為(C6-C22)芳基、(C6-C18)芳基、(C6-C14)芳基或(C6-C10)芳基。芳基基團可任選地與一個或多個選自芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基的環(huán)稠合。如本文所用的術(shù)語“雙環(huán)芳基”是指與另一芳族或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)稠合的芳基基團。示例性芳基基團包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基以及苯并稠合的碳環(huán)部分，如5,6,7,8-四氫萘基。示例性芳基基團還包括但不限于單環(huán)芳族環(huán)體系，其中環(huán)包含6個碳原子，在本文中被稱為“(C6)芳基”或苯基。苯基基團也可與環(huán)己烷或環(huán)戊烷環(huán)稠合以形成另一芳基。如本文所用的術(shù)語“芳基烷基”是指具有至少一個芳基取代基的烷基基團(例如，-芳基-烷基-)。示例性芳基烷基基團包括但不限于具有單環(huán)芳族環(huán)體系的芳基烷基，其中環(huán)包含6個碳原子，在本文中被稱為“(C6)芳基烷基”。如本文所用的術(shù)語“芐基”是指基團–CH2–苯基。術(shù)語“雜烷基”是指如本文所述的烷基基團，其中一個或多個碳原子被雜原子置換。合適的雜原子包括氧、硫、氮、磷等。雜烷基基團的實例包括但不限于烷氧基、氨基、硫酯等。術(shù)語“雜烯基”和“雜炔基”是指這樣的不飽和脂族基團，其長度和可能的取代類似于上述雜烷基，但分別含有至少一個雙鍵或三鍵。術(shù)語“雜環(huán)”是指含有至少一個雜原子作為環(huán)原子(在一些情況下1至3個雜原子作為環(huán)原子)且其余環(huán)原子為碳原子的環(huán)狀基團。合適的雜原子包括氧、硫、氮、磷等。在一些情況下，雜環(huán)可以是3至10元環(huán)結(jié)構(gòu)或3至7元環(huán)，其環(huán)結(jié)構(gòu)包括一至四個雜原子。術(shù)語“雜環(huán)”可包括雜芳基基團、飽和雜環(huán)(例如，環(huán)雜烷基)或它們的組合。雜環(huán)可以是飽和分子，或者可包含一個或多個雙鍵。在一些情況下，雜環(huán)是氮雜環(huán)，其中至少一個環(huán)包含至少一個氮環(huán)原子。雜環(huán)可以與其它環(huán)稠合以形成多環(huán)雜環(huán)。因此，雜環(huán)也包括雙環(huán)、三環(huán)和四環(huán)基團，其中任何上述雜環(huán)與一個或兩個獨立地選自芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)的環(huán)稠合。雜環(huán)也可以與螺環(huán)基團稠合。雜環(huán)包括例如噻吩、苯并噻吩、噻蒽、呋喃、四氫呋喃、吡喃、異苯并呋喃、色烯、呫噸、吩噁噻、吡咯、二氫吡咯、吡咯烷、咪唑、吡唑、吡嗪、異噻唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧雜環(huán)戊烷、硫雜環(huán)戊烷、噁唑、噁嗪、哌啶、高哌啶(六亞甲基亞胺)、哌嗪(例如，N-甲基哌嗪)、嗎啉、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺如氮雜環(huán)丁酮和吡咯烷酮、磺內(nèi)酰胺、磺內(nèi)酯、它們的其它飽和和/或不飽和衍生物等。在一些情況下，雜環(huán)可經(jīng)由雜原子環(huán)原子(例如，氮)與化合物鍵合。在一些情況下，雜環(huán)可經(jīng)由碳環(huán)原子與化合物鍵合。在一些情況下，雜環(huán)是吡啶、咪唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吖啶、吖啶-9-胺、聯(lián)吡啶、萘啶、喹啉、異喹啉、苯并喹啉、苯并異喹啉、菲啶-1,9-二胺等。如本文所用的術(shù)語“雜芳族”或“雜芳基”是指含有一個或多個諸如氮、氧和硫的雜原子(例如1-3個雜原子)的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)芳族環(huán)體系。雜芳基也可與非芳族環(huán)稠合。在各種實施方案中，除另有說明外，否則如本文所用的術(shù)語“雜芳族”或“雜芳基”表示穩(wěn)定的5至7元單環(huán)、穩(wěn)定的9至10元稠合雙環(huán)或穩(wěn)定的12至14元稠合三環(huán)雜環(huán)體系，其含有芳族環(huán)，所述芳族環(huán)含有至少一個選自N、O和S的雜原子。在一些實施方案中，至少一個氮在芳族環(huán)中。雜芳族化合物或雜芳基可包括但不限于單環(huán)芳族環(huán)，其中環(huán)包含2-5個碳原子和1-3個雜原子，在本文中被稱為“(C2-C5)雜芳基”。單環(huán)雜芳族(或雜芳基)的例示性實例包括但不限于吡啶(吡啶基)、噠嗪(噠嗪基)、嘧啶(嘧啶基)、吡嗪(吡嗪基)、三嗪(三嗪基)、吡咯(吡咯基)、吡唑(吡唑基)、咪唑(咪唑基)、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑((1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基)、吡嗪(吡嗪基)、嘧啶(嘧啶基)、四唑(四唑基)、呋喃(呋喃基)、噻吩(噻吩基)、異噁唑(異噁唑基)、噻唑(噻唑基)、異噁唑(異噁唑基)和噁唑(噁唑基)。如本文所用的術(shù)語“雙環(huán)雜芳族”或“雙環(huán)雜芳基”是指與另一芳族或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)稠合的雜芳基基團。示例性雙環(huán)雜芳族化合物或雜芳基包括但不限于5,6-或6,6-稠合體系，其中一個或兩個環(huán)含有雜原子。術(shù)語“雙環(huán)雜芳族”或“雙環(huán)雜芳基”還涵蓋稠合芳族體系的還原或部分還原形式，其中一個或兩個環(huán)含有環(huán)雜原子。環(huán)體系可含有最多三個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子。示例性雙環(huán)雜芳族化合物(或雜芳基)包括但不限于喹唑啉(喹唑啉基)、苯并噁唑(苯并噁唑基)、苯并噻吩(苯并噻吩基)、苯并噁唑(苯并噁唑基)、苯并異噁唑(苯并異噁唑基)、苯并咪唑(苯并咪唑基)、苯并噻唑(苯并噻唑基)、苯并呋喃(苯并呋喃基)、苯并異噻唑(苯并異噻唑基)、吲哚(吲哚基)、吲唑(吲唑基)、吲嗪(吲嗪基)、喹啉(喹啉基)、異喹啉(異喹啉基)、萘啶(萘啶基)、酞嗪(酞嗪基)、酞嗪(酞嗪基)、蝶啶(蝶啶基)、嘌呤(嘌呤基)、苯并三唑(苯并三唑基)和苯并呋喃(苯并呋喃基)。在一些實施方案中，雙環(huán)雜芳族(或雙環(huán)雜芳基)選自喹唑啉(喹唑啉基)、苯并咪唑(苯并咪唑基)、苯并噻唑(苯并噻唑基)、吲哚(吲哚基)、喹啉(喹啉基)、異喹啉(異喹啉基)和酞嗪(酞嗪基)。在某些實施方案中，雙環(huán)雜芳族(或雙環(huán)雜芳基)是喹啉(喹啉基)或異喹啉(異喹啉基)。如本文所用的術(shù)語“三環(huán)雜芳族”或“三環(huán)雜芳基”是指與另一芳族或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)稠合的雙環(huán)雜芳基基團。術(shù)語“三環(huán)雜芳族”或“三環(huán)雜芳基”也涵蓋稠合芳族體系的還原或部分還原形式，其中一個或兩個環(huán)含有環(huán)雜原子。三環(huán)雜芳族(三環(huán)雜芳基)中的每個環(huán)可含有最多三個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子。示例性三環(huán)雜芳族化合物(或雜芳基)包括但不限于吖啶(吖啶基)、9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基)、菲啶(菲啶基)、吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(吡啶并[1,2-a]苯并咪唑基)和吡啶并[1,2-b]吲唑(吡啶并[1,2-b]吲唑基)。如本文所用的術(shù)語“烷氧基”是指與氧連接的烷基基團(-O-烷基-)?！巴檠趸被鶊F還包括與氧連接的烯基基團(“烯氧基”)或與氧連接的炔基基團(“炔氧基”)基團。示例性烷氧基基團包括但不限于帶有1-22、1-8或1-6個碳原子的烷基、烯基或炔基基團的基團，在本文中分別被稱為(C1-C22)烷氧基、(C1-C8)烷氧基或(C1-C6)烷氧基。示例性烷氧基基團包括但不限于甲氧基和乙氧基。如本文所用的術(shù)語“環(huán)烷氧基”是指與氧連接的環(huán)烷基基團。如本文所用的術(shù)語“芳基氧基”或“芳氧基”是指與氧原子連接的芳基基團。示例性芳基氧基基團包括但不限于具有單環(huán)芳族環(huán)體系的芳基氧基，其中環(huán)包含6個碳原子，在本文中被稱為“(C6)芳基氧基”。如本文所用的術(shù)語“芳基烷氧基”是指與氧原子連接的芳基烷基基團。示例性芳烷基基團是芐氧基基團。如本文所用的術(shù)語“胺”或“氨基”是指未取代的和取代的胺，例如NRaRbRb'，其中Ra、Rb和Rb’獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基和氫，并且Ra、Rb和Rb’中的至少一個不是氫。胺或氨基可通過氮與母體分子基團連接。胺或氨基也可以是環(huán)狀的，例如Ra、Rb和Rb'中的任何兩個可連接在一起和/或與N連接形成3至12元環(huán)(例如，嗎啉代或哌啶基)。術(shù)語氨基還包括任何氨基基團的相應(yīng)季銨鹽。示例性胺包括烷基胺，其中RaRb或Rb'中的至少一個是烷基基團或環(huán)烷基胺，其中Ra、Rb或Rb'中的至少一個是環(huán)烷基基團。如本文所用的術(shù)語“氨”是指NH3。如本文所用的術(shù)語“醛”或“甲?；笔侵?CHO。如本文所用的術(shù)語“?；笔侵概c烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基連接的羰基基團。示例性?；鶊F包括但不限于乙?；?、甲酰基、丙酰基、苯甲?；?。如本文所用的術(shù)語“酰胺”是指形式–NRcC(O)(Rd)–或–C(O)NRcRe，其中Rc、Rd和Re各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基和氫。酰胺可通過碳、氮、Rc、Rd或Re與另一基團連接。酰胺也可以是環(huán)狀的，例如Rc和Re可連接形成3至12元環(huán)，如3至10元環(huán)或者5或6元環(huán)。術(shù)語“酰胺”涵蓋諸如磺酰胺、脲、脲基、氨基甲酸酯基、氨基甲酸的基團以及它們的環(huán)狀形式。術(shù)語“酰胺”還涵蓋與羧基基團連接的酰胺基團，例如-酰胺-COOH或諸如–酰胺–COONa的鹽。如本文所用的術(shù)語“芳硫基”是指與硫原子連接的芳基基團。示例性芳硫基基團包括但不限于具有單環(huán)芳族環(huán)體系的芳硫基，其中環(huán)包含6個碳原子，在本文中被稱為“(C6)芳硫基”。如本文所用的術(shù)語“芳基磺?；笔侵概c磺酰基基團連接的芳基基團，例如–S(O)2–芳基–。示例性芳基磺酰基基團包括但不限于具有單環(huán)芳族環(huán)體系的芳基磺?；渲协h(huán)包含6個碳原子，在本文中被稱為“(C6)芳基磺?；?。如本文所用的術(shù)語“氨基甲酸酯基”是指形式–RfOC(O)N(Rg)–、–RfOC(O)N(Rg)Rh–或–OC(O)NRgRh，其中Rf、Rg和Rh各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基和氫。示例性氨基甲酸酯基包括但不限于芳基氨基甲酸酯基或雜芳基氨基甲酸酯基(例如，其中Rf、Rg和Rh中的至少一個獨立地選自芳基或雜芳基，如吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基)。如本文所用的術(shù)語“羰基”是指–C(O)–。如本文所用的術(shù)語“羧基”或“羧酸鹽”是指Rj–COOH或其相應(yīng)的羧酸鹽(例如，Rj–COONa)，其中Rj可獨立地選自烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、醚、鹵代烷基、雜芳基和雜環(huán)基。示例性羧基包括但不限于其中Rj是烷基的烷基羧基，如–O–C(O)–烷基。示例性羧基還包括芳基或雜芳基羧基，例如其中Rj是芳基，如苯基和甲苯基，或雜芳基基團如吡啶、噠嗪、嘧啶和吡嗪。術(shù)語羧基還包括“羧基羰基”，例如與羰基基團連接的羧基基團，例如–C(O)–COOH或諸如–C(O)–COONa的鹽。如本文所用的術(shù)語“二羧酸”是指含有至少兩個羧酸基團的基團，如飽和及不飽和烴二羧酸及其鹽。示例性二羧酸包括烷基二羧酸。二羧酸包括但不限于琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、馬來酸、鄰苯二甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙二酸、富馬酸、(+)/(-)-蘋果酸、(+)/(-)酒石酸、間苯二甲酸和對苯二甲酸。二羧酸進一步包括其羧酸衍生物，如酸酐、酰亞胺、酰肼(例如，琥珀酸酐和琥珀酰亞胺)。如本文所用的術(shù)語“氰基”是指–CN。術(shù)語“酯”是指結(jié)構(gòu)–C(O)O–、–C(O)O–Ri–、–RjC(O)O–Ri–或–RjC(O)O–，其中O不與氫結(jié)合，并且Ri和Rj可獨立地選自烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、醚、鹵代烷基、雜芳基和雜環(huán)基。Ri可以是氫，但Rj不能是氫。酯可以是環(huán)狀的，例如碳原子和Rj、氧原子和Ri或者Ri和Rj可連接形成3至12元環(huán)。示例性酯包括但不限于其中Ri或Rj中的至少一個是烷基的烷基酯，如–O–C(O)–烷基、–C(O)–O–烷基–和–烷基–C(O)–O–烷基–。示例性酯還包括芳基或雜芳基酯，例如其中Ri或Rj中的至少一個是芳基基團，如苯基或甲苯基，或雜芳基基團，如吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪，如煙酸酯。示例性酯還包括具有結(jié)構(gòu)–RjC(O)O–的逆酯，其中氧與母體分子結(jié)合。示例性逆酯包括琥珀酸酯、D-精氨酸酯、L-精氨酸酯、L-賴氨酸酯和D-賴氨酸酯。酯還包括羧酸酐和酰鹵。術(shù)語“醚”是指結(jié)構(gòu)–RkO–Rl–，其中Rk和Rl可獨立地是烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和醚。醚可通過Rk或Rl與母體分子基團連接。示例性醚包括但不限于烷氧基烷基和烷氧基芳基基團。醚還包括聚醚，例如，其中Rk和Rl中的一個或兩個是醚。如本文所用的術(shù)語“鹵代”或“鹵素”或“鹵”或“鹵離子”是指F、Cl、Br或I。如本文所用的術(shù)語“鹵代烷基”是指被一個或多個鹵素原子取代的烷基基團。“鹵代烷基”還涵蓋被一個或多個鹵素原子取代的烯基或炔基基團。如本文所用的術(shù)語“羥基(hydroxy/hydroxyl)”是指–OH。如本文所用的術(shù)語“羥基烷基”是指與烷基基團連接的羥基。如本文所用的術(shù)語“羥基芳基”是指與芳基基團連接的羥基。如本文所用的術(shù)語“酮”是指結(jié)構(gòu)–C(O)–Rm(如乙酰基，–C(O)CH3)或–Rm–C(O)–Rn–。酮可通過Rm或Rn與另一基團連接。Rm或Rn可以是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基，或者Rm或Rn可連接形成例如3至12元環(huán)。如本文所用的術(shù)語“單酯”是指二羧酸的類似物，其中羧酸中的一個被官能化為酯，另一個羧酸是游離羧酸或羧酸的鹽。單酯的實例包括但不限于琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、草酸和馬來酸的單酯。如本文所用的術(shù)語“硝基”是指–NO2。如本文所用的術(shù)語“硝酸根”是指NO3-。如本文所用的術(shù)語“全氟烷基”是指其中所有的氫原子已被氟原子置換的烷基基團。示例性全氟烷基基團包括但不限于C1-C5全氟烷基，如三氟甲基。如本文所用的術(shù)語“全氟環(huán)烷基”是指其中所有的氫原子已被氟原子置換的環(huán)烷基基團。如本文所用的術(shù)語“全氟烷氧基”是指其中所有的氫原子已被氟原子置換的烷氧基基團。如本文所用的術(shù)語“磷酸根”是指結(jié)構(gòu)–OP(O)O22-、–RoOP(O)O22-、–OP(O)(ORq)O–或–RoOP(O)(ORp)O–，其中Ro、Rp和Rq各自獨立地可以是烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或氫。如本文所用的術(shù)語“硫化物”是指結(jié)構(gòu)–RqS–，其中Rq可以是烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基。硫化物可以是環(huán)狀的，例如，形成3至12元環(huán)。如本文所用的術(shù)語“烷基硫化物”是指與硫原子連接的烷基基團。如本文所用的術(shù)語“亞磺?；笔侵附Y(jié)構(gòu)–S(O)O–、–RrS(O)O–、–RrS(O)ORs–或–S(O)ORs–，其中Rr和Rs可以是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基。示例性亞磺?；鶊F包括但不限于烷基亞磺酰基，其中Rr或Rs中的至少一個是烷基、烯基或炔基。如本文所用的術(shù)語“磺酰胺”是指結(jié)構(gòu)–(Rt)–N–S(O)2–Rv–或–Rt(Ru)N–S(O)2–Rv，其中Rt、Ru和Rv可以是例如氫、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基。示例性磺酰胺包括烷基磺酰胺(例如，其中Rv是烷基)、芳基磺酰胺(例如，其中Rv是芳基)、環(huán)烷基磺酰胺(例如，其中Rv是環(huán)烷基)和雜環(huán)基磺酰胺(例如，其中Rv是雜環(huán)基)。如本文所用的術(shù)語“磺酸鹽/酯”是指磺酸的鹽或酯。術(shù)語“磺酸”是指RwSO3H，其中Rw是烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基(例如，烷基磺?；?。如本文所用的術(shù)語“磺酰基”是指結(jié)構(gòu)RxSO2–，其中Rx可以是烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基(例如，烷基磺?；?。如本文所用的術(shù)語“烷基磺?；笔侵概c磺?；鶊F連接的烷基基團?！巴榛酋；被鶊F可任選地含有烯基或炔基基團。如本文所用的術(shù)語“磺酸根”是指RwSO3-，其中Rw是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基中的每一者任選被取代。非限制性實例包括三氟甲磺酸根(也稱為三氟甲烷磺酸根，CF3SO3-)、苯磺酸根、甲苯磺酸根(tosylate)(也稱為甲苯磺酸根(toluenesulfonate))等。術(shù)語“硫酮”是指結(jié)構(gòu)–Ry–C(S)–Rz–。酮可通過Ry或Rz與另一基團連接。Ry或Rz可以是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基，或者Ry或Rz可連接形成環(huán)，例如3至12元環(huán)。上述基團中的每一者可任選是取代的。如本文所用，術(shù)語“取代的”預(yù)期包括有機化合物的所有可允許的取代基，“可允許的”是就本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的價態(tài)的化學(xué)規(guī)則而言的。要理解的是，“取代的”還包括取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，例如其不會自發(fā)地經(jīng)歷轉(zhuǎn)化，如通過重排、環(huán)化、消除等進行轉(zhuǎn)化。在一些情況下，“取代的”通常可以指用如本文所述的取代基置換氫。然而，如本文所用的“取代的”不涵蓋置換和/或改變識別分子的官能團，例如使得“取代的”官能團通過取代變成不同的官能團。例如，“取代的苯基基團”必須仍然包含苯基部分，并且在此定義中不能通過取代被改性而變成例如吡啶環(huán)。在廣泛的方面，可允許的取代基包括有機化合物的無環(huán)和環(huán)狀、支鏈和非支鏈、碳環(huán)和雜環(huán)、芳族和非芳族的取代基。例示性取代基包括例如本文中描述的那些。對于適當(dāng)?shù)挠袡C化合物，可允許的取代基可以是一個或多個，并且是相同或不同的。為了本教導(dǎo)的目的，諸如氮的雜原子可具有氫取代基和/或本文所述的滿足雜原子的價態(tài)的有機化合物的任何可允許的取代基。在各種實施方案中，取代基選自烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；?、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磷酸根、硫化物、亞磺?；?、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮，其每一者任選地被一個或多個合適的取代基取代。在一些實施方案中，取代基選自烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；?、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、酮、磷酸根、硫化物、亞磺?；?、磺?；?、磺酸、磺酰胺和硫酮，其中烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；Ⅺu代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、酮、磷酸根、硫化物、亞磺?；?、磺?；?、磺酸、磺酰胺和硫酮中的每一者可進一步被一個或多個合適的取代基取代。取代基的實例包括但不限于鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸根、次膦酸根、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；喕酋０被?、酮、醛、硫酮、酯、雜環(huán)基、–CN、芳基、芳基氧基、全鹵代烷氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、烷硫基、氧代、?；榛?、羧基酯、羧酰氨基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷基磺?；?、羧酰氨基烷基芳基、羧酰氨基芳基、羥基烷基、鹵代烷基、烷基氨基烷基羧基、氨基羧酰氨基烷基、氰基、烷氧基烷基、全鹵代烷基、芳基烷基氧基烷基等。在一些實施方案中，取代基選自氰基、鹵素、羥基和硝基。作為非限制性實例，在各種實施方案中，在本文中被稱為胺或氨基的NRaRbRb’中的Ra、Rb和Rb’之一選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基時，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基中的每一者獨立地可任選被一個或多個各自獨立地選自烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；?、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、酮、磷酸根、硫化物、亞磺酰基、磺?；?、磺酸、磺酰胺和硫酮的取代基取代，其中所述烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；?、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、酮、磷酸根、硫化物、亞磺酰基、磺?；?、磺酸、磺酰胺和硫酮中的每一者可進一步被一個或多個合適的取代基取代。一些實施方案中，當(dāng)胺是烷基胺或環(huán)烷基胺時，烷基或環(huán)烷基可被一個或多個各自獨立地選自烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；?、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磷酸根、硫化物、亞磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮的取代基取代。在某些實施方案中，當(dāng)胺是烷基胺或環(huán)烷基胺時的，烷基或環(huán)烷基可被一個或多個各自獨立地選自氨基、羧基、氰基和羥基的取代基取代。例如，烷基胺或環(huán)烷基胺中的烷基或環(huán)烷基用氨基基團取代，形成二胺。如本文所用，“合適的取代基”是指不使本發(fā)明的化合物或適用于制備它們的中間體的合成或藥學(xué)功用失效的基團。合適取代基的實例包括但不限于：(C1-C22)、(C1-C8)、(C1-C6)或(C1-C4)烷基、烯基或炔基；(C6-C22)、(C6-C18)、(C6-C14)或(C6-C10)芳基；(C2-C21)、(C2-C17)、(C2-C13)或(C2-C9)雜芳基；(C3-C22)、(C3-C12)或(C3-C8)環(huán)烷基；(C1-C22)、(C1-C8)、(C1-C6)或(C1-C4)烷氧基；(C6-C22)、(C6-C18)、(C6-C14)或(C6-C10)芳基氧基；–CN；–OH；氧代；鹵代；羧基；氨基，如–NH((C1-C22)、(C1-C8)、(C1-C6)或(C1-C4)烷基)、–N((C1-C22)、(C1-C8)、(C1-C6)或(C1-C4)烷基)2、–NH((C6)芳基)或–N((C6-C10)芳基)2；甲酰基；酮，如–CO((C1-C22)、(C1-C8)、(C1-C6)或(C1-C4)烷基)、–CO(((C6-C10)芳基)酯，如–CO2((C1-C22)、(C1-C8)、(C1-C6)或(C1-C4)烷基)和–CO2((C6-C10)芳基)。本領(lǐng)域技術(shù)人員基于本發(fā)明的化合物的穩(wěn)定性和藥理學(xué)及合成活性可以很容易地選擇合適的取代基。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的抗衡離子”是指藥學(xué)上可接受的陰離子或陽離子。在各種實施方案中，藥學(xué)上可接受的抗衡離子是藥學(xué)上可接受的離子。例如，藥學(xué)上可接受的抗衡離子選自檸檬酸根、蘋果酸根、乙酸根、草酸根、氯離子、溴離子、碘離子、硝酸根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、酸式磷酸根、異煙酸根、乙酸根、乳酸根、水楊酸根、酒石酸根、油酸根、鞣酸根、泛酸根、酒石酸氫根、抗壞血酸根、琥珀酸根、馬來酸根、龍膽酸根、富馬酸根、葡糖酸根、葡糖醛酸根、糖酸根、甲酸根、苯甲酸根、谷氨酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根和雙羥萘酸根(即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸根))。在一些實施方案中，藥學(xué)上可接受的抗衡離子選自氯離子、溴離子、碘離子、硝酸根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、酸式磷酸根、檸檬酸根、蘋果酸根、乙酸根、草酸根、乙酸根和乳酸根。在特定的實施方案中，藥學(xué)上可接受的抗衡離子選自氯離子、溴離子、碘離子、硝酸根、硫酸根、硫酸氫根和磷酸根。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指可存在于本教導(dǎo)所使用的化合物中的酸性或堿性基團的鹽。包括在本教導(dǎo)中性質(zhì)為堿性的化合物能夠與各種無機和有機酸形成各種各樣的鹽?？捎糜谥苽溥@類堿性化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是形成無毒酸加成鹽的那些，這些鹽即含有藥理學(xué)上可接受的陰離子的鹽，包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。包括在本教導(dǎo)中的包括氨基部分的化合物除了與上面提到的酸之外還可與各種氨基酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。包括在本教導(dǎo)中的性質(zhì)為酸性的化合物能夠與各種藥理學(xué)上可接受的陽離子形成堿式鹽。這類鹽的實例包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀和鐵鹽。此外，如果以酸加成鹽形式得到本文所述的化合物，則可通過堿化酸鹽的溶液得到游離堿。相反，如果產(chǎn)物是游離堿，則可按由堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)程序，通過將游離堿溶解在合適的有機溶劑中并用酸處理溶液來產(chǎn)生加成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的加成鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會意識到可用于制備無毒的藥學(xué)上可接受的加成鹽的各種合成方法?？捎蛇x自以下的酸得到藥學(xué)上可接受的鹽：1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水楊酸、乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸(capricacid/decanoicacid)、己酸(caproicacid/hexanoicacid)、辛酸(caprylicacid/octanoicacid)、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸。除另有規(guī)定外，否則化學(xué)基團包括其相應(yīng)的一價、二價、三價和四價基團。例如，甲基包括一價甲基(–CH3)、二價甲基(–CH2–，亞甲基(methylyl))、三價甲基和四價甲基除另有規(guī)定外，否則在說明書和權(quán)利要求中使用的表示成分的量、反應(yīng)條件及其它性質(zhì)或參數(shù)的所有數(shù)值要被理解為在所有情況下均是由術(shù)語“約”修飾的。因此，除另指出外，應(yīng)當(dāng)理解的是，以下說明書及所附權(quán)利要求中列出的數(shù)值參數(shù)是近似值。最起碼且不試圖限制與權(quán)利要求的范圍等同的原則的應(yīng)用，數(shù)值參數(shù)的讀取應(yīng)根據(jù)報告的有效數(shù)字的數(shù)目并應(yīng)用普通的舍入技術(shù)來進行。例如，術(shù)語“約”可涵蓋術(shù)語“約”修飾的數(shù)字的數(shù)值的±10％、±5％、±2％、±1％、±0.5％或±0.1％的變化。在各種實施方案中，術(shù)語“約”涵蓋數(shù)字的數(shù)值的±5％、±2％、±1％或±0.5％的變化。在一些實施方案中，術(shù)語“約”涵蓋數(shù)字的數(shù)值的±5％、±2％或±1％的變化。在某些實施方案中，術(shù)語“約”涵蓋數(shù)字的數(shù)值的±5％的變化。在某些實施方案中，術(shù)語“約”涵蓋數(shù)字的數(shù)值的±2％的變化。在某些實施方案中，術(shù)語“約”涵蓋數(shù)字的數(shù)值的±1％的變化。本文的所有數(shù)值范圍包括所敘述的數(shù)值范圍內(nèi)的所有數(shù)值和所有數(shù)值的范圍。作為非限制性實例，(C1-C6)烷基還包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、(C1-C2)、(C1-C3)、(C1-C4)、(C1-C5)、(C2-C3)、(C2-C4)、(C2-C5)、(C2-C6)、(C3-C4)、(C3-C5)、(C3-C6)、(C4-C5)、(C4-C6)和(C5-C6)烷基中的任一者。進一步地，雖然給出本公開的寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是如上所討論的近似值，但實施例部分中列出的數(shù)值則是盡可能精確地報道的。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，這類數(shù)值固有性地含有由測量設(shè)備和/或測量技術(shù)導(dǎo)致的某些誤差。本教導(dǎo)通常提供Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物、組合物以及使用所述化合物、綴合物或組合物的方法?；衔镌诒疚奶峁┑母鞣N實施方案中，鉑(IV)(Pt(IV))化合物包含用于與可以能夠識別選定的靶細(xì)胞群的蛋白質(zhì)、工程化蛋白質(zhì)、抗體、抗體片段、肽、激動劑、拮抗劑、適體或配體和/或其衍生物/類似物/模擬物上的官能團反應(yīng)的合適反應(yīng)基團。反應(yīng)基團具有蛋白質(zhì)綴合性質(zhì)，即其與蛋白質(zhì)共價結(jié)合。例如，可通過反應(yīng)基團與鉑之間的連接體引入反應(yīng)基團。在各種實施方案中，鉑的軸向位置之一或兩個軸向位置各自包含一個或多個反應(yīng)基團。在一些實施方案中，蛋白質(zhì)是白蛋白和/或其衍生物/類似物/模擬物。在一些實施方案中，反應(yīng)基團是邁克爾受體，如馬來酰亞胺。在一些實施方案中，本教導(dǎo)的化合物具有式I：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：X和Y獨立地選自NH、烷基和芳基；R1和R2各自是Cl，或者R1和R2連接形成草酸鹽；R3是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲?；⒚?、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基的基團取代，其中所述羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲?；?、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基的基團取代；R4和R5各自是H或者一起構(gòu)成環(huán)己基環(huán)；Z可選擇地不存在或者是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或亞烷基肼的基團取代，其中所述羧基、氨基甲?；?、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或亞烷基肼中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲?；⒚?、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基的基團取代；且R6是用于與氨基基團、羥基基團或硫醇基團反應(yīng)的合適反應(yīng)基團，形成與可以能夠識別選定的靶細(xì)胞群的蛋白質(zhì)、工程化蛋白質(zhì)、抗體、抗體片段、肽、激動劑、拮抗劑、適體或配體和/或其衍生物/類似物/模擬物的綴合物，且其中R6選自以下基團中的任一者：其中R7是Cl、Br、F、甲磺酸根、甲苯磺酸根、O-(4-硝基苯基)、O-五氟苯基。反應(yīng)基團也可以是活化的二硫化物基團、乙烯基羰基基團、乙烯基乙炔基團、環(huán)氧化物、氮丙啶基團或乙炔基團。在適當(dāng)?shù)那闆r下所述基團可以是取代的。本發(fā)明的一個實施方案是化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X與R3一起選自：在一些實施方案中，反應(yīng)基團可包含馬來酰亞胺。這類化合物在本文中可以被稱為“單馬來酰亞胺化合物”，即Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物。如本文所用，“單馬來酰亞胺化合物”是具有單個馬來酰亞氨基團的化合物。單馬來酰亞胺化合物具有式II：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：X和Y獨立地選自NH、烷基和芳基；R1和R2各自是Cl，或者R1和R2連接形成草酸鹽；R3是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲?；⒚?、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基的基團取代，其中所述羧基、氨基甲?；?、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲?；?、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基的基團取代；R4和R5各自是H或一起構(gòu)成環(huán)己基環(huán)；且Z可選擇地不存在或者是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲?；?、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或亞烷基肼的基團取代，其中所述羧基、氨基甲?；?、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或亞烷基肼中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基的基團取代。不希望受任何理論的束縛，Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物的不對稱性質(zhì)允許調(diào)節(jié)鉑藥物釋放。本發(fā)明的另一實施方案是馬來酰亞胺化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y與Z一起和馬來酰亞胺選自：本發(fā)明的另一實施方案是具有式IIa的馬來酰亞胺化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：X和Y獨立地選自NH、烷基和芳基；R1和R2各自是Cl，或者R1和R2連接形成草酸鹽；R3是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基的基團取代，其中所述羧基、氨基甲?；?、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲?；?、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基的基團取代；且Z可選擇地不存在或者是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲?；?、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或亞烷基肼的基團取代，其中所述羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或亞烷基肼中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲?；?、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基的基團取代。本發(fā)明的另一實施方案是具有式IIb的馬來酰亞胺化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：X和Y獨立地選自NH、烷基和芳基；R1和R2各自是Cl，或者R1和R2連接形成草酸鹽；R3是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲?；⒚?、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基的基團取代，其中所述羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲?；?、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基的基團取代；且Z可選擇地不存在或者是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲?；⒚?、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或亞烷基肼的基團取代，其中所述羧基、氨基甲?；?、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或亞烷基肼中的每一者任選地被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基甲?；?、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基的基團取代。本發(fā)明的Pt(IV)M化合物的非限制性實例是選自以下所列化合物的化合物：本發(fā)明的Pt(IV)M化合物的另一非限制性實例是選自以下所列化合物的化合物：如本文所述，本教導(dǎo)的一些化合物可以作為包含帶電的鉑絡(luò)合物和抗衡離子的鹽提供，所述抗衡離子包括藥學(xué)上可接受的抗衡離子?？购怆x子可以是電荷為(-1)、(-2)、(-3)、(+1)、(+2)、(+3)等的弱或非親核性穩(wěn)定化離子。在一些實施方案中，抗衡離子的電荷為(-1)。在其它實施方案中，抗衡離子的電荷為(-2)。在一些實施方案中，抗衡離子的電荷為(+1)。在其它實施方案中，抗衡離子的電荷為(+2)。本教導(dǎo)進一步包括各自包含一種或多種如本文所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物(包括藥物組合物)。制劑、遞送、施用和給藥在一些實施方案中，對人、人患者或受試者施用組合物。為了本公開的目的，短語“活性成分”通常是指如本文所述的要遞送的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物。雖然本文提供的藥物組合物的描述主要涉及適合對人施用的藥物組合物，但技術(shù)人員將會理解的是，這類組合物通常適合對任何其它動物施用，例如對非人動物(例如非人哺乳動物)施用。將適合對人施用的藥物組合物進行改變，以便使得組合物適合對各種動物施用，這是很好理解的，并且具有普通技術(shù)的獸醫(yī)藥理師僅采用普通的(如果有的話)實驗便可以設(shè)計和/或進行這種改變。預(yù)期施用藥物組合物的受試者包括但不限于人和/或其它靈長類動物；哺乳動物，包括商業(yè)上相關(guān)的哺乳動物，如牛、豬、馬、綿羊、貓、犬、小鼠和/或大鼠；和/或鳥，包括商業(yè)上相關(guān)的鳥，如家禽、雞、鴨、鵝和/或火雞?？赏ㄟ^藥理學(xué)領(lǐng)域中已知或今后會開發(fā)出來的任何方法制備本文所述的藥物組合物的制劑。一般來說，這類制備方法包括這樣的步驟，即使活性成分與賦形劑和/或一種或多種其它輔助成分結(jié)合，然后如果有必要和/或需要的話，將產(chǎn)物分開、成形和/或包裝成所需的單劑量或多劑量單位?？梢园磁?、以單一單位劑量和/或以多個單一單位劑量制備、包裝和/或出售根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。如本文所用，“單位劑量”是包含預(yù)定量的活性成分的藥物組合物的離散量?；钚猿煞值牧客ǔ５扔趯κ茉囌呤┯玫幕钚猿煞值膭┝亢?或這種劑量的便利分?jǐn)?shù)，例如這種劑量的一半或三分之一。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中的活性成分、藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或任何另外的成分的相對量將根據(jù)所治療的受試者的特性、身材大小和/或病狀以及進一步根據(jù)要施用組合物的途徑而有所變化。舉例來說，組合物可包含0.1％與100％之間，例如.5％與50％之間、1-30％之間、5-80％之間、至少80％(w/w)的活性成分。本發(fā)明的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物可使用一種或多種賦形劑配制以：(1)提高穩(wěn)定性；(2)允許持續(xù)或延遲釋放(例如，自Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物的儲藥制劑(depotformulation))；(3)改變生物分布(例如，將Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物靶向到特定的組織或細(xì)胞類型)；(4)改變體內(nèi)Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物的釋放曲線。賦形劑的非限制性實例包括任何及所有的溶劑、分散介質(zhì)、稀釋劑或其它液體媒介物、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑，和防腐劑。本發(fā)明的賦形劑還可包括但不限于類脂質(zhì)、脂質(zhì)體、脂質(zhì)納米顆粒、聚合物、脂質(zhì)復(fù)合物(lipoplexes)、核-殼納米顆粒、肽、蛋白質(zhì)、透明質(zhì)酸酶、納米顆粒模擬物以及它們的組合。因此，本發(fā)明的制劑可包括一種或多種賦形劑，其各自的量一起提高Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物的穩(wěn)定性。在一些實施方案中，藥物組合物的pH值為約4至約7、4至6、4至5、約4、約5、約6或約7。賦形劑藥物制劑可另外包含藥學(xué)上可接受的賦形劑，如本文所用，其包括適合于所需特定劑型的任何及所有的溶劑、分散介質(zhì)、稀釋劑或其它液體媒介物、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。雷明頓藥物科學(xué)與實踐(Remington'sTheScienceandPracticeofPharmacy)，第21版，A.R.Gennaro(Lippincott，Williams&Wilkins，Baltimore，MD，2006；其以全文引用的方式并入本文)公開了用于配制藥物組合物的各種賦形劑及其制備的已知技術(shù)。除非任何常規(guī)的賦形劑介質(zhì)達(dá)到與物質(zhì)或其衍生物不相容的程度，如會產(chǎn)生任何不良的生物學(xué)影響或以其它有害的方式與藥物組合物的任何其它組分相互作用，否則其使用預(yù)期是在本發(fā)明的范圍內(nèi)的。在一些實施方案中，藥學(xué)上可接受的賦形劑純度為至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。在一些實施方案中，賦形劑經(jīng)批準(zhǔn)用于人和用于獸醫(yī)用途。在一些實施方案中，賦形劑經(jīng)美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)。在一些實施方案中，賦形劑是藥物級的。在一些實施方案中，賦形劑滿足美國藥典(USP)、歐洲藥典(EP)、英國藥典和/或國際藥典的標(biāo)準(zhǔn)。用于制造藥物組合物的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括但不限于惰性稀釋劑、分散和/或?；瘎?、表面活性劑和/或乳化劑、崩解劑、粘合劑、防腐劑、緩沖劑、潤滑劑和/或油?？扇芜x將這類賦形劑包括在藥物組合物中。示例性稀釋劑包括但不限于碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉乳糖、蔗糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化鈉、干淀粉、玉米淀粉、糖粉等和/或它們的組合。示例性?；瘎┖?或分散劑包括但不限于馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、粘土、海藻酸、瓜爾膠、柑橘渣、瓊脂、膨潤土、纖維素和木制品、天然海綿、陽離子交換樹脂、碳酸鈣、硅酸鹽、碳酸鈉、交聯(lián)聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交聚維酮)、羧甲基淀粉鈉(羥基乙酸淀粉鈉)、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)甲羧纖維素)、甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纖維素鈣、硅酸鎂鋁月桂基硫酸鈉、季銨化合物等和/或它們的組合。示例性表面活性劑和/或乳化劑包括但不限于天然乳化劑(例如阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉、黃蓍膠、角叉菜(chondrux)、膽固醇、黃原膠、果膠、明膠、蛋黃、酪蛋白、羊毛脂、膽固醇、蠟和卵磷脂)、膠態(tài)粘土(例如、膨潤土[硅酸鋁]和[硅酸鋁鎂])、長鏈氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鯨蠟醇、油醇、三醋精單硬脂酸酯、二硬脂酸乙二醇酯、單硬脂酸甘油酯和單硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如羧基聚亞甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜膠、纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、粉狀纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素)、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯[20]、聚氧乙烯脫水山梨糖醇[60]、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯[80]、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯[40]、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯[60]、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯[65]、單油酸甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯[80])、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯單硬脂酸酯[45]、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚[30])、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸鈉、油酸鉀、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸鈉、F68、188、西曲溴銨、西吡氯銨、苯扎氯銨、多庫酯鈉等和/或它們的組合。示例性粘合劑包括但不限于淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)；明膠；糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇)；天然及合成樹膠(例如阿拉伯膠、海藻酸鈉、愛爾蘭苔蘚的提取物、潘瓦爾樹膠(panwargum)、印度樹膠、依莎貝果殼的粘液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、醋酸纖維素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸鎂鋁和落葉松阿拉伯半乳聚糖)；藻酸鹽；聚環(huán)氧乙烷；聚乙二醇；無機鈣鹽；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蠟；水；醇；等等；以及它們的組合。示例性防腐劑可包括但不限于抗氧化劑、螯合劑、抗微生物防腐劑、抗真菌防腐劑、醇防腐劑、酸性防腐劑和/或其它防腐劑。示例性抗氧化劑包括但不限于α-生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、單硫代甘油、偏亞硫酸氫鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉和/或亞硫酸鈉。示例性螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)、檸檬酸一水合物、依地酸二鈉、依地酸二鉀、依地酸、富馬酸、蘋果酸、磷酸、依地酸鈉、酒石酸和/或依地酸三鈉。示例性抗微生物防腐劑包括但不限于苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴銨、西吡氯銨、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、苯基硝酸汞、丙二醇和/或硫柳汞。示例性抗真菌防腐劑包括但不限于對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉和/或山梨酸。示例性醇防腐劑包括但不限于乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚類化合物、雙酚、氯丁醇、羥基苯甲酸酯和/或苯基乙醇。示例性酸性防腐劑包括但不限于維生素A、維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素、檸檬酸、乙酸、脫氫乙酸、抗壞血酸、山梨酸和/或植酸。其它防腐劑包括但不限于生育酚、生育酚乙酸酯、去肟甲磺酸酯(deteroximemesylate)、西曲溴銨、丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸鈉(SLS)、月桂基醚硫酸鈉(SLES)、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鉀、偏亞硫酸氫鉀、GLYDANT對羥基苯甲酸甲酯、115、II、NEOLONETM、KATHONTM和/或示例性緩沖劑包括但不限于檸檬酸鹽緩沖溶液、乙酸鹽緩沖溶液、磷酸鹽緩沖溶液、氯化銨、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣、葡庚糖酸鈣、葡萄糖酸鈣、D-葡萄糖酸、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、丙酸、乙酰丙酸鈣、戊酸、磷酸氫鈣、磷酸、磷酸三鈣、氫氧化磷酸鈣(calciumhydroxidephosphate)、乙酸鉀、氯化鉀、葡萄糖酸鉀、鉀混合物、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸鉀混合物、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉混合物、氨丁三醇、氫氧化鎂、氫氧化鋁、海藻酸、無熱原水、等滲鹽水、林格氏溶液、乙醇等和/或它們的組合。示例性潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麥芽、山崳酸甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、亮氨酸、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉等以及它們的組合。示例性油包括但不限于扁桃仁、杏核、鱷梨、巴巴蘇、香檸檬、黑加侖籽、琉璃苣、杜松、甘菊、卡諾拉、香菜、巴西棕櫚、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鱈魚肝、咖啡、玉米、棉籽、鴯鹋、桉樹、月見草、魚、亞麻籽、香葉醇、葫蘆、葡萄籽、榛子、海索草、肉豆蔻酸異丙酯、荷荷巴、夏威夷核果、雜熏衣草、熏衣草、檸檬、山蒼子、澳大利亞堅果、錦葵、芒果籽、白芒花籽、貂、肉豆蔻、橄欖、橙、大西洋胄胸鯛、棕櫚、棕櫚仁、桃仁、花生、罌粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、紅花、檀香、山茶花、香薄荷、沙棘、芝麻、乳油木果脂、硅酮、大豆、向日葵、茶樹、薊、椿、香根草、胡桃和麥胚油。示例性油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、環(huán)甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸異丙酯、礦物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油和/或它們的組合。根據(jù)配藥師的判斷，組合物中可存在賦形劑，如可可脂和栓劑蠟、著色劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或芳香劑。施用可通過導(dǎo)致治療有效結(jié)果的任何途徑施用本發(fā)明的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物。這些包括但不限于經(jīng)腸、經(jīng)胃腸、硬膜外、口服、透皮、硬膜外(epidural/peridural)、大腦內(nèi)(進入大腦)、腦室內(nèi)(進入腦室)、表皮(施加到皮膚上)、皮內(nèi)(進入皮膚本身)、皮下(皮膚下)、經(jīng)鼻施用(通過鼻)、靜脈內(nèi)(進入靜脈)、動脈內(nèi)(進入動脈)、肌肉內(nèi)(進入肌肉)、心內(nèi)(進入心臟)、骨內(nèi)輸注(進入骨髓)、鞘內(nèi)(進入椎管)、腹膜內(nèi)(輸注或注入腹膜)、膀胱內(nèi)輸注、玻璃體內(nèi)(通過眼睛)、海綿竇內(nèi)注射(進入陰莖的基部)、陰道內(nèi)施用、子宮內(nèi)、羊膜外施用、透皮(通過完整的皮膚擴散，用于全身分布)、經(jīng)粘膜(通過粘膜擴散)、吹入(鼻吸)、舌下、唇下、灌腸劑、滴眼劑(到結(jié)膜上)或滴耳劑。在具體的實施方案中，可以按允許組合物穿過血腦屏障、血管屏障或其它上皮屏障的方式施用組合物。給藥本發(fā)明提供包括對有需要的受試者施用Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物的方法?？刹捎脤膊　⒉“Y和/或病狀(例如，與工作記憶缺陷有關(guān)的疾病、病癥和/或病狀)預(yù)防或治療或成像有效的任何施用量及任何施用途徑對受試者施用如本文所述的Pt(IV)M化合物。所需的確切量將根據(jù)受試者而有所變化，這取決于受試者的物種、年齡和一般狀況、疾病的嚴(yán)重程度、特定的組合物、其施用模式、其活性模式等。通常以易于施用且劑量均勻的劑量單位形式配制根據(jù)本發(fā)明的組合物。然而要理解的是，可以由主治醫(yī)生在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定本發(fā)明的組合物的每日總用量。對任何特定患者的具體治療有效、預(yù)防有效或適當(dāng)成像的劑量水平將取決于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重程度；所使用的具體化合物的活性；所使用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；施用的時間、施用的途徑和所使用的具體化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所使用的具體化合物組合或同時使用的藥物；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中公知的類似因素。在一些實施方案中，可以一天一次或多次地按足以遞送每天約0.0001mg/kg至約100mg/kg、約0.001mg/kg至約0.05mg/kg、約0.005mg/kg至約0.05mg/kg、約0.001mg/kg至約0.005mg/kg、約0.05mg/kg至約0.5mg/kg、約0.01mg/kg至約50mg/kg、約0.1mg/kg至約40mg/kg、約0.5mg/kg至約30mg/kg、約0.01mg/kg至約10mg/kg、約0.1mg/kg至約10mg/kg或約1mg/kg至約25mg/kg受試者體重的劑量水平施用根據(jù)本發(fā)明的組合物，以獲得所需的治療、診斷、預(yù)防或成像效果。可一天三次、一天兩次、一天一次、每隔一天、每三天、每周、每兩周、每三周或每四周遞送所需的劑量。在一些實施方案中，可采用多次施用(例如，兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次施用)遞送所需的劑量。當(dāng)采用多次施用時，可采用諸如本文所述的那些分次給藥方案。如本文所用，“分次劑量”是將單一單位劑量或總?cè)談┝糠殖蓛蓚€或多個劑量，例如兩次或多次施用單一單位劑量。如本文所用，“單一單位劑量”是以一個劑量/按一次/單一途徑/單點接觸即單一施用事件施用的任何治療的劑量。如本文所用，“總?cè)談┝俊笔窃?4小時期間給予或開出的量。其可以作為單一單位劑量施用。在一個實施方案中，以分次劑量對受試者施用本發(fā)明的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物?？梢詫t(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物僅配制在緩沖液中或者配制在本文所述的制劑中。劑型可以將本文所述的藥物組合物配制成本文所述的劑型，如局部、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)或可注射(例如，靜脈內(nèi)、眼內(nèi)、玻璃體內(nèi)、肌肉內(nèi)、心內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下)劑型。液體劑型用于腸胃外施用的液體劑型包括但不限于藥學(xué)上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和/或酏劑。除了活性成分外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中通常使用的惰性稀釋劑，包括但不限于水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它們的混合物。在用于腸胃外施用的某些實施方案中，可以將組合物與增溶劑混合，所述增溶劑如醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、環(huán)糊精、聚合物和/或它們的組合?？勺⑸湮锟筛鶕?jù)已知技術(shù)配制可注射制劑，例如，無菌可注射水性或油性懸浮液，并且可包括合適的分散劑、潤濕劑和/或懸浮劑。無菌可注射制劑可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑和/或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液和/或乳液，例如，在1,3-丁二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿拿浇槲锖腿軇┌ǖ幌抻谒?、林格氏溶液U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。無菌不揮發(fā)油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。在可注射物的制劑中可以使用脂肪酸，如油酸?？梢岳缤ㄟ^經(jīng)截留細(xì)菌的過濾器過濾和/或通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑來對可注射制劑滅菌，可在使用之前將所述無菌固體組合物溶解或分散在無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中。為了延長活性成分的效果，可取的是減慢來自皮下或肌肉內(nèi)注射的活性成分的吸收。這可以通過使用水溶性差的結(jié)晶或無定形物質(zhì)的懸浮液體來實現(xiàn)。Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物的吸收速度則取決于其溶解速度，后者又可取決于晶體尺寸和結(jié)晶形式?；蛘撸梢酝ㄟ^將單馬來酰亞胺溶解或懸浮在油媒介物中來實現(xiàn)腸胃外施用的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物的延遲吸收。通過在諸如聚丙交酯-聚乙交酯的可生物降解的聚合物中形成Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物的微膠囊基質(zhì)制成可注射的儲藥形式。根據(jù)Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物與聚合物的比例以及所使用的特定聚合物的性質(zhì)，可以控制Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物釋放的速度。其它可生物降解的聚合物的實例包括但不限于聚(原酸酯)和聚(酸酐)?？赏ㄟ^將Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物包埋在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中來制備儲藥可注射制劑。肺本文描述為適用于肺部遞送的制劑也可用于藥物組合物的鼻內(nèi)遞送。適合鼻內(nèi)施用的另一種制劑可以是包含活性成分并具有約0.2um至500um的平均顆粒的粗粉?？梢园雌渲形菬煹姆绞绞┯眠@種制劑，即通過經(jīng)鼻腔通道從靠近鼻子把持的粉末的容器中快速吸入。適合鼻部施用的制劑可例如包含約少至0.1％(w/w)和多達(dá)100％(w/w)的活性成分，并且可包含一種或多種本文所述的另外的成分。可以按適合經(jīng)頰施用的制劑形式制備、包裝和/或出售藥物組合物。這類制劑可例如是采用常規(guī)方法制成的片劑和/或錠劑的形式，并且可例如含有約0.1％至20％(w/w)的活性成分，其中余者可包含口服可溶解和/或可降解的組合物以及任選一種或多種本文所述的另外的成分?；蛘?，適合經(jīng)頰施用的制劑可含有包含活性成分的粉末和/或氣溶膠化和/或霧化溶液和/或懸浮液。這類粉狀、氣溶膠化和/或氣溶膠化制劑當(dāng)被分散時可具有約0.1nm至約200nm范圍內(nèi)的平均顆粒和/或微滴尺寸，并且可進一步包含一種或多種本文所述的任何另外的成分。配制和/或制造藥劑時的一般性考慮可見于例如雷明頓：藥物科學(xué)與實踐(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)第21版，LippincottWilliams&Wilkins，2005(以全文引用的方式并入本文)。包衣或殼片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型可制成有包衣和殼，如腸溶包衣及藥物配制領(lǐng)域中公知的其它包衣。它們可任選地包含遮光劑，并且組成可以使它們僅僅或優(yōu)先在腸道的某一部分任選以延遲方式釋放活性成分?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物質(zhì)及蠟。相似類型的固體組合物可用作使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的軟和硬填充明膠膠囊中的填料。藥物組合物及使用方法本教導(dǎo)的實施方案還涉及根據(jù)本文所述的任何技術(shù)和組合物及組合物的組合治療過度增殖性病癥、癌癥和/或腫瘤。在各種實施方案中，提供治療患有癌癥的受試者的方法，其中所述方法包括對患有癌癥、疑似患有癌癥或易患癌癥的受試者施用治療有效量的如本文所述的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物。根據(jù)本發(fā)明，癌癥包括以不受控制的細(xì)胞增殖(例如，過度增殖)為特征的任何疾病或病患。癌癥可以是以腫瘤為特征，例如實體腫瘤或任何贅生物。在一些實施方案中，受試者可能在其它方面沒有用Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物治療的適應(yīng)癥。在一些實施方案中，方法包括使用癌細(xì)胞，包括但不限于哺乳動物癌細(xì)胞。在一些情況下，哺乳動物癌細(xì)胞是人癌細(xì)胞。在一些實施方案中，已發(fā)現(xiàn)本教導(dǎo)的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物抑制癌癥和/或腫瘤生長。它們還可以減少細(xì)胞增殖、侵襲和/或轉(zhuǎn)移，從而使它們適用于治療癌癥。在一些實施方案中，本教導(dǎo)的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物可用于預(yù)防腫瘤或癌癥的生長和/或預(yù)防腫瘤或癌癥的轉(zhuǎn)移。在一些實施方案中，本教導(dǎo)的組合物可用于使癌癥萎縮或消除癌癥。在一些實施方案中，本文提供的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物適用于抑制癌細(xì)胞的增殖。在一些實施方案中，本文提供的化合物適用于抑制細(xì)胞增殖，例如抑制細(xì)胞增殖的速度、預(yù)防細(xì)胞增殖和/或誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。一般來說，如本文所述的化合物可抑制癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖或者抑制癌細(xì)胞的增殖和/或誘導(dǎo)癌細(xì)胞的細(xì)胞死亡?？赏ㄟ^本教導(dǎo)的方法治療的癌癥通常發(fā)生在哺乳動物中。哺乳動物包括例如人、非人靈長類動物、犬、貓、大鼠、小鼠、兔、雪貂、豚鼠、馬、豬、綿羊、山羊和牛。在各種實施方案中，癌癥是肺癌(例如，小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞肺癌)、乳腺癌、非BRCA相關(guān)的乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、宮頸癌、腎癌、白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、骨髓瘤、黑素瘤、間皮瘤、胃癌、直腸癌、大腸癌、小腸癌、食管癌、子宮癌、頭頸癌、子宮內(nèi)膜癌、眼癌、甲狀腺癌、睪丸癌、膽管癌、肝癌、腎臟癌、垂體癌、淋巴瘤、腦癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腦膜瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、皮膚基底細(xì)胞癌、肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤和纖維肉瘤。在一些實施方案中，癌癥是肺癌。在某些實施方案中，癌癥是人肺癌、卵巢癌、胰腺癌或結(jié)腸直腸癌，包括這些癌癥的突變體BRCA1和/或突變體BRCA2或非BRCA相關(guān)形式。在一些實施方案中，可以對具有以下突變的癌細(xì)胞施用本教導(dǎo)的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物：BRCA1突變、BRCA2突變、ERCC1或ERCC2突變、范科尼貧血基因、MLH1、MSH2、PTEN中的突變、編碼參與DNA修復(fù)的蛋白質(zhì)的基因中的突變、編碼參與非同源DNA修復(fù)的蛋白質(zhì)的基因中的突變、編碼參與核苷酸切除修復(fù)的蛋白質(zhì)的基因中的突變、編碼參與DNA錯配修復(fù)的蛋白質(zhì)的基因中的突變、識別在DNA修復(fù)中具有缺陷的腫瘤的基因測試、參與DNA修復(fù)的基因(如ERCC1或ERCC2)的表達(dá)的改變等。突變可以是種系或體細(xì)胞的。在另一方面，可以對白蛋白吸收增加的細(xì)胞施用本教導(dǎo)的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物，例如但不限于具有增加微胞飲的突變的細(xì)胞、具有有絲分裂原活化的激酶通路突變的細(xì)胞、具有KRAS突變的細(xì)胞、具有BRAF突變的細(xì)胞、具有RAC突變的細(xì)胞、具有RAS過表達(dá)的細(xì)胞、具有RAC1活化的細(xì)胞或具有CDC42活化的細(xì)胞。在一些實施方案中，可以用成像技術(shù)識別白蛋白更新增加的細(xì)胞。例如，對患者施用造影劑并用成像技術(shù)測量造影劑在腫瘤部位的積累水平。成像技術(shù)可以是超聲、X射線、單光子發(fā)射斷層掃描/計算機斷層掃描(SPECT/CT)、正電子發(fā)射斷層掃描/計算機斷層掃描(PET/CT)、磁共振成像(MRI)、計算機斷層掃描(CT)、單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT)、熒光斷層掃描和熒光光譜。在又一方面，可以對具有高水平的增強滲透性和保留(EPR)效應(yīng)的腫瘤施用本教導(dǎo)的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物。在一些實施方案中，可以用成像技術(shù)識別具有高水平的增強滲透性和保留效應(yīng)的腫瘤。作為非限制性實例，可以對患者施用氧化鐵納米顆粒磁共振成像并測量EPR效應(yīng)。在一些實施方案中，可以對用WO2015017506中公開的方法選擇的受試者施用本教導(dǎo)的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物，該文獻的內(nèi)容以全文引用的方式并入本文，該方法包括：(a)對受試者施用造影劑；(b)測量造影劑在至少一個預(yù)期治療部位的積累水平；以及(c)基于造影劑的積累水平選擇受試者；其中預(yù)期治療部位是腫瘤。藥劑盒及裝置本發(fā)明提供用于方便和/或有效地實施本發(fā)明的方法的多種藥劑盒及裝置。典型的藥劑盒將包含足夠量和/或數(shù)量的組分以允許使用者進行受試者的多種治療和/或進行多個實驗。在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于在體外或體內(nèi)抑制腫瘤細(xì)胞生長的藥劑盒，其包含本發(fā)明的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物或本發(fā)明的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物的組合，任選地與任何其它活性劑組合。藥劑盒可進一步包括用以形成制劑組合物的包裝和說明書和/或遞送劑。遞送劑可包括鹽水、緩沖溶液或本文公開的任何遞送劑。可以改變每種組分的量以實現(xiàn)一致可重復(fù)的較高濃度鹽水或簡單緩沖制劑。也可以改變組分，以便提高緩沖溶液中的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物經(jīng)一段時間和/或在多種條件下的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供可摻入本發(fā)明的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物的裝置。這些裝置含有可供立即遞送給諸如人患者的有需要的受試者的穩(wěn)定制劑。在一些實施方案中，受試者患有癌癥。裝置的非限制性實例包括泵、導(dǎo)管、針、透皮貼片、加壓嗅覺遞送裝置、離子電滲裝置、多層微流體裝置。裝置可用于根據(jù)單次、多次或分次給藥方案遞送本發(fā)明的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物。裝置可用于穿過生物組織、皮內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)遞送本發(fā)明的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物。適合遞送Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M綴合物的裝置的更多實例包括但不限于國際公布WO2014036555中公開的用于膀胱內(nèi)藥物遞送的醫(yī)療裝置、第20080108697號美國公布中公開的由I型玻璃制成的玻璃瓶、如第20140308336號美國公布中公開的包括由可降解聚合物制成的膜和活性劑的藥物洗脫裝置、如第5716988號美國專利中公開的具有注射微量泵或容納活性劑的藥學(xué)上穩(wěn)定的制劑的容器的輸注裝置、如國際公布WO2015023557中公開的包括儲藥器和與儲藥器流體連通的帶通道元件的可植入裝置、如第20090220612號美國公布中公開的具有一個或多個層的基于中空纖維的生物相容性藥物遞送裝置、如國際公布WO2013170069中公開的包括具有限定出容納固體或半固體形式的藥物的儲藥器的殼體的細(xì)長柔性裝置的用于藥物遞送的可植入裝置、第7326421號美國專利中公開的生物可再吸收的植入裝置，上述文獻中的每一者的內(nèi)容以全文引用的方式并入本文。要理解的是，以下實施例旨在說明而不是限制本發(fā)明。在閱讀本公開之后，在不背離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍的情況下，前述描述和實例的各種其它實施例及修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是顯而易見的，并且旨在將所有這類實施例或修改包括在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文引用的所有出版物和專利特此以全文引用的方式并入。實施例實施例1：HPLC分析方法的描述通過C18反相HPLC分析產(chǎn)物(方法A)在SunFireTMC18反相柱(4.6x50mm，3.5μm)(WatersCorp.，Millford，MA)上進行HPLC分析，其中流動相由水+0.01％TFA(溶劑A)和乙腈+0.01％三氟乙酸(TFA)(溶劑B)組成，流速為2.0mL/分鐘且柱溫為50℃。注射體積為10μL且使用UV在220和254nm下檢測分析物。初始梯度為5％溶劑B，在1.4分鐘內(nèi)增加至95％溶劑B，然后在95％溶劑B下保持1.6分鐘。所有溶劑均為HPLC級。通過C18反相HPLC(RPHPLC)分析產(chǎn)物(方法B)。在EclipseXDB-C18反相柱(4.6x100mm，3.5μm，AgilentPN：961967-902，AgilentTechnologies，SantaClara，CA)上進行RPHPLC分析，其中流動相由水+0.1％TFA(溶劑A)和乙腈+0.1％TFA(溶劑B)組成，流速為1.5mL/分鐘且柱溫為35℃。注射體積為10μL且使用UV在220和254nm下檢測分析物。初始梯度為5％溶劑B，在6分鐘內(nèi)增加至95％溶劑B，并在95％溶劑B下保持2分鐘，然后返回至5％溶劑B并保持2分鐘。實施例2：乙酸6-(2,5-二氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)己酸奧沙利鉑的合成將羥基(乙酰氧基)奧沙利鉑(150mg，0.317mmol，1.0當(dāng)量)、6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己酸(73.6mg，0.349mmol，1.10當(dāng)量)和1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基氨基氧基)二甲基氨基-嗎啉代-碳鎓六氟磷酸鹽(149mg，0.349mmol，1.10當(dāng)量)混合在二甲基甲酰胺(DMF)(6.3mL)中并添加N-甲基嗎啉(38μL，0.349mmol，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。然后將反應(yīng)物濃縮至干，并將殘余物直接加載到C18柱(30g)上，用0-30％MeCN/H2O梯度液經(jīng)15分鐘洗脫。將含有產(chǎn)物的級分在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，之后將殘余物在CH2Cl2和甲基叔丁基醚TBME中研磨，得到黃色固體。使用硅膠柱(4g)將產(chǎn)物再次進行純化，用0-10％MeOH/CH2Cl2梯度液經(jīng)15分鐘洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并、濃縮、用MeCN/H2O稀釋并凍干，得到呈白色固體的產(chǎn)物(24.0mg，11％產(chǎn)率，97％純度)；1HNMR(500MHz,D2O)δ8.92-8.37(m,4H),7.01(s,2H),3.46-3.41(m,2H),2.92-2.80(m,2H),2.37-2.29(m,2H),2.27-2.21(m,2H),1.94(s,3H),1.67-1.56(m,4H),1.55-1.45(m,4H),1.33-1.26(m,2H),1.26-1.20(m,2H)；HPLC-MS97％。C20H29N3O10Pt的m/z[(M+1)+]＝667.3。實施例3：Pt(IV)M單馬來酰亞胺，化合物2的合成步驟1：將奧沙利鉑(300mg，0.76mmol，1.0當(dāng)量)懸浮于甲氧基乙酸(3.40g，37.8mmol，50當(dāng)量)中，然后添加過氧化氫(在水中30％w/w，0.13mL，3.8mmol，5.0當(dāng)量)并將溶液攪拌1小時。添加乙醚，并將所得沉淀物過濾并干燥，得到白色固體(400mg)。步驟2：將6-馬來酰亞氨基己酸(126mg，0.596mmol，1.0當(dāng)量)懸浮于四氫呋喃(THF)(5mL)中，然后添加4-甲基嗎啉(65μL，0.596mmol，1.0當(dāng)量)，接著是氯甲酸異丁酯(77μL，0.596mmol，1.0當(dāng)量)。將溶液在室溫下攪拌1小時，然后添加水(10mL)和EtOAc(10mL)并將層分離。將有機層在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干。將甲氧基乙酸羥基奧沙利鉑(300mg，0.596mmol，1.00當(dāng)量)溶解在DMF(1mL)中，然后添加活化的酯并將溶液在室溫下攪拌2小時。將粗產(chǎn)物通過反相色譜法(MeCN/H2O，0.2％AcOH)純化，得到所需產(chǎn)物，將其凍干，得到凍干粉末(115mg，28％產(chǎn)率)。HPLC/MS(方法A)：1.333分鐘，M+H＝696.2,697.2,698.3。實施例4：Pt(IV)M單馬來酰亞胺，化合物3的合成本文教導(dǎo)的化合物的另一實例的合成以奧沙利鉑(1.0g，2.52mmol，1當(dāng)量)開始，將其溶解在乙酸(6mL，100mmol，40當(dāng)量)中，并與30％H2O2(1mL，12.6mmol，5當(dāng)量)反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用鋁箔覆蓋并在室溫下攪拌24小時。此反應(yīng)過后添加更多的乙酸(3mL，50mmol，20當(dāng)量)和30％H2O2(1mL，12.6mmol，5當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物再攪拌24小時。將懸浮液過濾并將白色固體殘余物用乙醚(Et2O)洗滌，得到羥基(乙酰氧基)奧沙利鉑(878mg，74％產(chǎn)率，70％純度)。1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ10.42(brs,2H),8.93(m,1H),8.39(brs,1H),7.96(brs,1H),7.26(brs,1H),2.91-2.80(m,2H),2.31-2.22(m,2H),1.98(s,3H),1.89(s,3H),1.73-1.49(m,4H),1.34-1.21(m,2H)；HPLC-MS91％，C10H18N2O7Pt的m/z[(M+H)+]＝474.2。將羥基(乙酰氧基)奧沙利鉑(200mg，0.422mmol，1.0當(dāng)量)和DMF(1.10mL)裝到圓底燒瓶中。在室溫下，一次性添加在DMF(1.0mL)中的異氰酸酯(176mg，0.845mmol，2.0當(dāng)量)并將反應(yīng)在室溫下攪拌2小時。HPLC跡線表明反應(yīng)進行到完全，由于起始材料中存在雙羥基奧沙利鉑的原因，也產(chǎn)生～30％的雙加成產(chǎn)物。將水(8.0mL)添加到反應(yīng)混合物中，并將溶液直接加載到C18柱(60g)上。使用0-40％MeCN/H2O梯度液經(jīng)12個柱體積純化反應(yīng)混合物。化合物以26％MeCN/H2O洗脫。合并純級分并凍干，得到為白色固體的產(chǎn)物(157.6mg，55％)；1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ10.10(s,1H),8.92–8.63(m,2H),8.35(s,1H),7.07(t,J＝5.6Hz,1H),7.01(s,2H),3.44(t,J＝7.2Hz,2H),3.09–2.95(m,2H),2.90–2.84(m,2H),2.33(t,J＝11.4Hz,2H),1.94(s,3H),1.67–1.14(m,12H)；HPLC-MS98.6％。C20H30N4O10Pt的m/z[(M+1)+]＝682.3。實施例5：Pt(IV)M單馬來酰亞胺，化合物4的合成將甲氧基乙酸(42mg，0.464mmol，1.00當(dāng)量)懸浮于THF(3mL)中，然后添加4-甲基嗎啉(51μL，0.464mmol，1.00當(dāng)量)，接著是氯甲酸異丁酯(60μL，0.464mmol，1.00當(dāng)量)。將溶液在室溫下攪拌1小時，然后添加水(5mL)和EtOAc(5mL)并將層分離。將有機層在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干。將二羥基奧沙利鉑(200mg，0.464mmol，1.00當(dāng)量)懸浮于DMSO(4mL)中，然后添加活化的酯并將溶液在室溫下攪拌3天。將剩下的固體過濾，然后向濾液中添加乙醚(10mL)并攪拌5分鐘，之后將層分離。將丙酮添加(20mL)到DMSO層中，這導(dǎo)致固體沉淀。攪拌5分鐘后，將固體過濾，用丙酮洗滌并在真空下干燥，得到灰白色固體(105mg)。將2-甲氧基乙酸羥基奧沙利鉑(105mg，0.21mmol，1.0當(dāng)量)溶解在DMF(1mL)中，然后添加1-(5-異氰酸根合戊基)-1H-吡咯-2,5-二酮(65mg，0.31mmol，1.5當(dāng)量)并將溶液在室溫下攪拌16小時。將粗產(chǎn)物通過反相色譜法(MeCN/H2O，0.2％AcOH)純化，得到呈凍干粉末的所需產(chǎn)物(67mg)。HPLC/MS(方法A)：1.203分鐘，M+H＝711.2,712.2,713.3。實施例6：Pt(IV)M單馬來酰亞胺，化合物5的合成將6-馬來酰亞氨基己酸(844mg，4.0mmol，2.0當(dāng)量)和二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(822mg，4.0mmol，2.0當(dāng)量)裝入小瓶并溶解在DMF(10mL)中。將溶液攪拌30分鐘，此時已形成沉淀物。過濾固體，向懸浮于DMF(10mL)中的二羥基奧沙利鉑(862mg，2.0mmol，1.0當(dāng)量)添加濾液，并將溶液在室溫下攪拌4小時。過濾懸浮液，然后向濾液中添加異氰酸乙酯(EtNCO)(206mL，4.0mmol，2.0當(dāng)量)并將溶液在室溫下攪拌30分鐘。然后蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在硅膠上(2-7％MeOH/DCM(二氯甲烷))純化。將濃縮的純級分溶于MeOH(2mL)中并添加到TBME(50mL)中，得到白色沉淀物，將其過濾并干燥。得到呈白色固體的所需產(chǎn)物(340mg)。HPLC/MS(方法B)：3.81分鐘，M+H＝695,696,697。實施例7：Pt(IV)M單馬來酰亞胺，化合物6的合成將羥基(乙酰氧基)(DACH)PtCl2:(DACH)PtCl2(1.00g，2.63mmol，1.0當(dāng)量)和脲過氧化氫(UHP)(1.24g，13.15mmol，5.0當(dāng)量)裝到圓底燒瓶中。添加AcOH(13mL)和H2O(13mL)并將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。然后將黃色溶液反應(yīng)混合物濃縮至干。我們注意到，根據(jù)HPLC-MS跡線仍然存在起始材料。將得到的粗固體懸浮于約10mL的MeOH中，并緩慢添加DCM以得到懸浮液。攪拌30分鐘后，經(jīng)布氏漏斗(Büchnerfunnel)過濾固體，得到呈灰白色固體的所需化合物(410mg，34.2％)。HPLC-MS93％，C8H18Cl2N2O3Pt的m/z[(M+1)+]＝457.2。將羥基(乙酰氧基)(DACH)PtCl2(200mg，0.438mmol，1.0當(dāng)量)和DMF(3.0mL)裝到圓底燒瓶中。在室溫下，一次性添加)在DMF(1.40mL)中的1-(5-異氰酸根合戊基)-1H-吡咯-2,5-二酮(273mg，1.31mmol，3.0當(dāng)量并將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。第二天，HPLC跡線表明反應(yīng)進行到完全。將反應(yīng)混合物直接加載到C18柱(60g)上，并使用0-60％MeCN/H2O梯度液經(jīng)15個柱體積純化?；衔镆?2％MeCN/H2O洗脫。合并純級分并凍干，得到呈白色固體的產(chǎn)物(182mg，63％)。1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ10.94(s,1H),9.74(s,1H),8.43(s,1H),8.11(s,1H),7.05(t,J＝6.0Hz,1H),7.03–7.00(m,2H),3.47–3.42(m,2H),3.10–2.94(m,2H),2.90–2.80(m,1H),2.44–2.30(m,2H),1.93(s,3H),1.69–1.37(m,9H),1.37–1.15(m,4H)；HPLC-MS95.4％，C18H30Cl2N4O6Pt的m/z[(M+1)+]＝665.2。實施例8：Pt(IV)M單馬來酰亞胺，化合物7的合成將6-馬來酰亞氨基己酸(285mg，1.35mmol，1.00當(dāng)量)懸浮于THF(10mL)中，然后添加4-甲基嗎啉(148μL，1.35mmol，1.00當(dāng)量)，接著是氯甲酸異丁酯(175μL，1.35mmol，1.00當(dāng)量)。將溶液在室溫下攪拌1小時，然后添加水(20mL)和EtOAc(20mL)并將層分離。將二羥基順鉑(450mg，1.35mmol，1.00當(dāng)量)懸浮于DMSO(8mL)中，然后添加活化的酯，并將溶液在室溫下攪拌3天。以在DMF(2mL)中的溶液添加異氰酸乙酯(500μL，9.7mmol，7.0當(dāng)量)，并將溶液在室溫下攪拌1小時。通過反相色譜法(MeCN/H2O，0.2％AcOH)純化產(chǎn)物，得到呈凍干粉末的所需產(chǎn)物(160mg)。HPLC/MS(方法A)：1.473分鐘，M+H＝597.1,598.1599.1。實施例9：Pt(IV)M單馬來酰亞胺，化合物8的合成通過將順鉑(5.0g，16.7mmol，1.0當(dāng)量)懸浮于乙酸(40mL，667mmol，40當(dāng)量)中并用30％H2O2(6.5mL，83.5mmol，5當(dāng)量)處理來合成羥基(乙酰氧基)順鉑。將反應(yīng)混合物用鋁箔覆蓋并在室溫下攪拌24小時，得到黃色固體，將其過濾并用Et2O洗滌，得到2.86g羥基(乙酰氧基)順鉑乙酸絡(luò)合物(37％產(chǎn)率)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ6.57-6.10(m,6H),2.33(s,3H),2.29(s,3H)；HPLC-MS100％，C2H10Cl2N2O3Pt的m/z[(M+H)+]＝377.0。將羥基(乙酰氧基)順鉑乙酸絡(luò)合物(100mg，0.229mmol，1.00當(dāng)量)和DMF(1.0mL)裝到圓底燒瓶中。然后在室溫下一次性添加在DMF(0.8mL)中的1-(5-異氰酸根合戊基)-1H-吡咯-2,5-二酮(111mg，0.532mmol，2.32當(dāng)量)，并將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中添加水(4.0mL)并將溶液直接加載到C18柱(60g)上。使用0-80％MeCN/H2O梯度液經(jīng)15個柱體積純化反應(yīng)混合物?；衔镆?0％MeCN/H2O洗脫。合并純級分并凍干，得到呈白色固體的化合物8(117.0mg，87％產(chǎn)率)。1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ7.19–6.75(m,9H),3.45(t,J＝7.2Hz,2H),3.04–2.95(m,2H),1.90(s,3H),1.59–1.50(m,2H),1.49–1.37(m,2H),1.34–1.20(m,2H)；HPLC-MS96.7％。C12H22Cl2N4O6Pt的m/z[(M+H)+]＝585.2。實施例10：Pt(IV)M單馬來酰亞胺，化合物9的合成步驟1：將順鉑(300mg，1.00mmol，1.00當(dāng)量)懸浮于甲氧基乙酸(4.5g，50mmol，50當(dāng)量)中，然后添加過氧化氫(在水中30％w/w，0.57mL，5mmol，5.0當(dāng)量)并將溶液攪拌2天。然后添加乙醚，并將所得沉淀物過濾并干燥，得到二甲氧基乙酸順鉑和甲氧基乙酸羥基順鉑(1.5:1)的混合物。將白色固體(400mg)懸浮于DMF(10mL)中并用于后續(xù)步驟。為制備活化的酯，將6-馬來酰亞氨基己酸(316mg，1.5mmol，1.0當(dāng)量)懸浮于THF(10mL)中，然后添加4-甲基嗎啉(165μL，1.5mmol，1.0當(dāng)量)，接著是氯甲酸異丁酯(194μL，1.5mmol，1.0當(dāng)量)。將溶液在室溫下攪拌1小時，然后添加水(20mL)和EtOAc(20mL)并將層分離。將有機層在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干。將所得活化的酯溶于DMF(2mL)中，添加到甲氧基乙酸羥基順鉑溶液中并在室溫下攪拌2小時，然后通過反相色譜法(MeCN/H2O，0.2％AcOH)純化，得到呈凍干粉末的所需產(chǎn)物(115mg)。HPLC/MS(方法A)：1.199分鐘，M+H＝599.0,600.0,601.1。實施例11：Pt(IV)M單馬來酰亞胺，化合物10的合成步驟1：將順鉑(250mg，0.83mmol，1.00當(dāng)量)懸浮于甲氧基乙酸(3.75g，41.7mmol，50.0當(dāng)量)中，然后添加過氧化氫(在水中30％w/w，0.47mL，4.17mmol，5.0當(dāng)量)并將溶液攪拌2天。添加乙醚，并將所得沉淀物過濾并干燥，得到二甲氧基乙酸順鉑和甲氧基乙酸羥基順鉑(1.5:1)的混合物。將白色固體(350mg)溶解在DMF(1mL)中，然后添加異氰酸酯(260mg，1.25mmol，1.50當(dāng)量)并將溶液在室溫下攪拌2小時。通過反相色譜法(MeCN/H2O，0.2％AcOH)純化粗產(chǎn)物，得到呈凍干粉末的所需產(chǎn)物(139mg)。HPLC/MS(方法A)：1.184分鐘，M+H＝614.1,615.1,616.1。實施例12：Pt(IV)M單馬來酰亞胺，化合物11的合成對懸浮于DMF(0.035M，15mL)中的羥基(乙酰氧基)順鉑乙酸絡(luò)合物(200mg，0.459mmol，1.00當(dāng)量)添加6-馬來酰亞氨基己酸(130mg，0.61mmol，1.33當(dāng)量)，接著是N-甲基嗎啉(67μL，0.61mmol，1.33當(dāng)量)和COMU肽偶聯(lián)試劑(263mg，0.61mmol，1.33當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時。將所得澄清黃色溶液在減壓下濃縮。將所得殘余物在水(20mL)中稀釋并用甲基叔丁基醚(MTBE)(2×15mL)洗滌兩次。將水層在減壓下濃縮至大約5mL的殘余體積。將含有產(chǎn)物的此溶液注射到預(yù)填充的C-18柱(30g)上，并在反相系統(tǒng)上用15-50％(MeCN/水)15分鐘梯度液洗脫。合并收集的純級分并在減壓下濃縮，并通過凍干除去殘余的水，得到呈灰白色固體的化合物11(119mg，46％)。1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ(ppm):7.02(s,2H),7.03-6.67(m,6H),3.44(t,J＝7.3Hz,2H),2.22(t,J＝7.3Hz,2H),1.90(s,3H),1.57-1.46(m,4H),1.31-1.23(m,2H)。HPLC-MS99％，C12H21Cl2N3O6Pt的m/z[(M+H)+]＝570.2。實施例13：Pt(IV)M單馬來酰亞胺，化合物12的合成羥基(6-(2,5-二氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)己酸)順鉑的合成。將順鉑(200mg，0.67mmol，1.00當(dāng)量)懸浮于乙醇(1mL)中并添加6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己酸(703mg，3.33mmol，5.00當(dāng)量)，接著是30％H2O2(160μL，2.01mmol，3.00當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物用鋁箔覆蓋并在室溫下攪拌60小時。將反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干，溶解在DMF中，直接加載到C18柱(30g)上并用0-40％MeCN/H2O梯度液經(jīng)15分鐘洗脫。合并純級分并凍干，得到呈黃色固體的羥基(6-(2,5-二氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)己酸)順鉑(90.4mg)；HPLC-MSC10H19Cl2N3O5Pt的m/z[(M+H)+]＝528.2。2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸6-(2,5-二氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)己酸順鉑的合成：將羥基(6-(2,5-二氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)己酸)順鉑(140mg，0.265mmol，1.00當(dāng)量)、3,6-二氧雜庚酸(39.0mg，0.292mmol，1.10當(dāng)量)和COMU(125mg，0.292mmol，1.10當(dāng)量)混合在DMF(5mL)中，接著添加N-甲基嗎啉(32μL，0.29mmol，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物用水稀釋并用MTBE洗滌水層。將水層濃縮至干，溶解在水中，直接加載到C18柱(30g)上并使用0-30％MeCN/H2O梯度液經(jīng)15分鐘洗脫。將含有產(chǎn)物的級分在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干。將殘余物吸附在硅膠上并使用硅膠柱(24g)純化，使用97-70％MeCN/H2O梯度液經(jīng)15分鐘洗脫。將含有產(chǎn)物的級分濃縮，將殘余物吸附在硅膠上并使用硅膠柱(4g)純化，使用0-10％MeOH/CH2Cl2梯度液經(jīng)15分鐘洗脫。將含有產(chǎn)物的級分濃縮，并將殘余物用MeCN/H2O稀釋并凍干，得到呈黃色固體的產(chǎn)物化合物12(31.8mg，19％產(chǎn)率)。1HNMR(500MHz,D2O)δ6.85(s,2H),4.26(s,2H),3.75-3.72(m,2H),3.67-3.64(m,2H),3.55-3.50(m,2H),3.40(s,3H),2.45-2.38(m,2H),1.62-1.55(m,4H),1.35-1.25(m,2H)；HPLC-MS97％。C15H27Cl2N3O8Pt的m/z[(M+H)+]＝644.2。實施例14：Pt(IV)M單馬來酰亞胺，化合物13的合成將奧沙利鉑(2.05g，5.00mmol，1.00當(dāng)量)懸浮于2-甲氧基乙氧基乙酸(22.7mL，200mmol，40.0當(dāng)量)中，然后添加過氧化氫(在水中30％w/w，0.775mL，25mmol，5.0當(dāng)量)并將溶液攪拌16小時。添加MTBE(175mL)并將濾液輕輕傾出。將膠狀殘余物溶解在DMF(5mL)中并滴加在EtOAc(125mL)上面。將所得沉淀物過濾，用EtOAc(3×20mL)沖洗并在真空下干燥，得到白色固體(1.75g)。HPLC/MS(方法B)：2.29分鐘，M+H＝547,548,549和2.81分鐘，M+H＝663,664,665。固體由所需產(chǎn)物和雙?；a(chǎn)物的1:1混合物組成，并以該組成用于下一步。將2-羥乙基馬來酰亞胺(120mg，0.85mmol，2.00當(dāng)量)懸浮于THF(4.0mL)中，然后添加N-甲基嗎啉(93μL，0.85mmol，2.0當(dāng)量)，接著是琥珀酸酐(85mg，0.85mmol，2.0當(dāng)量)。將溶液在室溫下攪拌16小時，然后添加N-甲基嗎啉(93μL，0.85mmol，2.0當(dāng)量)，接著是氯甲酸異丁酯(110μL，0.85mmol，2.0當(dāng)量)，并將溶液在室溫下攪拌45分鐘。添加水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)并將層分離。然后將溶劑蒸發(fā)，然后將活化的酯溶解在DMF中，添加羥基(2-甲基乙氧基乙酰氧基)奧沙利鉑(IV)(233mg，0.43mmol，1.0當(dāng)量)并將溶液在50℃下攪拌18小時。自該混合物蒸發(fā)溶劑并將粗產(chǎn)物在硅膠(0-8％MeOH/DCM梯度液)上純化，得到具有殘余MeOH的所需產(chǎn)物。將殘余物溶解在MeOH(2mL)中，并將所得溶液添加到TBME(50mL)中，得到白色沉淀物(化合物13)，將其過濾并在真空下干燥。得到呈灰白色固體的化合物13(131mg，40％產(chǎn)率)。HPLC/MS(方法B)：3.41分鐘，M+H＝771。實施例15：Pt(IV)M單馬來酰亞胺，化合物14的合成將2-羥乙基馬來酰亞胺(120mg，0.85mmol，2.3當(dāng)量)懸浮于THF(4.0mL)中，然后添加N-甲基嗎啉(93μL，0.85mmol，2.3當(dāng)量)，隨之添加琥珀酸酐(85mg，0.85mmol，2.3當(dāng)量)。將溶液在室溫下攪拌16小時，然后添加N-甲基嗎啉(93μL，0.85mmol，2.3當(dāng)量)，接著是氯甲酸異丁酯(110μL，0.85mmol，2.3當(dāng)量)，并將溶液在室溫下攪拌45分鐘。添加水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)并將層分離。蒸發(fā)溶劑，然后將活化的酯溶解在DMF中，添加羥基(乙酰氧基)順鉑(IV)乙酸絡(luò)合物(160mg，0.367mmol，1.00當(dāng)量)并將溶液在50℃下攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑并將粗物質(zhì)在硅膠(3-8％MeOH/DCM梯度液)上純化，得到具有殘余MeOH的所需產(chǎn)物。將殘余物溶解在MeOH(1mL)中，并將溶液添加到TBME(50mL)中，得到白色沉淀物，將其過濾并在真空下干燥。得到呈灰白色固體的化合物14(83mg，38％產(chǎn)率)。HPLC/MS(方法B)：3.21分鐘，M+H＝600。實施例16：Pt(IV)M單馬來酰亞胺，化合物15的合成乙酰氧基奧沙利鉑(4-乙?；交?羧酸酯：將乙酰氧基(羥基)奧沙利鉑(409mg，0.86mmol，1.00當(dāng)量)、4-乙?；郊姿?170mg，1.03mmol，1.20當(dāng)量)和COMU(444mg，1.03mmol，1.20當(dāng)量)懸浮于DMF(0.1M，8mL)中，并在室溫下添加N-甲基嗎啉(114μL，1.03mmol，1.20當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物懸浮在硅膠上并通過正相色譜法使用硅膠柱(40g)純化，用5-20％MeOH/CH2Cl2梯度液經(jīng)15分鐘洗脫。合并純級分并在真空中濃縮，得到呈灰白色固體的產(chǎn)物(328mg，61％，94.8％純度)。HPLC-MS94.8％，C19H24N2O9Pt的m/z[(M+H)+]＝620.2。使用乙酰氧基奧沙利鉑(4-乙?；交?羧酸酯(328mg，0.529mmol，1.00當(dāng)量)合成乙酸4-(1-(2-(6-(2,5-二氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)己酰基)亞肼基)乙基)苯甲酸奧沙利鉑，將所述乙酰氧基奧沙利鉑(4-乙?；交?羧酸酯溶解在DMF(0.05M，10mL)中，并用6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己烷酰肼TFA鹽(359mg，1.05mmol，2.00當(dāng)量)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。將MTBE添加到反應(yīng)混合物中，直到形成膠狀物，并將溶劑輕輕傾出。對膠狀殘余物添加更多的MTBE并將混合物在超聲浴中孵育，直到膠狀物變成黃色固體。將固體過濾并用MTBE沖洗，得到化合物15(126mg，29％，93.2％純度)；1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ10.50(s,0.4H),10.42(s,0.6H),8.95-8.44(m,4H),7.92-7.88(m,4H),7.03(s,0.8H),7.02(s,1.2H),3.62-3.35(m,6H),2.46-2.33(m,5H),1.98(s,3H),1.78-1.50(m,8H),1.43-1.22(m,4H)；HPLC-MS93.2％，C29H37N5O11Pt的m/z[(M+H)+]＝828.3實施例17：Pt(IV)M單馬來酰亞胺，化合物16的合成首先使用溶解在DMF(0.1M，5mL)中的乙酰氧基(羥基)奧沙利鉑(243mg，0.51mmol，1.00當(dāng)量)和4-乙酰基苯基異氰酸酯(124mg，0.77mmol，1.50當(dāng)量)合成乙酰氧基奧沙利鉑(4-乙酰基苯基)氨基甲酸酯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮并在硅膠上浸漬。將粗產(chǎn)物通過正相色譜法使用硅膠柱(40g)純化，用5-20％MeOH/CH2Cl2梯度液經(jīng)15分鐘洗脫。合并純級分并在真空下濃縮，得到呈黃色固體的產(chǎn)物(241mg，74％，83％純度)。HPLC-MS83.1％，C19H25N3O9Pt的m/z[(M+H)+]＝635.2。乙酸4-(1-(2-(6-(2,5-二氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)己?；?亞肼基)乙基)苯基氨基甲酸酯奧沙利鉑的合成：將乙酰氧基奧沙利鉑(4-乙?；交?氨基甲酸酯(228mg，0.36mmol，1.00當(dāng)量)溶解在DMF(0.05M，7mL)中并用6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己烷酰肼TFA鹽(158mg，0.47mmol，1.30當(dāng)量)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物與乙腈一起研磨以沉淀呈黃色粉末的產(chǎn)物。將此粉末首先與異丙醇(iPrOH)然后與DCM一起研磨，得到所需產(chǎn)物(70mg，23％，93.5％純度)。HPLC-MS93.5％，C29H38N6O11Pt的m/z[(M+H)+]＝842.3。1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ10.34-10.15(m,1H),9.91-9.66(m,1H),9.37-9.24(m,1H),8.88-8.66(m,2H),8.59-8.48(m,1H),7.80-7.73(m,2H),7.61-7.53(m,2H),7.04-6.98(m,2H),3.50-3.43(m,2H),3.14-3.02(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.43-2.25(m,6H),2.01-1.92(m,3H),1.74-1.53(m,9H),1.42-1.24(m,4H)。實施例18：Pt(IV)M單馬來酰亞胺，化合物17的合成乙酰氧基順鉑(4-乙酰基苯基)羧酸酯：在室溫下將羥基(乙酰氧基)順鉑乙酸絡(luò)合物(500mg，1.15mmol，1.0當(dāng)量)、4-乙酰基苯甲酸(240mg，1.46mmol，1.27當(dāng)量)和COMU(625mg，1.46mmol，1.27當(dāng)量)懸浮于DMF(0.05M，25mL)接著是N-甲基嗎啉(160μL，1.46mmol，1.27當(dāng)量)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，且懸浮液緩慢地變成黃色溶液。HPLC-MS顯示轉(zhuǎn)化不完全，并且添加更多的COMU(205mg，0.478mmol，0.42當(dāng)量)和N-甲基嗎啉(160uL，1.46mmol，1.27當(dāng)量)。然后將反應(yīng)混合物再攪拌3小時。將反應(yīng)混合物濃縮，并且將殘余物溶解在水中并通過反相色譜法使用預(yù)填充C1860g柱純化，用0-30％MeCN/H2O梯度液經(jīng)15分鐘洗脫。合并純級分并凍干，得到呈黃色固體的產(chǎn)物(236mg，34％，80％純度)。將固體在MTBE中研磨，得到乙酰氧基順鉑(4-乙?；交?羧酸酯(180mg，30％產(chǎn)率)。HPLC-MS100％，C11H16Cl2N2O5Pt的m/z[(M+H)+]＝523.1。將乙酰氧基順鉑(4-乙?；交?羧酸酯(178mg，0.341mmol，1當(dāng)量)溶解在DMF(0.05M，6.8mL)中并用6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己烷酰肼TFA鹽(139mg，0.409mmol，1.2當(dāng)量)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時。將MTBE添加到反應(yīng)混合物中直至得到懸浮液，并過濾黃色固體，得到化合物17(159mg，64％，97％純度)。1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ10.48(s,0.3H),10.40(s,0.6H),7.97-7.92(m,2H),7.91-7.86(m,2H),7.24-6.77(m,6H),7.02(s,2H),3.50-3.44(m,2H),2.77-2.72(m,1.4H),2.44-2.38(m,0.6H),2.40(s,2H),2.37(s,1H),1.94(s,3H),1.73-1.64(m,2H),1.63-1.54(m,2H),1.42-1.29(m,2H)；HPLC-MS98％，C21H29Cl2N5O7Pt的m/z[(M+H)+]＝730.2。實施例19：Pt(IV)M單馬來酰亞胺，化合物18的合成乙酰氧基順鉑(4-乙?；交?氨基甲酸酯的合成：將羥基(乙酰氧基)順鉑乙酸絡(luò)合物(300mg，0.688mmol，1.00當(dāng)量)懸浮于DMF(0.05M，16mL)中并且之后在室溫下添加4-異氰酸根合苯乙酮(257mg，1.60mmol，2.33當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。第二天早上將反應(yīng)混合物濃縮至干，并將殘余物在水和甲醇混合物中研磨。過濾懸浮液，并得到含有產(chǎn)物和18％的4-乙酰基苯基副產(chǎn)物的340mg黃色固體。將固體溶解在DMF中，并通過反相色譜法使用預(yù)填充C1860g柱純化，用0-30％MeCN/H2O梯度液經(jīng)15分鐘洗脫。合并純級分并凍干，得到呈黃色固體的產(chǎn)物(218mg，59％產(chǎn)率)。HPLC-MS100％，C11H17Cl2N3O5Pt的m/z[(M+H)+]＝538.1。在室溫下將乙酰氧基順鉑(4-乙?；交?氨基甲酸酯(215mg，0.400mmol，1.0當(dāng)量)溶解在DMF(0.05M，8mL)中并用6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己烷酰肼TFA鹽(163mg，0.480mmol，1.2當(dāng)量)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將二氯甲烷添加到反應(yīng)混合物中并過濾懸浮液，得到黃色固體(230mg，77％產(chǎn)率，90.9％純度)。將得到的殘余物與MeCN一起研磨，得到呈黃色固體的化合物18(144mg，48％產(chǎn)率，97.3％純度)。1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ10.28(s,0.4H),10.15(s,0.6H),9.74(brs,1H),7.79-7.72(m,2H),7.61-7.54(m,2H),7.22-6.81(m,6H),7.02(s,2H),3.50-3.44(m,2H),2.74-2.70(m,1.2H),2.40-2.35(m,0.8H),2.33(s,2H),2.29(s,1H),1.93(s,3H),1.72-1.63(m,2H),1.62-1.53(m,2H),1.42-1.29(m,2H)；HPLC-MS97％，C21H30Cl2N6O7Pt的m/z[(M+H)+]＝745.2。實施例20：通過Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物體外抑制細(xì)胞增殖將人癌細(xì)胞系涂鋪在96孔板(Costar)中，并且24小時以后用化合物處理48-72小時。具體地，以每孔1,500個細(xì)胞的濃度涂鋪H460細(xì)胞(ATCC)并且進行化合物處理48小時?；衔锲鹗紕┝繛?0μM，并且對于總共十個點進行三倍連續(xù)稀釋。使用試劑采用標(biāo)準(zhǔn)方案(Promega)和多重+檢測系統(tǒng)(Promega)測量細(xì)胞增殖的抑制。使用下式計算增殖抑制百分比：抑制％＝(對照-處理)/對照*100。對照定義為單獨的媒介物。采用GraphPadPrism6利用非線性回歸分析(四參數(shù))產(chǎn)生IC50曲線。本教導(dǎo)的選定化合物各自具有介于0.0001μM與50μM之間的IC50。例如，如表1中所示，化合物的一些實施例比順鉑活性低，并且具有大于10μM的IC50值。表1化合物H460IC50(μM)順鉑2.0418.95>500740.6914.2這些數(shù)據(jù)表明，對于在這些實驗的條件下在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡來說，與順鉑相比，本文所述的一些Pt(IV)M化合物是弱有效的。實施例21：Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物對腫瘤生長的影響盡管與順鉑相比，對細(xì)胞增殖的體外功效弱，但申請人評估了體內(nèi)Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物的活性。在這些實驗中，測試了化合物影響人Calu-6NSCLC(非小細(xì)胞肺癌)、A2780(卵巢)、MIAPaca-2(胰腺)和BxPC-3(胰腺)異種移植物的生長的能力。根據(jù)關(guān)于人護理和使用實驗室動物的OLAW公共衛(wèi)生服務(wù)政策(OLAWPublicHealthServicePolicyonHumanCareandUseofLaboratoryAnimalsandtheILARfortheCareandUseofLaboratoryAnimals)以及護理和使用實驗室動物的ILAR指南(ILARGuildfortheCareandUseofLaboratoryAnimals)處理所有小鼠，并且在CharlesRiver實驗室(CharlesRiverLaboratories，Morrisville，NC)進行。按照由CharlesRiver機構(gòu)動物護理和使用委員會(CharlesRiverInstitutionalAnimalCareandUseCommittee)批準(zhǔn)的方案進行所有的體內(nèi)研究。在TD2(Scottsdale，AZ)進行MX-1研究，并且在翻譯藥物開發(fā)機構(gòu)動物護理和使用委員會(TranslationalDrugDevelopmentInstiutionalAnimalCareandUseCommittee)的機構(gòu)指導(dǎo)下進行所有的程序。對于A2780體內(nèi)研究，用1:1RPMI1640(Invitrogen，Carlsbad，CA)/(BDBiosciences，SanJose，CA)的1000萬個細(xì)胞皮下接種到10周齡的雌性NCR裸小鼠右側(cè)腹。對于Calu-6體內(nèi)研究，用1:1RPMI1640/Matrigel的500萬個細(xì)胞皮下接種到10周齡的雌性NCR裸小鼠右側(cè)腹。對于MIAPaca-2、BxPC-3體內(nèi)研究，通過在雌性裸NCR裸小鼠中的連續(xù)移植保持腫瘤物質(zhì)。為引發(fā)腫瘤生長，將1mm3片段皮下植入每只測試動物的右側(cè)腹中。對于BxPC-3和MIAPaca-2模型在研究開始之時動物分別為9和10-11周齡。對于MX-1體內(nèi)研究，通過在無胸腺裸小鼠中的連續(xù)移植保持腫瘤物質(zhì)。為引發(fā)腫瘤生長，將3x3mm片皮下植入每只測試動物的右側(cè)腹中。在植入之時動物為5周齡。使用游標(biāo)卡尺每周兩次進行腫瘤測量。使用下式計算腫瘤體積：V＝0.5×寬度×寬度×長度。當(dāng)腫瘤接近100mm3的體積時，將小鼠隨機分成三個組，每組十只動物。用媒介物對照(鹽水中的10％HS15)、以10mg/kg用化合物3或4、以20mg/kg用化合物2、7、8、11、14或用30mg/kg化合物13處理小鼠；對于A2780和Calu-6研究，通過靜脈內(nèi)注射以30mg/kg給予化合物5。對于BxPC-3和MIAPaca-2研究，化合物5以15mg/kg給藥。在研究持續(xù)期間對小鼠每周給藥兩次。對于MX-1研究，化合物8以10mg/kg和15mg/kg給藥，動物每周兩次給藥達(dá)總共四個劑量。在最終劑量后二十四小時再次測量腫瘤體積以計算腫瘤生長抑制。使用6.00版的GraphPadPRISM.RTM進行所有的統(tǒng)計分析。采用方差的單向分析和Tukey多重比較檢驗(Tukeymultiplecomparisontest)分析最終的腫瘤體積。A2780模型中的八種化合物的功效數(shù)據(jù)示于圖1-3。表2顯示在本研究中對于八種化合物和作為比較物的順鉑和奧沙利鉑觀測到的腫瘤生長抑制百分比。在此模型中，與順鉑和奧沙利鉑相比，所有測試的化合物的腫瘤生長的抑制增加。表2A2780模型中的化合物5的功效數(shù)據(jù)示于圖4。表3顯示在本研究中對于化合物5和作為比較物的順鉑和奧沙利鉑觀測到的腫瘤生長抑制百分比(TGI％)。表3Calu-6模型中的化合物5的功效數(shù)據(jù)示于圖5。表4顯示在本研究中對于化合物5和作為比較物的順鉑和奧沙利鉑觀測到的腫瘤生長抑制百分比(TGI％)。表4-1BxPC-3模型中的化合物5的功效數(shù)據(jù)示于圖15。表4-2顯示在本研究中對于化合物5和作為比較物的奧沙利鉑觀測到的腫瘤生長抑制百分比(TGI％)。此胰腺模型對于KRAS是野生型的，并且將這些數(shù)據(jù)的結(jié)果直接與表4-3、圖16中所示的結(jié)果相比較。表4-2MIAPaca-2模型中的化合物5的功效數(shù)據(jù)示于圖15。表6顯示在本研究中對于化合物5和作為比較物的奧沙利鉑觀測到的腫瘤生長抑制百分比(TGI％)。這些數(shù)據(jù)表明，在KRAS突變胰腺模型MIAPaca-2中，化合物5顯著抑制腫瘤生長。奧沙利鉑在此模型中也表現(xiàn)出腫瘤生長抑制，但程度較小。奧沙利鉑與化合物5的活性之間的差異是統(tǒng)計學(xué)顯著的(P<0.05)。結(jié)果是在體內(nèi)環(huán)境中在KRAS突變的存在下白蛋白結(jié)合前藥對比非白蛋白結(jié)合藥物表現(xiàn)出更大的功效。此數(shù)據(jù)支持體外白蛋白吸收數(shù)據(jù)，圖13。表4-3這些數(shù)據(jù)表明，盡管在體外化合物顯示出對細(xì)胞增殖的弱抑制，但意外的是，化合物在異種移植物中顯示出等于或大于奧沙利鉑和順鉑情況的對腫瘤生長的抑制。還注意到，雖然奧沙利鉑在測試的兩個模型中表現(xiàn)出顯著不同的抑制量，但化合物5在兩個模型中都高度有效地抑制腫瘤生長。實施例22：Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物的腫瘤積累申請人先前公開了兩種鉑-馬來酰亞胺化合物(參見USSN61/922,274)。兩種馬來酰亞胺化合物的功效數(shù)據(jù)先前公開了它們在A2780模型中類似于順鉑和奧沙利鉑，在Calu-6模型中介于奧沙利鉑與順鉑中間(圖6和7)，且與本申請中公開的分子相比在腫瘤生長抑制方面較差。下表顯示在這些研究中對于化合物19和20以及作為比較物的順鉑和奧沙利鉑觀測到的腫瘤生長抑制百分比(TGI％)。表5：A2780異種移植物表6：Calu-6異種移植物實施例23：在用Pt(IV)M化合物給藥的攜帶腫瘤的裸小鼠中的腫瘤鉑水平為檢驗本文公開的化合物在腫瘤中積累的能力，使用鼠癌癥模型。經(jīng)由皮下注射將5x105個H460小細(xì)胞肺癌細(xì)胞接種到動物的側(cè)腹。允許腫瘤達(dá)到～500mm3的近似體積。然后將動物隨機分成每個時間點3只動物的處理組，并以4mg/kg給藥。將24小時時間點用作化合物之間的基準(zhǔn)。通過電感耦合等離子體質(zhì)譜法(ICP-MS)測定腫瘤鉑水平。將腫瘤自動物切除并溶解在發(fā)煙硝酸(60％w/w)中，其通過對1份腫瘤w/w加四份硝酸并在60℃下加熱過夜。將所得消化液以1:10稀釋在ICP-MS分析緩沖液(1％硝酸，2％X-100)中，并通過蠕動泵直接引入到ICP-MS裝置里。引入至ICP-MS的樣品的最終稀釋因子為50x。圖8分別顯示對于本教導(dǎo)的8種示例性化合物加上用于比較的順鉑和奧沙利鉑的腫瘤中的鉑水平。這些數(shù)據(jù)表明，比起順鉑和奧沙利鉑，這些化合物在腫瘤中顯示出更高的鉑水平。此外，這些數(shù)據(jù)顯示了測定Pt(IV)M化合物向腫瘤遞送鉑的能力的方法。表7：用Pt(IV)M化合物給藥的攜帶腫瘤的裸小鼠中的腫瘤鉑水平實施例24：化合物5和8與白蛋白或血清的反應(yīng)無需提出特定的機制，據(jù)信Pt(IV)M化合物的有效遞送與化合物同與白蛋白(例如，人血清白蛋白；HSA)的共價連接有關(guān)。據(jù)估計Pt(IV)M化合物與完整白蛋白上的氨基酸34(半胱氨酸)結(jié)合。白蛋白在血液中的循環(huán)量高，并且預(yù)期與Pt(IV)M化合物的共價鍵合發(fā)生在血液中?；衔?白蛋白鍵在腫瘤部位裂解，產(chǎn)生活性鉑化合物，例如Pt(II)化合物。為確認(rèn)Pt(IV)M化合物與白蛋白共價結(jié)合的能力以及反應(yīng)可在血液中發(fā)生，使用其中HPLC系統(tǒng)與ICP-MS系統(tǒng)耦合的測定系統(tǒng)來測量白蛋白反應(yīng)的鉑化合物的含鉑痕量。用梯度色譜法運行300埃孔徑C18柱以實現(xiàn)分離。弱緩沖液是10mMpH5甲酸銨。強緩沖液是90％乙腈和10mM甲酸銨。梯度為經(jīng)9分鐘從0％強緩沖液到100％強緩沖液。注射體積為5μL樣品。將含白蛋白的樣品不用進行稀釋、萃取或其它預(yù)處理而直接注射到LC-ICPMS系統(tǒng)上。如下制備化合物5與白蛋白綴合的真實樣品。使用來自LeeSolutions的20％HSA溶液(#R8447)。用PBS將白蛋白稀釋到濃度為5％(50mg/mL)。如下完成化合物5的綴合：將9mg的5溶于甲醇中并添加到20mL白蛋白溶液(濃度＝50mg/mL)中。反應(yīng)在37攝氏度下進行1小時。1小時后，通過使用10KD膜截止過濾器(SpectrumLabs)的切向過濾以注射用水(WFI)將反應(yīng)混合物洗滌25倍。收集到500mL洗滌的濾液后，將最終的白蛋白:化合物5綴合物溶液濃縮至16mL。向濃縮物中添加1.77mL的10XPBS，得到1XPBS中的白蛋白綴合物溶液。將混合物無菌過濾(0.22微米MilliporeSteriflip)。最終溶液中白蛋白的濃度經(jīng)測定為53.17mg/mL。將溶液儲存在4攝氏度下。通過在DMF中加標(biāo)990μL鼠血清與10μL化合物5進行化合物5與血清的反應(yīng)。所得反應(yīng)混合物是藥物的1:100稀釋液，其中僅1％的溶劑存在于生物樣品中。反應(yīng)在37℃下進行30分鐘，之后將樣品提交到LC-ICPMS分析隊列。使對照樣品反應(yīng)以測定各種含鉑種類物質(zhì)的滯留時間。這些包括化合物5和與白蛋白反應(yīng)的化合物5。在滯留時間的色譜法表征之后，使大鼠血清與化合物5反應(yīng)以確定與白蛋白反應(yīng)的程度和白蛋白反應(yīng)的特異性。未反應(yīng)的化合物5具有3.65分鐘的滯留時間(圖9)。與化合物5反應(yīng)的商業(yè)人血清白蛋白具有4.35分鐘的滯留時間(圖10)。當(dāng)將濃度為300μM的化合物5在鼠血清中孵育時，所得LC-ICPMS色譜圖顯示觀測到96％的鉑信號是白蛋白結(jié)合的(圖11A)。將化合物8與白蛋白胰蛋白酶肽T3混合并進行LCMS/MS分析。分析結(jié)果示于圖11B。觀測到T3內(nèi)源綴合物和T3-化合物8綴合物的信號，并且這是化合物8與T3結(jié)合的證據(jù)。實施例25：KRAS突變細(xì)胞對白蛋白的吸收和用化合物5處理KRAS突變腫瘤細(xì)胞在BxPC3、NCI-H520、HT-29野生型KRAS表達(dá)細(xì)胞系中以及在MiaPaCa-2、NCI-H441、HCT-116和LoVoKRAS突變表達(dá)細(xì)胞系中測量白蛋白吸收。如本文所用，“KRAS突變體”是存有至少一種KRAS突變的細(xì)胞、細(xì)胞系或腫瘤。圖13顯示與不存有KRAS突變的細(xì)胞相比，白蛋白吸收在KRAS突變細(xì)胞中高得多，LoVo細(xì)胞除外。大胞飲的抑制劑減少白蛋白吸收。使用熒光標(biāo)記的白蛋白作為顯像劑進行白蛋白吸收測量的實例示于圖14。熒光標(biāo)記的白蛋白在KRAS突變體胰腺MiaPaCa-2細(xì)胞中比在KRASWT胰腺BxPC3細(xì)胞中積累地更多。放射標(biāo)記的白蛋白可在人中用作顯像劑。采用與實施例21-23中所述相同的方法測試Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物對KRAS突變體和野生型表達(dá)細(xì)胞的生長的影響?；衔?的功效數(shù)據(jù)示于圖12、圖15和圖16中。與KRAS野生型細(xì)胞系BxPC-3相比，化合物5在KRAS突變體細(xì)胞系Miapaca-2和Calu-6中表現(xiàn)出比奧沙利鉑更大的腫瘤生長的抑制。化合物5對于抑制KRAS突變體模型Calu-6和Miapaca-2中的腫瘤生長是高度有效的。實施例26：合成化合物8的改進方法下面給出了采用改進程序制備化合物8。異氰酸酯合成：合成化合物8的改進程序的描述階段1制備羥基(乙酰氧基)順鉑乙酸絡(luò)合物(化合物1')在氮氣氛下將順鉑(4.93g，16.4mmol，1.00)裝入到反應(yīng)器里。添加乙酸(40.0mL，699mmol，42.6當(dāng)量)并攪拌所得混合物以產(chǎn)生懸浮液。添加過氧化氫30％Wt/Wt水溶液(7.15g，63.1mmol，3.85當(dāng)量)并在23-30℃之間的溫度下繼續(xù)攪拌約4h(放熱反應(yīng))。通過反相HPLC監(jiān)測反應(yīng)并在20-25℃下繼續(xù)攪拌。添加過氧化氫后約24h過濾懸浮液。用異丙醇(3×6mL)然后用MTBE(3×6mL)洗滌濾餅。在20-23℃下將所得固體真空干燥至恒重。分離出呈白色至灰白色粉末的羥基(乙酰氧基)順鉑乙酸絡(luò)合物(2.66g，37％產(chǎn)率)?；贖PLC的純度>＝98％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ6.57-6.10(m,6H),2.33(s,3H),2.29(s,3H)；HPLC-MS98％，C2H10Cl2N2O3Pt的m/z[(M+H)+]＝377.0。階段2制備化合物8在氮氣氛下將羥基(乙酰氧基)順鉑乙酸絡(luò)合物(2.00g，4.59mmol，1.00當(dāng)量)裝入反應(yīng)器中。添加無水THF(20mL)。將所得混合物在20-25℃下攪拌以產(chǎn)生懸浮液。添加作為在無水THF(16mL)中的溶液的化合物2'(異氰酸酯，2.22g，10.7mmol，2.33當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物在20-25℃下攪拌，直到起始材料完全消耗(如通過反相HPLC確定，反應(yīng)在14h內(nèi)完全)。將粗混合物立即用于下一步(沉淀/最終分離)。化合物8沉淀/最終分離在氮氣氛下將MTBE(120mL)裝入到反應(yīng)器里并在20-25℃下攪拌。過濾來自前面步驟的粗化合物8混合物并將過濾的溶液滴加到含有MTBE的反應(yīng)器中。當(dāng)粗化合物8混合物與MTBE發(fā)生接觸時很容易地形成了沉淀物。用無水THF(2×2mL)沖洗設(shè)備。將懸浮液在20-25℃下攪拌約1h。在氮氣氛下過濾固體并用MTBE(3×5mL)洗滌濾餅。將濾餅均化并將所得粉末在20-25℃下真空干燥。分離出呈白色至灰白色細(xì)粉末的化合物8(2.58g，96％產(chǎn)率)。HPLC純度>＝95％。1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ7.19–6.75(m,9H),3.45(t,J＝7.2Hz,2H),3.04–2.95(m,2H),1.90(s,3H),1.59–1.50(m,2H),1.49–1.37(m,2H),1.34–1.20(m,2H)；HPLC-MS96.7％。C12H22Cl2N4O6Pt的m/z[(M+H)+]＝585.2。制備化合物2'(異氰酸酯)反應(yīng)1在氮氣氛下將6-馬來酰亞氨基己酸(4.22g，20.0mmol，1.00當(dāng)量)裝入到反應(yīng)器里。添加無水甲苯(200mL)并將所得混合物在20-25℃下攪拌，得到懸浮液。添加無水三乙胺(3.36mL，24.0mmol，1.20當(dāng)量)。將所得混合物在20-25℃下攪拌，直至得到均勻的溶液，此時添加DPPA(4.76mL，22.0mmol，1.10當(dāng)量)，同時將溫度保持在20-25℃。在20-25℃下繼續(xù)攪拌約5h。添加NaHCO310％Wt/Wt水溶液(200mL)。將所得混合物攪拌5分鐘，然后在10分鐘內(nèi)將層分離。將有機層真空濃縮，同時保持溫度<35℃，直到甲苯(90mL)已蒸餾出。向所得溶液中添加無水甲苯(90mL)。反應(yīng)2在氮氣氛下將自前面步驟得到的溶液加熱到95-105℃，持續(xù)<14h。真空除去揮發(fā)物，同時保持溫度<35℃。分離出呈黃色油狀物的粗異氰酸酯(4.83g，產(chǎn)率＝116％)。該材料可直接用于制備化合物8。將一小部分(0.4g)通過硅膠色譜法純化用于表征目的(純化描述于以下段落)，并評價化合物8形成反應(yīng)(階段2，圖1)中的純化材料的性能?；诖址磻?yīng)混合物的LC/MS分析，純化的異氰酸酯產(chǎn)生更純凈的化合物8?；衔?'(異氰酸酯)的純化硅膠純化：將粗油(0.400g/4.83g)溶解在乙酸乙酯/正庚烷(1:19V/V，2mL)中并裝載到Redisep柱(4g，1CV＝4.8mL)上。將柱用0-50％(v/v)的乙酸乙酯/正庚烷的梯度液經(jīng)12分鐘洗脫。目標(biāo)化合物洗脫4.5-6.5分鐘之間。流速：18mL/分鐘。級分大?。?-6mL。通過LC/MS分析級分。合并含有作為單一組分的化合物2'的級分并真空除去揮發(fā)物，保持T<30℃。分離出呈無色油狀物的化合物2'(0.180g)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.69(s,2H),3.53(t,J＝7.3Hz,2H),3.29(t,J＝6.8Hz,2H),1.67–1.57(m,4H),1.40–1.32(m,2H)；MS:M+1＝209。NMR譜和MS數(shù)據(jù)與化合物2'的結(jié)構(gòu)一致。討論實施例26中公開的程序具有兩個階段，以將順鉑轉(zhuǎn)化成化合物8。其不涉及任何色譜法或凍干步驟。通過沉淀將化合物8純化，其中純度≥95％。沉淀提供更優(yōu)的純度(>＝95％，對比色譜法和/或凍干的<95％)和產(chǎn)率(85％，對比色譜法和/或凍干的51-75％)。通過沉淀將化合物8純化是簡單直接的，并且在以下條件下進行：吹掃出雜質(zhì)；提供目標(biāo)純度>＝95％；防止化合物8降解；提供高產(chǎn)率(85％)。至于循環(huán)時間，通過沉淀將化合物8純化相當(dāng)于節(jié)省大量的時間：<1天沉淀一批化合物8，并且化合物8在這些條件下是穩(wěn)定的；大幅度地減少了用于分析純度的樣品的數(shù)量。由于產(chǎn)率較高，通過經(jīng)由沉淀的簡單直接純化使原材料成本最小化。也排除了色譜法成本。此外，合成安全性及患者的安全性得以提高。在階段1，用IPA和MTBE洗液代替乙醚。這些溶劑的大規(guī)模使用是安全的。分離的化合物1'始終是>＝98％高純度的，對產(chǎn)率沒有負(fù)面影響。乙醚不適合擴大規(guī)模，因為其揮發(fā)性高，易燃性大，傾向于形成過氧化物且有鎮(zhèn)靜性質(zhì)。發(fā)現(xiàn)用IPA和MTBE洗液代替乙醚有利于化合物1'的純度和產(chǎn)率。純化異氰酸酯化合物2'以除去DPPA和DPPA副產(chǎn)物。去除諸如DPPA和DPPA副產(chǎn)物的有毒雜質(zhì)得到較高純度的異氰酸酯化合物2'，提高了化合物8的質(zhì)量并降低了患者的風(fēng)險。結(jié)論實施例26的方法代表了合成和/或純化化合物8(目標(biāo)規(guī)模為約0.1-約1Kg)的新途徑，因為其提供了：1)化合物8的更優(yōu)的總體純度和產(chǎn)率，2)擴大規(guī)模的較小風(fēng)險(化合物8在純化條件下更穩(wěn)定)，3)較短的循環(huán)時間(化合物8不是通過柱色譜法也不是通過凍干純化的，4)較低的原材料成本，因為總產(chǎn)率提高/去除了色譜法純化，5)通過用IPA和MTBE洗液代替乙醚洗液而更安全，6)通過防止諸如DPPA和DPPA副產(chǎn)物的雜質(zhì)進入產(chǎn)生化合物8的反應(yīng)/過程而使患者更安全。實施例27：與順鉑和奧沙利鉑相比，Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物顯示出腫瘤生長抑制提高針對在A2780模型(卵巢癌)中的腫瘤生長抑制(TGI％)體內(nèi)篩選Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物(化合物1、3、8和11)以及包含兩個馬來酰亞胺基團的化合物(雙馬來酰亞胺化合物19、28、29和30)。也測試了順鉑和奧沙利鉑。圖17中的結(jié)果顯示Pt(IV)M單馬來酰亞胺具有優(yōu)于順鉑和奧沙利鉑的TGI％。不希望受任何理論的束縛，雙馬來酰亞胺化合物中的第二個馬來酰亞胺具有與其它半胱氨酸共價聯(lián)接并導(dǎo)致交聯(lián)或毒性的可能性。實施例28：與順鉑相比，鉑積累增加和DNA鉑化導(dǎo)致腫瘤生長抑制增加在肺癌模型NCI-H460中測量在以10mg/kg給予單劑量的化合物8后24小時在血漿和腫瘤中的鉑水平。在肺癌模型NCI-H520中測量在以10mg/kg給予兩個劑量的化合物8(在第1天和第4天給藥)后第5天在血漿和腫瘤中的鉑水平。也測試了順鉑。圖18和圖19中的結(jié)果顯示，在單劑量和兩個劑量的研究中，化合物8在血漿和腫瘤中均比順鉑產(chǎn)生更高的鉑積累。腫瘤鉑增加導(dǎo)致DNA鉑加合物的水平更高。針對用20mg/kg的化合物8和順鉑進行處理，在卵巢癌模型A2780中測量腫瘤生長抑制。結(jié)果示于圖20。也跟蹤了研究后鉑水平并示于圖21。用化合物8處理的A2780異種移植腫瘤組織中鉑的濃度比順鉑高14倍。因此，Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物8在腫瘤組織中比順鉑提供更高的鉑濃度，并且在腫瘤抑制中具有優(yōu)于順鉑的功效。實施例29：Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物向腫瘤遞送持續(xù)量的鉑在肺癌(NSCLC)模型NCI-H520中，在多個劑量的化合物8(在第0、3、7和10天給藥)處理后的32天過程當(dāng)中跟蹤腫瘤體積和鉑水平?；衔?以15mg/kg給藥。順鉑用作比較并且以3mg/kg給藥。結(jié)果示于圖22和圖23。在第10天的最后劑量后的16天在腫瘤中觀測到類似的高鉑水平。鉑的持續(xù)釋放導(dǎo)致腫瘤生長抑制優(yōu)于順鉑。用免疫組織化學(xué)(IHC)和TUNEL染色研究細(xì)胞去分化和細(xì)胞凋亡。來自NCI-H520模型的第10天的代表性圖像示于圖24和圖25中。用化合物8處理的腫瘤顯示出細(xì)胞凋亡和去分化的顯著且持續(xù)的增加。這些結(jié)果與化合物8同順鉑相比更優(yōu)的功效和鉑濃度一致。實施例30：Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物的藥代動力學(xué)和分布分別在100小時和400小時的過程中測量大鼠(n＝3)和犬(n＝3)中的鉑濃度。也測試了順鉑作為比較。結(jié)果示于圖26和27。計算化合物8在大鼠和犬中的半衰期并示于下表8。白蛋白用作對照。化合物8的鉑暴露比順鉑高15-18倍?；衔?的半衰期與白蛋白相當(dāng)。因此，Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物提供鉑的持續(xù)釋放并克服了目前可用的鉑藥物的快速清除。表8-1：化合物8和白蛋白在大鼠和犬中的半衰期半衰期大鼠(h)犬(h)化合物844174白蛋白55211研究RBC分配和蛋白質(zhì)分配。在用化合物8處理后測量在RBC中和在蛋白質(zhì)中的鉑。圖28中的結(jié)果顯示，化合物8在紅血細(xì)胞中不螯合，并且98％的化合物8與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合。使用化合物19直接輸注和與白蛋白預(yù)綴合的化合物19進行大鼠PK研究(N＝3只大鼠)。圖29中的劑量歸一化數(shù)據(jù)顯示對化合物19與白蛋白預(yù)綴合的藥代動力學(xué)的影響最小。表8-2：化合物19直接輸注和與大鼠白蛋白預(yù)綴合的化合物19的大鼠PK參數(shù)參數(shù)單位直接輸注與大鼠白蛋白預(yù)綴合劑量mg/kg2.002.00半衰期hr26.827.3Cmaxumol/L29.329.2清除mL/kg/min0.090.13DNAUCumol/L*hr426407VssmL/kg165187實施例31：BRCA1/2突變體模型對Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物是超敏的用順鉑和Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物進行體內(nèi)MX-1人乳腺癌異種移植物研究。對于主要研究組，在第1天、第5天、第8天和第12天以15mg/kg給予化合物8的多個靜脈內(nèi)劑量(每周兩次，持續(xù)兩周)后測量小鼠中的MX-1誘導(dǎo)的異種移植物的腫瘤體積。也用相同的給藥天數(shù)測試了10mg/kg的化合物8和3mg/kg的順鉑。MX-1細(xì)胞系是雌激素受體陰性和Her2正常的。其是BRCA1和BRCA2突變體：BRCA1截短突變(3363delGAAA)和BRCA2突變(16864A>C、Asn289His和22184A>G、Asn991Asp)。在第9天收集衛(wèi)星組(n＝5)用于鉑腫瘤測量。腫瘤中的平均腫瘤體積和鉑水平示于圖30中。在用化合物8處理后第12天腫瘤消失。另外，對于15mg/kg組在研究結(jié)束時即第75天沒有觀測到腫瘤再生長，這種情況在順鉑處理組中也被觀察到。只有一個來自10mg/kg組的腫瘤在第71天開始重新生長，在研究結(jié)束時即第75天體積為39mm3。與順鉑相比，化合物8還向腫瘤遞送更高濃度的鉑。表10：在第12天的TGI％實施例32：Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物的大鼠毒理學(xué)研究在大鼠毒理學(xué)研究中評價化合物8。腎小管壞死值示于表11中。肌酸酐和脲氮水平示于圖31中。與在較高鉑劑量下的順鉑相比，血液標(biāo)記物及組織病理學(xué)顯示出腎毒性的改善。沒有觀測到化合物8的其它組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)。表11：順鉑及化合物8的腎組織病理學(xué)劑量(umol/kg)腎小管壞死順鉑232.3化合物8170化合物8341.3實施例33：Pt(IV)M單馬來酰亞胺化合物對體外和體內(nèi)結(jié)腸直腸腫瘤生長的影響將結(jié)腸直腸癌細(xì)胞系例如HCT-15、LoVo、SW48、SW480、HCT116、HT115、HT29、HCA-7等涂鋪在96孔板(Costar)中，并且24小時以后用化合物5處理48-72小時?；衔?起始劑量為20μM并且對于總共十個點進行三倍連續(xù)稀釋。使用試劑采用標(biāo)準(zhǔn)方案(Promega)和多重+檢測系統(tǒng)(Promega)測量細(xì)胞增殖的抑制。使用下式計算增殖抑制百分比：抑制％＝(對照-處理)/對照*100。對照定義為單獨的媒介物。測試化合物5影響人結(jié)腸直腸癌和結(jié)腸直腸癌異種移植物的生長的能力。根據(jù)關(guān)于人護理和使用實驗室動物的OLAW公共衛(wèi)生服務(wù)政策以及護理和使用實驗室動物的ILAR指南處理所有小鼠。按照由CharlesRiver機構(gòu)動物護理和使用委員會批準(zhǔn)的方案進行所有的體內(nèi)研究。在10周齡小鼠中誘導(dǎo)結(jié)腸直腸癌。當(dāng)腫瘤接近100mm3的體積時，將小鼠隨機分成三組，每組十只動物。用媒介物對照(在鹽水中的10％HS15)或化合物5以10mg/kg–30mg/kg的劑量通過靜脈內(nèi)注射處理小鼠。在研究持續(xù)期間對小鼠每周給藥兩次。在最終劑量后二十四小時再次測量腫瘤體積以計算腫瘤生長抑制。使用6.00版的GraphPadPRISM.RTM進行所有的統(tǒng)計分析。采用方差的單向分析和Tukey多重比較檢驗分析最終的腫瘤體積。觀測到化合物5抑制腫瘤生長。等效方案和范圍雖然本文已經(jīng)描述和說明了本教導(dǎo)的若干實施方案，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會很容易地設(shè)想出用于執(zhí)行本文所述的功能和/或得到本文所述的結(jié)果和/或一種或多種優(yōu)點的多種其它裝置和/或結(jié)構(gòu)，并且這類變化和/或修改中的每一者被認(rèn)為是屬于本教導(dǎo)的范圍以內(nèi)。更一般地，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，本文所述的所有參數(shù)、尺寸、材料和構(gòu)造旨在為示例性的，實際的參數(shù)、尺寸、材料和/或構(gòu)造將取決于采用本教導(dǎo)的教導(dǎo)內(nèi)容的具體應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員僅采用常規(guī)實驗便會意識到或確定出本文所述的本教導(dǎo)的具體實施方案的許多等效方案。因此要理解的是，前述實施方案是僅以舉例的方式給出的，在所附權(quán)利要求及其等效方案的范圍內(nèi)，可以按不同于具體描述和要求保護的方式實施本教導(dǎo)。本教導(dǎo)涉及本文所述的每個單獨的特征和/或方法。此外，兩個或更多個這類特征和/或方法的任意組合包括在本教導(dǎo)的范圍內(nèi)，如果這類特征和/或方法不相互矛盾的話。本發(fā)明的范圍不旨在限于以上的描述，而是如所附權(quán)利要求中給出。在權(quán)利要求中，除有相反的指示或從上下文看明顯不然外，冠詞如“一個(種)”(a/an)和“所述”(the)可表示一個(種)或不止一個(種)。除有相反的指示或從上下文看明顯不然外，在一組的一個或多個成員之間包括“或”的權(quán)利要求或描述被視為滿足一個、不止一個或所有的組成員存在于、使用于或以其它方式相關(guān)于給定的產(chǎn)物或過程的設(shè)想。本發(fā)明包括其中剛好一個組成員存在于、使用于或以其它方式相關(guān)于給定的產(chǎn)物或過程的實施方案。本發(fā)明包括其中不止一個或所有的組成員存在于、使用于或以其它方式相關(guān)于給定的產(chǎn)物或過程的實施方案。還要注意的是，術(shù)語“包含”旨在為開放式的，允許但不要求內(nèi)含另外的元件或步驟。當(dāng)術(shù)語“包含”用在本文中時，也涵蓋和公開了術(shù)語“由...組成”。在給出范圍的情況下，端點是被包括在內(nèi)的。此外，要理解的是，除另有指示或從上下文和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的理解來看明顯不然外，否則表示為范圍的值在本發(fā)明的不同實施方案中可取所述范圍內(nèi)的任何特定的值或子范圍，精確到所述范圍的下限的單位的十分之一，除非上下文另有明確規(guī)定。此外，要理解的是，可從任一項或多項權(quán)利要求中明確地排除屬于現(xiàn)有技術(shù)范圍內(nèi)的本發(fā)明的任何特定實施方案。因為這類實施方案被認(rèn)為是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，所以即使本文中沒有明確闡述排除，它們也可以被排除在外。出于任何原因，無論是否與現(xiàn)有技術(shù)的存在有關(guān)，可以從任一項或多項權(quán)利要求中排除本發(fā)明的組合物的任何特定的實施方案。本文引用的所有引用來源，例如參考文獻、出版物、數(shù)據(jù)庫、數(shù)據(jù)庫條目以及技術(shù)，均以引用的方式并入本申請，即使在引用中沒有明確說明。在引用來源與本申請的陳述沖突的情況下，以本申請的陳述為準(zhǔn)。章節(jié)及表格標(biāo)題不旨在為限制性的。當(dāng)前第1頁1 2 3